补体系统是先天免疫的重要组成部分，补体系统的激活以及各种炎性细胞因子的释放，均可继发炎症反应。补体因子H（complement factor H，CFH）^[1]是补体系统和炎症反应中非常重要的负性调节因子，其生物学功能主要是控制C3转化酶（C3bBb）的生成和稳定，促进补体C3b的降解^[2]，从而抑制循环中和细胞表面补体旁路途径的激活和放大效应。目前认为免疫介导的炎症反应在心血管疾病的发生发展过程中起着重要作用。现对CFH的结构、功能及与心血管疾病的研究进展进行综述。

1.   CFH的结构和生理功能

1.1   CFH的结构

人类CFH基因位于染色体lq31.3，DNA序列为196652043-196747504，即补体激活基因簇的调节因子所在区域，包含25个外显子和24个内含子，长分别为94 kb和91.4 kb碱基，共编码1231个氨基酸（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene）。CFH基因编码因子H蛋白、因子H样蛋白1（FHL-1）和5种因子H相关蛋白（FHR1-5），在1965年，第1次发现分子量为155 kDa的因子H蛋白，属于β1H球蛋白，是因子H蛋白家族中最具特征性的一员，是替代补体途径活性的重要负性调节因子^[3]。因子H蛋白由20个短一致重复序列（short consensus repeats，SCRs）结构域组成，每个SCR大约由60个氨基酸组成，折叠形成球状结构，以连续的方式排列，形成高度保守的残基结构。因此，因子H蛋白含有多个与配体如C3、C3b、肝素、C-反应蛋白（CRP）等相作用的结构域，其中与C3b结合部位有3个，分别位于SCR1-4、SCR12-14，SCR19-20；与肝素结合部位有3个。分别位于SCR7，SCR12-14，SCR19-20，同时SCR7、SCR13、SCR19-20还包含肝素、唾液酸、CRP和链球菌M蛋白的结合位点^[4]。FHL-1是CFH基因的选择性剪接产物，含有431个氨基酸，分子量42 kD，包含N-末端的7个SCR结构域的427个氨基酸，以及位于C-末端的4个独立特异性氨基酸，含有细胞黏附基序和与链球菌M蛋白结合的位点^[5]。因FHL-1缺乏CFH SCR8-20结构域，故缺少C-末端唾液酸结合位点。FHR1-5由独立的基因编码，由4~5个SCR结构域组成。FHR1、FHR3、FHR4、FHR5具有与补体系统的中心分子C3b、肝素的结合位点，并且FHR1、FHR5还具有与CRP结合的位点。近期研究发现FHR与因子H和FHL-1作用相反，分为2种途径：（1）直接增强补体激活；（2）与因子H和FHL-1竞争来增强补体激活^[6]。结构决定功能，复杂的CFH生理结构是其导致复杂疾病的基础。

1.2   CFH的功能

CFH是存在于正常血清中的一种多结构和多功能的血浆糖蛋白，其主要作用是与宿主表面结合使其不被补体激活。这种糖基化的血浆蛋白主要由肝脏产生，其他类型的细胞也可产生少量的CFH，如视网膜色素上皮细胞、外周血淋巴细胞、成纤维细胞、神经元、神经胶质细胞等^[7]。补体系统有3条途径：经典途径（classical pathway，CP）、凝集素途径（lectin pathway，LP）和旁路途径（alternative pathway，AP），3条途径即相对独立又相互联系。因子H和/或FHL-1是补体系统，特别是补体旁路激活途径中一种重要的负性调节因子，而补体旁路途径在免疫反应早期开始发挥作用，因此，CFH在抑制早期的补体激活中起着重要的作用，其在中央补体成分C3及以上的水平抑制补体的激活，抑制补体旁路途径C3转化酶的形成，从而抑制循环中细胞表面补体旁路途径激活，减轻后续的溶细胞效应和炎症反应。具体包括：（1）与因子B或Bb竞争性结合补体C3b，抑制旁路途径C3转化酶的形成；（2）从旁路途经已形成的C3转化酶中置换出C3b，加速C3转化酶的降解，干扰补体旁路途径C3转化酶的生成和稳定性；（3）在C3b降解失活中作为因子I的辅因子，促进补体3条途径中产生的C3b降解^[8]。此外，CFH上还有CRP的结合位点，对炎症也起到负向调控作用^[9]。同时CFH蛋白作为先天免疫的重要效应因子，能识别自体和异己，在先天免疫中发挥重要作用；这种蛋白还具有区分细胞表面是否激活的能力，在细胞粘附方面起重要作用。因此，CFH缺乏可使补体激活增强导致多种疾病的产生，如年龄相关性黄斑变性（age-related macular degeneration，AMD）、非典型性溶血尿毒综合征（atypical hemolytic uremic syndrome，aHUs）等^[10-11]。心血管疾病的发生、发展也与CFH存在关联。

2.   CFH参与心血管疾病的发生发展

2.1   CFH与高血压

高血压是导致心血管疾病发病和死亡的因素之一，其发病机制十分复杂，涉及多种因素如遗传、环境、生活方式、补体系统等。在众多因素中，血管内皮损伤和血管平滑肌细胞增殖是其重要的病理基础。虽然对高血压发病机制进行了几十年的研究和探索，但疾病病因尚未确定^[12]。现有的研究表明，补体介导的免疫和炎症反应在高血压的发生和发展中起着关键的作用，补体系统的异常激活可释放大量补体因子并加速血管内皮损伤、血管平滑肌细胞增殖和动脉血管重塑，促进高血压的发展^[13]。补体C3是补体系统的中心组成部分，可被补体系统的3条途径激活。每个补体级联反应均可导致C3裂解及其功能肽的产生，进一步启动其它补体成分如C5、FHR1、FHR3等的裂解和激活，这种裂解和激活由CFH及其相关蛋白调控^[14]。

在一项2 178名健康男性的队列研究年龄35～55岁，随访（15.7±2.2） a中，分为2组：（1）1719名男性在基线和随访时都未接受抗高血压治疗；（2）1726名男性基线时血压正常（< 160/95 mmHg），该组被用来研究高血压的发病率。在第1组中，基线和随访时的C3与收缩压（systolic blood pressure，SBP）和舒张压（diastolic blood pressure，DBP）均显著相关。校正基线时的随访时间、年龄、SBP、DBP和脉压（pulse pressure，PP）后，C3与随访期收缩压（ΔSBP）和随访期脉压（ΔPP）的升高仍显著相关；校正高血压的潜在危险因素，如胆固醇水平、教育程度、基线BMI、随访时吸烟情况、随访时腰臀比（waist hip rate，WHR）和随访期体重增加等因素后，C3与ΔSBP和ΔPP的相关性仍显著（P < 0.02和P < 0.01）。而且在随访期，血压变化很大，基线血压低的人血压升高最多，基线血压低的患者在校正年龄、随访时间和基线血压后，C3与SBP、DBP和PP均显著相关；而在基线血压高的患者中，C3与其无相关性。结果提示血浆中高浓度的C3与未来高血压的发生和发展有关^[15]。在最近一项对自发性高血压大鼠（SHRs）的研究中观察到C3在SHRs的间质组织中高表达，激活肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS），诱使盐敏感性高血压。在敲除C3基因的SHRs（C3KO SHRs）模型中，发现与SHRs相比，C3KO SHRs的主动脉和血管平滑肌细胞（VSMCs）中C3的表达明显减少（P < 0.01），由RAS介导的盐敏感性高血消失；与正常血压的Wistar-Kyoto（WKY）大鼠和C3KO SHRs相比，SHRs VSMCs肾素、血管紧张素原的mRNA以及Krüppel样因子5（KLF5）和肝X受体ɑ蛋白（LXRɑ）的表达明显增加；与WKY大鼠细胞相比，SHRs VSMCs中miR-145的表达受到抑制，而WKY大鼠的VSMCs中miR-145 mRNA的含量明显高于SHRs大鼠（P < 0.01）；miR-145抑制剂可显著增加WKY大鼠VSMCs中C3和KLF5 mRNA的表达（P < 0.001）；虽然，miR-145抑制剂并不增加SHRs 的VSMCs中C3的表达，但是显著增加了KLF5的表达（P = 0.023）；在C3KO SHRs的VSMCs中，miR-145抑制剂也显著增加了KLF5 mRNA的表达（P < 0.01）。这些结果表明：通过抑制miR-145诱导产生的KLF5增加C3的表达，使SHRs的VSMCs由收缩表型转变为合成表型；C3水平的增高刺激LXRɑ，诱导SHRs的VSMCs中RAS的激活，因此C3的升高最终促进了VSMCs的生长和SHRs高血压的发病^[16-17]。Zhang等^[18] 在血管紧张素-Ⅱ（Ang-Ⅱ）诱导的急性高血压和心肌损伤/纤维化重塑的小鼠模型中，发现经Ang-Ⅱ处理的小鼠心脏血管周围C3a、C3b和C5a显著沉积以及C5a受体（C5aR）表达增加，小鼠心肌中还出现了大量CD45 + T细胞，这表明C5aR表达增加与单核/巨噬细胞浸润有关；并且C5aR缺失而非C3a受体（C3aR）缺失的小鼠在输注Ang-Ⅱ后心脏重构和炎症明显减轻。这提示补体在高血压性心脏中被激活，C5aR缺失对心脏重塑有明显的保护作用，C5aR缺失主要通过阻止C5a与其结合减少炎症因子及趋化因子分泌，减少Ang-Ⅱ介导的心脏炎症和重塑，而C3aR缺失并未表现出能减轻Ang-Ⅱ介导的心脏炎症和重塑。上述的研究表明，补体激活是高血压发病机制中的一个重要因素，血压的升高也可诱导补体系统的激活和补体因子的产生。

Wei Gan等^[19]对3210无血缘关系的中国汉族人群（年龄50～70岁）进行CFH基因多态性与血压和高血压发病风险的相关性研究，发现CFH基因的同义编码变异体rs2274700（A473A）和由rs7542235的G等位基因标记的跨越FHR1和FHR3基因的常见缺失变异体（FHR1-3Δ）均与DBP（rs2274700：β（SE）= 0.632，P = 0.038；rs7542235：β = 1.431，P = 0.019）和SBP（rs2274700：β = 1.567，P = 8 × 10^-3；rs7542235：β= 4.445，P = 2 × 10^-4）相关，而rs2274700（A473A）只与高血压的发病风险相关（OR：1.175，95%CI 1.005-1.373，P = 0.048）；但是，rs2274700（A473A）与SBP（P = 8 × 10^-5）和DBP（P = 2.1 × 10^-3）以及高血压（P = 7.9 × 10^-3）的相关性仅在CRP浓度低的个体（< 2.0 mg/L）中显著，在CRP浓度高的个体（≥ 2.0 mg/L）中不显著（P ≥ 0.0807），而rs1061170（Y402H）与血压和高血压之间没有显著的相关性（P ≥ 0.7579）。上述结果表明，CFH及其基因多态性是否是高血压发病原因尚需进一步研究。

2.2   CFH与冠状动脉粥样硬化性心脏病

冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD）简称冠心病，是一种复杂的多基因、多环节共同作用所致的疾病，目前很少有研究报道CFH基因多态性与CHD危险因素或炎症标记物的关系。CFH基因已被证实在AMD的发展中起重要作用。AMD与CHD的发病机制可能有部分重叠，都以脂质沉积、炎细胞浸润、结缔组织增厚为特征^[20]。CFH基因的Y402H基因多态性位于第9外显子，为1277位置上发生的C代替T的变异，该变异造成酪氨酸转变为组氨酸。研究发现CFH基因的Y402H基因多态性与AMD有明显相关性，该位点变异明显增加了AMD发病的风险^[21-22]。CFH基因的Y402H基因多态性位于CFH的SCR7区域，该区域内有CRP、肝素的结合位点，该变异将影响CFH与CRP、肝素的结合，降低CFH与C3的亲和力，减弱其抑制补体系统的激活，从而影响抗动脉粥样硬化的作用^[23]。

CFH基因的Y402H基因多态性与CHD发病风险存在相关性。Pai等^[24]在美国的2项前瞻性病例对照研究中，随访6～8 a后发现CFH基因的Y402H基因多态性的HH纯合子与女性冠心病有明显相关性（RR = 0.51，95%CI 0.29~0.89，P = 0.02），而与男性冠心病无相关性（RR = 0.94，95%CI 0.59~1.49，P = 0.79），合并RR = 0.73，95%CI：0.51~1.04，P = 0.07；在发病年龄 < 65岁的群组中，HH纯合子组与YY组相比，患非致死性心肌梗塞或致死性冠心病风险（男性RR = 0.39，95%CI 0.16~0.95，P = 0.04；女性RR = 0.21，95%CI 0.07~0.65，P = 0.006；合并RR = 0.30，95%CI 0.15~0.61，P < 0.001），但在年龄 ≥ 65岁的群组中则不存在相关性（男女混合RR = 1.09，95%CI 0.71~1.68，P = 0.70）。孙彩琴^[25] 等对40例早发冠心病患者、40例非冠心病者的血浆CFH进行测定，发现早发冠心病组和对照组血浆CFH浓度分别为（513.6 ± 231.75） ng/mL和（665.2 ± 138.06） ng/mL，早发冠心病组CFH浓度明显低于对照组（P < 0.01）；早发型冠心病单支、2支和3支血管病变组的CFH浓度分别为（496.67 ± 254.45） ng/mL、（525.00 ± 277.54） ng/mL和（516.15 ± 219.38） ng/mL，CFH浓度与冠脉病变支数呈负相关（P < 0.05），及冠脉病变越严重，CFH浓度越低，CFH负性调节功能减弱，导致补体旁路途径激活增强。钱琦^[26] 也发现血浆CFH浓度在稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛和心肌梗死3组间以及不同冠脉血管病变支数组中均无统计学意义（P > 0.05），提示血浆CFH可能在冠心病的发展中具有保护作用。

CFH与CHD之间无相关性。Nicaud等^[27]对德国莱茵-美因茨地区1303例白人CHD患者，男性占75%，平均年龄（61.7 ± 0.3）岁和483例健康对照，男性占73%，平均年龄（60.0 ± 0.4）岁进行研究，经过6.2 a的随访也未发现CFH基因的Y402H基因多态性与CHD之间存在相关性。国内的孙彩琴^[28]等在CFH基因多态性与早发冠心病的相关性研究中也发现早发型冠心病组与对照组CFH基因的Y402H基因多态性的各基因型频率分布差异无统计学意义（P > 0.05）。

以上的研究结论提示CFH基因多态性与CHD发病风险的相关性仍存在争论，这种差异可能是由于发病年龄、人群遗传背景等因素不同造成的，但补体系统激活在CHD中的作用毋庸质疑，CFH作为补体激活的主要负性调节蛋白在其中的作用仍需作进一步的探明。

2.3   CFH与心力衰竭

心力衰竭的病理特点是心肌细胞和心脏结构的改变，称为心肌重构。心肌重构包括心肌肥大、心室扩张和心肌纤维化，有实验和临床证据表明炎症介质是心脏重塑和心力衰竭发展的重要介质^[29]。心力衰竭时因心肌细胞受损、心肌细胞结构破坏而出现急性炎症反应，最终导致心肌细胞的坏死，这些过程与补体的激活有关。

Suffritti C等^[30] 对24例诊断为充血性心力衰竭患者的血浆C3、C4、sC5b-9水平进行检测分析后发现：在整个充血性心力衰竭患者中临床稳定期（T1）的C3水平较入院24h内的急性期（T0）显著增高（P < 0.01）；根据射血分数分层后，只有射血分数保留心衰（HFpEH）组的患者T1时的C3水平较T0时显著增高（P = 0.03）；根据临床结果进行分层后，血浆C3（P = 0.03）和sC5b-9（P = 0.03）水平在住院治疗后出现阳性结果（出院后2个月内出现再次住院和失代偿复发）的患者中均升高。并且与T0相比，T1时sC5b-9水平在HFpEH和住院治疗后出现阳性结果的充血性心力衰竭患者中更高（P = 0.04）。结果表明充血性心力衰竭的射血分数保留或降低，补体系统的反应也有所不同。心衰的发生与补体促进因子、抑制因子和备解素成分扩增失调有关。Shahini N等^[31] 对188例的心力衰竭患者和67例健康对照者的血浆进行分析发现：与健康对照组相比，正向补体因子D（CFD）和终末复合物C5b-9在心衰患者中有所升高，并且和心衰严重程度成正相关；与健康对照者比较时心力衰竭患者CFD和备毒素与炎症指标、心脏功能恶化相关；低水平CFH和备毒素与不良预后有关，由此说明旁路途径成分的失调，导致了补体异常激活，与HF患者的疾病严重程度有关，而补体旁路激活途径的负性调节因子CFH参与心力衰竭的发生和发展。根据上述研究结果可知补体系统的组成成分可以评估心力衰竭的预后，并且补体激活对心力衰竭具有直接的致病作用。

2.4   CFH与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是大多数心血管疾病的基础，其病变是一个复杂的过程，涉及许多不同的机制和途径，如血管壁炎性细胞积累、脂质积累、补体激活等。过去的几十年研究发现，补体系统旁路途径被激活后，产生大量不稳定的C3转化酶，以及补体激活过程产生的多种炎症介质，如C5a和C5b-9，造成血管内皮细胞损伤、炎症介质的聚集、血小板聚集和血管平滑肌细胞的增生等，影响动脉粥样硬化的发生发展。其中，氧化修饰的低密度脂蛋白（ox-LDL）是激活补体旁路途径的主要危险因素，可使旁路途径持续发生低级活化，当活化和抑制之间的平衡被打破后，可进一步造成补体旁路途径的持续激活^[32]。

Xiao wen等^[33]对79例确诊为动脉粥样硬化的患者进行回顾性分析发现：与正常动脉相比，动脉粥样硬化病变的动脉中C3b/iC3b和C5b-9沉积明显增加，在C3b/iC3b沉积较多组，高血压患者所占比例较高（P = 0.04）；在C5b-9沉积较多组，高甘油三酯血症患者所占比例较高（P = 0.038）。动脉粥样硬化病变动脉内大量的C3b/iC3b和C5b-9沉积增加说明补体的过度激活可导致动脉粥样硬化发生，高血压和高甘油三酯血症可能分别促进了补体C3的激活和C5b-9的形成。补体激活后形成的C5b-9可致动脉内膜损伤，在内膜损伤的基础上补体进一步激活是动脉粥样硬化形成的主要机制。补体C3可干扰脂质代谢，也可影响动脉粥样硬化的发展。Johannes等^[34]通过动物实验证实C5a的过表达增强了动脉粥样硬化区巨噬细胞的浸润、泡沫细胞的形成和炎症的激活导致动脉粥样硬化的发展，其促动脉粥样硬化的作用主要是由C5aR介导。由此可见，CFH作为补体系统重要的负性调节因子在抗动脉粥样硬化中起着重要的调节作用，CFH在动脉内膜通过结合C3b加速了旁路途径中C3转化酶的灭活，减少补体激活终产物C5b-9的生成，抑制动脉内膜表层补体的激活，从而减缓动脉粥样硬化性斑块的发展。

3.   小结

综上所述，大量的试验和研究数据表明血清CFH水平及其CFH基因多态性参与了心血管疾病的发生发展过程。可能由于种族、地域差异和遗传背景的不同导致研究结果仍存在争议。CFH及其补体旁路途径调节异常在心血管疾病中的致病机制需要做进一步的研究。