Efficacy and Safety of Capecitabine Combined with Bevacizumab or Single Agent of Capecitabine as Maintenance Therapy for Advanced Colorectal Cancer
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摘要:
目的 探索XELOX方案联合贝伐珠单抗一线诱导治疗晚期结直肠癌序贯卡培他滨联合贝伐珠单抗或卡培他滨单药维持治疗的疗效与安全性。 方法 100例晚期结直肠癌患者，一线予以XELOX方案（奥沙利铂和卡培他滨）联合贝伐珠单抗诱导治疗6周期，疗效评价为完全缓解、部分缓解或疾病稳定，按1∶1分成卡培他滨联合贝伐珠单抗组（n = 50例）和卡培他滨单药组（n = 50例）维持治疗至首次疾病进展或毒副反应不可耐受。主要研究终点为维持治疗至疾病进展时间（PFS1），次要研究终点为诱导治疗开始至疾病进展时间（PFS2）、总生存时间（OS）和毒副反应。 结果 100例晚期结直肠癌患者进行维持治疗，2组基线临床病理学特征均衡，卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗的中位PFS1、中位PFS2及中位OS均较卡培他滨单药组显著延长，分别为9.0（95%CI：8.52～9.47）比7.2（6.16～8.24，P < 0.0001）个月、13.5（12.55～14.45）比12.3（11.21～13.38，P < 0.0001）个月和27.0（25.31～28.69）比26.2（24.09～28.31，P = 0.011）个月。亚组分析显示，联合维持治疗显著延长同时性转移、RAS/BRAF突变亚组的PFS1及男性、肝转移亚组的OS。2组化疗相关毒副反应相似，最常见为中性粒细胞下降、粘膜炎、手足综合征和腹泻。联合组高血压（20% 比4%）及蛋白尿（14% 比 2%）的发生率明显高于单药组。 结论 卡培他滨联合贝伐珠单抗及卡培他滨单药均可作为安全有效的晚期结直肠癌一线经XELOX方案联合贝伐珠单抗诱导治疗获得疾病控制后维持治疗的选择。卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗有更好的生存获益。 Abstract:Objective To investigate the efficacy and safety of capecitabine combined with bevacizumab or single agent of capecitabine as the maintenance therapy following the induction of XELOX regimen combined with bevacizumab in the first-line treatment of advanced colorectal cancer. Methods A total of 100 patients with the advanced colorectal cancer were treated with XELOX regimen （oxaliplatin plus capecitabine） combined with bevacizumab as first-line induction therapy for 6 cycles, whose efficacy were evaluated as the complete response, partial response or stable disease. These patients were divided in a 1∶1 ratio into the capecitabine combined with bevacizumab group （n = 50） and the single agent of capecitabine group （n = 50） for the maintenance therapy until the first disease progression or intolerable adverse events. The primary end point was progression-free survival from the initiation of maintenance therapy to the disease progression （PFS1）. Secondary endpoints were progression-free survival from the initiation of induction therapy to the disease progression （PFS2）, overall survival （OS） and adverse events. Results One-hundred patients were treated with capecitabine plus bevacizumab （n = 50） or single agent of capecitabine （n = 50） as the maintenance therapy. The median PFS1, median PFS2, and median OS of combination group were significantly longer than those of the monotherapy group, which were 9.0 （95% confidence interval （CI） 8.52-9.47） versus 7.2 （6.16-8.24, P < 0.0001） months, 13.5 （12.55-14.45） versus 12.3 （11.21-13.38, P < 0.0001） months and 27.0 （25.31-28.69） versus 26.2 （24.09-28.31, P = 0.011） months, respectively. Subgroup analysis showed that PFS1 of the combination group was significantly prolonged in the simultaneous metastasis and RAS/BRAF mutant subgroups. OS of the combination group was significantly prolonged in the male and liver metastatic subgroups. Similar treatment-related adverse events were observed in both groups. The most common toxicities both were neutropenia, mucositis, hand-foot syndrome and diarrhea. The incidence of hypertension （20% versus 4%） and proteinuria （14% versus 2%） were higher in the combination group than that in the monotherapy group. Conclusion Both capecitabine combined with the bevacizumab and the single agent of capecitabine can be considered as the appropriate options following the induction of XELOX regimen combined with bevacizumab as the first line treatment for advanced colorectal cancer with good efficacy and acceptable toxicities. Capecitabine combined with bevacizumab as maintenance therapy has a better survival benefit than single agent of capecitabine. -
Key words:
- Advanced colorectal cancer /
- Induction therapy /
- Maintenance therapy /
- Bevacizumab /
- Capecitabine
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结直肠癌（colorectal cancer，CRC）是我国常见的恶性肿瘤之一，占男性第5位和女性第4位[1]。近10 a来，我国男性结直肠癌发病率逐年递增6%、死亡率递增1.3%，女性发病率增速平稳、但死亡率每年递增0.6%[2]，严重威胁国民健康。根治性手术是唯一可治愈CRC的治疗手段，但超过50%的患者初诊已发生远处转移，失去手术机会，5 a生存率低[3]。近10余年来，抗EGFR、抗VEGFR分子靶向药物与奥沙利铂、伊立替康、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）或卡培他滨的联合治疗（FOLFOX/XELOX、FOLFIRI）使转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的预后得到明显改善。当前NCCN及CSCO指南，对于非MSI-H或非dMMR状态的mCRC，化疗联合靶向治疗仍是一线标准方案。为避免联合化疗剂量累积性毒性，选择低毒有效的药物进行维持治疗以延缓疾病进展具有重要的临床意义，但最佳维持治疗方案至今仍存在争议。已有多项研究探索卡培他滨（capecitabine，Cape）单药[4-5]或联合贝伐珠单抗（bevacizumab，BEV）[6-8]进行维持治疗，结果显示无疾病进展时间（progression-free survival，PFS）显著获益，但总生存（overall survival，OS）无明显延长。目前临床实践中，接受XELOX/FOLFOX联合BEV诱导治疗取得疾病控制（含完全缓解、部分缓解和疾病稳定）后序贯Cape单药或联合BEV进行维持治疗已成为常见治疗模式，但至今尚缺乏前瞻性随机对照临床研究数据证实二者疗效孰优孰劣。
本研究由研究者发起，前瞻性探讨XELOX方案联合BEV一线诱导治疗mCRC 6周期内取得疾病控制后，序贯Cape联合BEV或Cape单药维持治疗，比较二者的疗效与安全性。主要终点为PFS1，次要终点为PFS2、OS和安全性。PFS1定义为维持治疗开始至首次疾病进展或毒副反应不能耐受。PFS2定义为诱导治疗开始至首次疾病进展或毒副反应不可耐受。OS定义为诱导治疗开始至死亡或末次随访时间的生存期。患者知情并签署同意书。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
共100例患者参加本研究，按1∶1分成联合组（Cape/Bev，n = 50例）和单药组（Cape，n = 50例），均符合纳入标准、不存在排除标准情况。纳入标准[6]：（1）年龄18～75岁；（2）ECOG评分 0或1分；（3）肠镜及活检明确为结直肠腺癌；（4）经CT、MRI或PET/CT确认术后复发或伴远处转移，至少有一个可测量的靶病灶；（5）XELOX/BEV诱导治疗6周期内取得疾病控制；（6）预期生存≥3个月，至少进行1次疗效评估；（7）入组前7 d内没有输过任何血液成分，血常规及肝肾功能：中性粒细胞≥1.5×109/L，血小板≥75×109/L，血红蛋白≥90 g/L，总胆红素≤1.5倍正常值上限（upper limit of normal value，UNL），谷丙转氨酶、谷草转氨酶≤2.5倍UNL，肌酐≤1.5倍UNL或肌酐清除率≥50 mL/min；（8）患者自愿参加，签署知情同意书。排除标准：（1）血常规及脏器功能不达标；（2）诱导治疗导致3级以上毒副反应影响后续维持治疗；（3）转移灶经治疗后达到外科切除标准；（4）存在有症状的脑转移；（5）入组前4周内应用其他化疗药、靶向药、免疫治疗药物；（6）近1 a内发生有症状的急性冠脉综合征；（7）伴恶性高血压、血栓、活动性出血、消化道穿孔、肠梗阻、肾病综合征；（8）急性炎症、妊娠及哺乳妇女或合并其他恶性肿瘤；（9）有精神病史。
1.2 治疗方案
联合组和单药组各50例，每周期治疗前1周内完善血常规及生化检查，入组前28 d内完成影像学基线检查，具体治疗方案：联合组：Cape/BEV（希罗达，罗氏公司，1000 mg/m2，口服，2次/d，第1～14天；安维汀，罗氏公司，7.5 mg/kg，静滴60～90 min，第1天；3周为1周期），单药组：Cape（希罗达，罗氏公司，1000 mg/m2，口服，2次/d，第1～14天；3周为1周期）。维持治疗至疾病进展或毒副反应不能耐受。每9周检查CT或MR评价疗效，临床疑似疾病进展时随时检查评效。疾病进展后二线治疗以FOLFIRI单用或联合靶向治疗，BEV可以跨线治疗，RAS/BRAF野生型可以联合西妥昔单抗（cetuximab，Cet）。
1.3 疗效评价
近期疗效评估参照实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1版，每9周评价1次，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progression disease，PD），主要终点为PFS1，次要终点为PFS2、OS和毒副反应。PFS1定义为维持治疗至首次疾病进展或毒副反应不能耐受。PFS2定义为诱导治疗开始至首次疾病进展或毒副反应不可耐受。OS定义为诱导治疗开始至死亡或末次随访时间。同时对维持治疗的年龄（≥65岁， < 65岁）、性别（男，女）、ECOG评分（0，1）、原发灶部位（左半结直肠，右半结肠）、最佳诱导治疗疗效（CR/PR，SD）、转移时机（同时性转移，异时性转移）、转移部位（肝转移，其他部位）、RAS/BRAF状态（突变型，野生型）进行亚组分析。
1.4 毒副反应评价
参照常见毒副反应分级标准（national cancer institute common toxicity criteria，NCI.CTC）3.0版分为0～4级，每周期进行评价，主要包括中性粒细胞减少、贫血、血小板下降、腹泻、粘膜炎、手足综合征、高血压、蛋白尿、血栓、出血、肠梗阻、消化道穿孔等。
1.5 统计学处理
采用SPSS 20.0软件进行统计学分析，计数资料以例或%表示，PFS、OS生存曲采用Kaplan-Meier方法、Log-Rank检验，计算95% 可信区间（confidence interval，CI）的中位生存期。毒副反应组间比较采用χ2检验，双侧P < 0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 患者基线临床病理特征与治疗
2016年1月至2017年12本中心共入组100例患者，按1∶1分成联合组（Cape/BEV）与单药组（Cape）维持治疗，2组基线临床病理特征均衡（表1）。所有100例患者的生存数据均纳入统计，中位随访时间为29个月（IQR 18～36个月），随访截止时间2020.5.31。2组维持治疗的中位数为11 （95%CI：3～15）vs 9.5 （95%CI：3～12）个周期。
表 1 基线临床病理特征[n（%）]Table 1. Baseline clinicopathological characteristics [n（%）]基线特征 Cape/BEV（n = 50） Cape（n = 50） χ2 P n（%） n（%） 年龄 0.05 0.83 ≥65岁 16（32.0） 17（34.0） < 65岁 34（68.0） 33（66.0） 性别 0.18 0.67 男 32（64.0） 34（68.0） 女 18（36.0） 16（32.0） ECOG评分 0.22 0.64 0 13（26.0） 11（22.0） 1 37（74.0） 39（78.0） 原发部位 0.27 0.87 右半结肠 31（62.0） 30（60.0） 左半结肠 9（18.0） 11（22.0） 直肠 10（20.0） 9（18.0） 转移部位* 0.21 0.90 肝 26（52.0） 25（50.0） 肺 18（36.0） 17（34.0） 其他 11（22.0） 13（26.0） 转移时机 0.04 0.84 同时性转移 25（50.0） 24（48.0） 异时性转移 25（50.0） 26（52.0） 原发灶切除 0.16 0.69 是 28（56.0） 30（60.0） 否 22（44.0） 20（40.0） 诱导治疗疗效 0.30 0.86 CR 2（4.0） 3（6.0） PR 20（40.0） 21（42.0） SD 28（56.0） 26（52.0） RAS/BRAF 0.27 0.87 野生型 17（34.0） 16（32.0） 突变型 25（50.0） 24（48.0） 未知 8（16.0） 10（20.0） 备注：完全缓解（complete response，CR），部分缓解（partial response，PR），疾病稳定（stable disease，SD），ECOG 体力状况评分系统。*因患者可能存在多部位同时性转移，故总和超过100%。 2.2 疗效
结果显示，维持治疗的联合组（Cape/BEV）与单药组（Cape），中位PFS1分别为9.0对比7.2个月（P < 0.0001）（图1 A），中位PFS2为13.5对比12.3个月（P < 0.0001）（图1B），中位OS分别为27.0对比26.2（P = 0.011）个月（图1 C）。截止到2020.5.31，2组各有5例和2例尚无疾病进展，59例死亡（联合组26例，单药组33例）。亚组分析发现，同时性转移[8.6（95%CI：8.06～9.15）vs 6.7（95%CI：5.76～7.64），P < 0.001]、RAS/BRAF突变[7.6（95%CI：7.42～7.78）vs 6.7（95%CI：5.50～7.89），P = 0.034]患者更易从联合维持治疗中取得PFS1获益。男性[28.2（95%CI：25.19～31.2）vs 26.4（95%CI：26.02～26.78），P = 0.02]、肝转移]28.4（95%CI：24.9～31.9）vs 24.6（95%CI：23.06～26.14），P = 0.017]更易从联合维持治疗中取得OS获益。
图 1 Kaplan-Meier方法的生存分析曲线A：PFS1：维持治疗至首次疾病进展或毒副反应不能耐受；B：PFS2：诱导治疗开始至首次疾病进展或毒副反应不耐受；C：OS：诱导治疗开始至死亡或末次随访时间。Figure 1. Statistical results of Kaplan-Meier survival analysis疾病进展后，二线化疗均采用FOLFORI，依据UGTA检测结果评估伊立替康毒性并调整剂量，两组各有20例接受BEV跨线联合FOLFIRI方案。RAS/BRAF野生型患者中，联合组17例和单药组15例予以Cet联合FOLFIRI方案治疗。
2.3 毒副反应
本研究显示，所有患者均发生治疗相关毒副反应，多为1～2级。Cape/BEV联合组和Cape单药组治疗相关毒副反应相似，主要为中性粒细胞下降（32%和30%）、粘膜炎（24%和26%）、手足综合征（24%和20%）和腹泻（22%和20%）。联合组和单药组各有10例及7例因3～4级毒副反应导致Cape减量。BEV相关毒副反应主要是高血压和蛋白尿，发生率分别为20%和14%，1例因3级高血压合并3级蛋白尿、1例因3级高血压、1例因3级蛋白尿导致BEV暂停使用。联合维持组有1例发生深静脉血栓形成停用BEV，没有肠梗阻、消化道穿孔及明显出血。2组均未发生治疗相关性死亡，见表2。
表 2 维持治疗的毒副反应[n（%）]Table 2. Adverse events of maintenance therapy [n（%）]毒副反应 Cape/BEV（n = 50） Cape（n = 50） χ2 P n（%） n（%） 中性粒细胞下降 16（32.0） 15（30.0） 0.05 0.83 贫血 4（8.0） 3（6.0） 0.15 0.70 血小板下降 8（16.0） 7（14.0） 0.08 0.78 腹泻 11（22.0） 10（20.0） 0.06 0.81 粘膜炎 12（24.0） 13（26.0） 0.05 0.82 手足综合征 12（24.0） 10（20.0） 0.23 0.63 恶心/呕吐 4（8.0） 3（6.0） 0.15 0.70 高血压 10（20.0） 2（4.0） 6.06 0.01 蛋白尿 7（14.0） 1（2.0） 4.89 0.03 3. 讨论
本研究结果显示，Cape/BEV联合维持及Cape单药维持治疗mCRC均具有良好的疗效和安全性，前者PFS1显著延长1.8个月（9.0 vs 7.2，P < 0.001）、PFS2显著延长1.2个月（13.5 vs 12.3，P < 0.001）、OS显著延长0.8个月（27.0 vs 26.2，P = 0.011），组间差异均有统计学意义。亚组分析显示，联合维持治疗更能让男性、肝转移、同时性转移、RAS/BRAF突变者在PFS或OS上获益。2种维持治疗方案的耐受性均较好，毒副反应可控。
奥沙利铂联合氟尿嘧啶类药物（5-FU及Cape）的方案（FOLFOX，XELOX/CapeOX）联合BEV是复发或转移性mCRC的一线标准治疗方案，奥沙利铂的剂量累积性周围神经毒性限制了长期应用，多于18～24周后停用。寻求低毒有效的维持治疗以有质量地延长患者生存是近20 a来临床研究的热点之一。
具有开拓意义的OPTIMOX1研究[9]，显示相比FOLFOX4连续化疗，一线FOLFOX7诱导化疗后停用奥沙利铂采取5-FU维持、进展后重启FOLFOX7的“Stop and go”的模式没有影响疗效（奥沙利铂连续治疗对比打打停停：客观有效率ORR：58.4% vs 48.7%、mPFS 9.0 m vs 8.7 m、OS 19.3 m vs 21.2 m，差异均无统计学意义，P > 0.05），且3级周围神经毒性有减少趋势（17.7% vs 13.3%，P = 0.12），达到等效减毒目的。随后OPTIMOX2[10]研究表明维持化疗对比完全中断化疗更有利于疾病控制时间（duration of control，DCR）（13.1 m vs 9.2 m，P = 0.046）和PFS的延长（8.6 m vs 6.6 m，P < 0.05）。二者提示一线诱导化疗后采取5-FU单药维持治疗是优选方案，以此开启mCRC维持治疗时代。徐瑞华等开展的Ⅲ期多中心随机对照研究[4]（randomized controlled trials，RCTs）显示mCRC一线经XELOX或FOLFOX诱导化疗182～4周达到疾病控制后采用Cape单药维持治疗较停药观察能显著改善PFS（PFS1 6.43 m vs 3.43 m，P < 0.001；PFS2：10.4 m vs 7.82 m，P < 0.001），OS有延长趋势（25.6 m vs 23.3 m，P = 0.2247），认为Cape是适合中国患者的安全有效且经济的维持治疗选择。由此，氟尿嘧啶类单药维持治疗的地位得到国内外一致认可。
近10 a来一系列的研究探讨了BEV单药或联合5FU/Cape进行维持治疗的价值。MACRO TTD研究[11]发现6周期BEV联合XELOX诱导治疗后选择BEV单药维持治疗的疗效不劣于BEV联合XELOX（PFS、OS、ORR均无统计学差异，P > 0.05），提示BEV可能是维持治疗的选择之一。而4 a后的SAKK 41/06[12]研究则认为BEV单药维持治疗不能改善OS、PFS、TCD（肿瘤控制间期）、CFI（无化疗间歇期），亚组分析显示女性、ECOG≥2分及原发灶未切除者尤其不适宜行BEV单药维持治疗，这一结果也得到PRODIGE-09这一Ⅲ期RCT的支持[13]，提示BEV单药维持治疗依据不充分，故目前临床实践也不推荐BEV单药维持治疗。AIO-0207[14]研究比较了一线经BEV联合奥沙利铂及FU类诱导治疗24周后采取BEV联合FU类、BEV单药和中断治疗的疗效，结果显示BEV联合FU类PFS最高，可作为维持治疗的首选，但OS没有差异（20.2 m vs 21.9 m vs 23.1 m，P = 0.77）；亚组分析显示RAS/BRAF野生型可能是维持治疗的获益人群。Petrioli R等的观察性研究[7]发现BEV联合Cape维持治疗让高龄（年龄 > 75岁）mCRC患者的PFS和OS获益，但样本量较小（n = 36）。CAIRO-3这一具有里程碑意义的大型Ⅲ期RCT研究[6]比较了一线XELOX联合BEV诱导6周期达到疾病控制后进行BEV/Cape维持治疗与停止治疗的疗效，结果显示维持治疗组的PFS明显著获益（11.7 m vs 8.5 m，P < 0.001），OS也有延长趋势（21.6 m vs 18.1 m，P = 0.06）。这项研究奠定了BEV/Cape作为维持治疗的基础。日本的CCOG-0902 Ⅱ期研究[8]将“Stop and go”的模式进行拓展，采用4周期XELOX/BEV诱导治疗序贯8周期Cape/BEV维持治疗后再次挑战XELOX/BEV一线治疗mCRC，结果显示中位PFS 12.4 m（95% CI：10.0～14.8），中位OS 30.6 m（95%CI：27.6～33.5），数据优于既往研究[6，9-14]，认为“Stop and go”序贯Cape/BEV维持治疗适合日本mCRC的一线治疗。
尽管BEV联合FU类维持治疗的地位得到认可，但其优势人群仍不明确。PRODIGE-9[15]研究结果表明基线白细胞异常升高、第1次评效CEA不下降与化疗中早期疾病进展相关；亚组分析显示：男性、第1次评价疗效肿瘤无退缩、BRAF突变与CFI缩短有关，这些情况推荐诱导化疗后需进行维持治疗。AIO-0207研究[14]也对维持治疗疗效预测因子进行了探索，结果显示：BRAF突变是左半结肠癌的负性疗效预测因子，左右半结肠位置对OS有预测价值（左半结直肠癌优于右半结肠癌，OS分别为24.0和16.7 m；P < 0.0001）、但对PFS无预测价值。Loupakis F等[16]综合PROVETTA、AVF2107g、NO16966 3个研究数据，发现原发灶部位是维持治疗的独立预后因素，右半结肠的预后明显差于左半结直肠且独立于黏膜病理及BRAF突变状态，但BEV一线治疗的疗效与原发灶部位无关。本研究进行的亚组分析结果显示：Cape/BEV维持治疗更能延长同时性转移、RAS/BRAF突变者的PFS，男性、肝转移患者更易从联合维持治疗中获得OS延长。
目前FU类（5FU，Cape）联合BEV或FU类单药均可作为维持治疗的选择，但缺乏前瞻性Ⅲ期大型RCTs证实二者的优劣。法国学者2020年1月已经开展BEVAMAINT研究[17]进行前瞻性研究比较二者疗效的优劣，主要研究终点为至治疗失败时间（time-to-treatment failure，TTF），定义为随机开始至首次影像学进展、死亡、更换新化疗方案及中断维持治疗但无进一步诱导治疗，设定TTF从6个月延长至8个月，但尚未公布结果。
本研究是由研究者发起的单中心临床研究，采用XELOX联合BEV一线诱导治疗6周期达到疾病控制的mCRC患者，比较Cape/BEV联合、Cape单药维持治疗的疗效与安全性。中位随访时间29个月，研究达到主要终点PFS1和次要终点PFS2及OS，结果显示联合维持治疗方案在PFS1、PFS2、OS均优于单药Cape维持方案（分别为：9.0 m vs 7.2 m，P < 0.001；13.5 m vs 12.3 m，P < 0.001；27.0 m vs 26.2 m，P < 0.05），差异有统计学意义。本研究OS超过26个月，可能与原发灶切除比例较高（56%和60%）及RAS/BRAF野生型患者比例较高（34%和32%）有关，同时疾病进展后的二线治疗中有72%的患者采用靶向治疗联合化疗（BEV跨线治疗40例、Cet二线治疗32例）有利于延长OS。
此外，mCRC维持治疗的成本效益也是重要的考量因素。美国学者基于CAIRO-3研究的生存数据、采用Markov模型确定转移及并发症概率，从医疗保险支付的角度比较Cape/BEV维持治疗与观察组的成本效益[18]，结果显示维持治疗组累积的平均生活质量调整年为1.34、观察组为1.20，增量成本效益比有利于维持治疗，但需要降价93%才能匹配普通美国家庭收入，提示Cape/BEV仍有很大降价空间。徐瑞华教授等研究[4]认为单药Cape维持治疗有效且经济，适合中国国情。另一项中国研究[19]表明Cape节拍维持化疗较观察组显著延长PFS（5.66 m vs 3.98 m，P = 0.000）、OS有延长趋势（23.82 m vs 21.81 m）。既往研究[6，14]和本研究显示，BEV联合5-FU/Cape的PFS绝对值高于5-FU及Cape单药维持治疗。随着我国经济发展，尤其是2021年3月国家医保谈判后抗肿瘤药物价格大幅下调，BEV联合Cape维持治疗是合理可行的。
本研究显示，一线XELOX联合贝伐珠单抗诱导治疗达疾病控制后采用贝伐珠单抗联合卡培他滨或卡培他滨单药维持治疗，二者均具有良好的疗效和安全性，均可作为当前中国mCRC患者维持治疗的合理选择。贝伐珠单抗联合卡培他滨维持具有更好的无疾病进展时间和总生存时间获益。但本研究样本量偏小，未来需要开展大型多中心的Ⅲ期RCT研究进一步探索mCRC一线维持治疗的优选方案。
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图 1 Kaplan-Meier方法的生存分析曲线
A：PFS1：维持治疗至首次疾病进展或毒副反应不能耐受；B：PFS2：诱导治疗开始至首次疾病进展或毒副反应不耐受；C：OS：诱导治疗开始至死亡或末次随访时间。
Figure 1. Statistical results of Kaplan-Meier survival analysis
表 1 基线临床病理特征[n（%）]
Table 1. Baseline clinicopathological characteristics [n（%）]
基线特征 Cape/BEV（n = 50） Cape（n = 50） χ2 P n（%） n（%） 年龄 0.05 0.83 ≥65岁 16（32.0） 17（34.0） < 65岁 34（68.0） 33（66.0） 性别 0.18 0.67 男 32（64.0） 34（68.0） 女 18（36.0） 16（32.0） ECOG评分 0.22 0.64 0 13（26.0） 11（22.0） 1 37（74.0） 39（78.0） 原发部位 0.27 0.87 右半结肠 31（62.0） 30（60.0） 左半结肠 9（18.0） 11（22.0） 直肠 10（20.0） 9（18.0） 转移部位* 0.21 0.90 肝 26（52.0） 25（50.0） 肺 18（36.0） 17（34.0） 其他 11（22.0） 13（26.0） 转移时机 0.04 0.84 同时性转移 25（50.0） 24（48.0） 异时性转移 25（50.0） 26（52.0） 原发灶切除 0.16 0.69 是 28（56.0） 30（60.0） 否 22（44.0） 20（40.0） 诱导治疗疗效 0.30 0.86 CR 2（4.0） 3（6.0） PR 20（40.0） 21（42.0） SD 28（56.0） 26（52.0） RAS/BRAF 0.27 0.87 野生型 17（34.0） 16（32.0） 突变型 25（50.0） 24（48.0） 未知 8（16.0） 10（20.0） 备注：完全缓解（complete response，CR），部分缓解（partial response，PR），疾病稳定（stable disease，SD），ECOG 体力状况评分系统。*因患者可能存在多部位同时性转移，故总和超过100%。 
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表 2 维持治疗的毒副反应[n（%）]
Table 2. Adverse events of maintenance therapy [n（%）]
毒副反应 Cape/BEV（n = 50） Cape（n = 50） χ2 P n（%） n（%） 中性粒细胞下降 16（32.0） 15（30.0） 0.05 0.83 贫血 4（8.0） 3（6.0） 0.15 0.70 血小板下降 8（16.0） 7（14.0） 0.08 0.78 腹泻 11（22.0） 10（20.0） 0.06 0.81 粘膜炎 12（24.0） 13（26.0） 0.05 0.82 手足综合征 12（24.0） 10（20.0） 0.23 0.63 恶心/呕吐 4（8.0） 3（6.0） 0.15 0.70 高血压 10（20.0） 2（4.0） 6.06 0.01 蛋白尿 7（14.0） 1（2.0） 4.89 0.03
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