Expression and Significance of TGF - β 1，TIMP-1 and Collagen Ⅲ in Vaginal Wall of Patients with Pelvic Organ Prolapse
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摘要:
目的 探讨TGF-β1、TIMP-1及Collagen Ⅲ在盆腔器官脱垂患者阴道壁中的表达及意义。 方法 选取2020年3月至2020年12月在昆明医科大学第一附属医院妇科住院部手术的盆腔器官脱垂（pelvic organ prolapse，POP）患者28例为实验组，其中按POP-Q分期法将其分为：II度7例，Ⅲ度16例，IV度5例。选择同期因妇科良性病变行全子宫和（或）双附件切除且无POP患者30例为对照组。通过免疫组化的方法检测阴道壁组织中TGF-β1、TIMP-1及Collagen Ⅲ的表达。 结果 POP组的TGF-β1、TIMP-1及Collagen Ⅲ的IRS得分明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；POP组II度、Ⅲ度及Ⅳ度患者的TGF-β1、TIMP-1及Collagen Ⅲ的IRS得分随着分度的增加呈逐渐降低的趋势，差异均有统计学意义（P < 0.05）。POP组患者阴道壁组织中Collagen Ⅲ与TIMP-1、TGF-β1表达呈正相关（r = 0.381，0.519，P < 0.05）；TGF-β1表达与TIMP-1表达呈正相关（r = 0.270，P < 0.05）。 结论 POP患者阴道壁组织中Collagen Ⅲ、TIMP-1和TGF-β1呈低表达，且与病情程度有一定的关系，可能参与POP的发生、发展；POP患者阴道壁组织中Collagen Ⅲ、TIMP-1、TGF-β1间存在一定相关性，三者之间存在一定的协同作用，共同参与疾病的发生发展。 -
关键词:
- 转化生长因子-β1 /
- 组织基质金属蛋白酶抑制物-1 /
- III胶原蛋白 /
- 盆腔器官脱垂
Abstract:Objective To investigate the expression and significance of TGF-β1, TIMP-1 and Collagen Ⅲ in the vaginal wall of patients with pelvic organ prolapse （POP）. Methods A total of 28 POP patients who underwent surgery in the Department of Gynecology of the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University from March 2020 to December 2020 were selected as the POP group, which were divided into 7 cases of grade Ⅱ, 16 cases of grade Ⅲ, and 5 cases of grade Ⅳ according to POP-Q staging method. Thirty patients with complete hysterectomy and/or bilateral adnexectomy without POP due to gynecological benign lesions were selected as the control group. The expressions of TGF-β1, TIMP-1 and Collagen Ⅲ in vaginal wall tissue were identified by immunohistochemistry. Results The IRS score of TGF-β1, TIMP-1 and Collagen Ⅲ in the POP group were significantly lower than those in the control group, with the statistical significance （P < 0.05）. The IRS scores of TGF-β1, TIMP-1 and collagen Ⅲ in patients with grade Ⅱ, grade Ⅲ and grade Ⅳ in the POP group gradually decreased with the increase of degree, and the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was a positive correlation between TIMP-1 and TGF-β1 expression in the vaginal wall tissue of the POP group （r = 0.381, 0.519, P < 0.05）. TGF-β1 expression was positively correlated with TIMP-1 expression （r = 0.270, P < 0.05）. Conclusion Collagen Ⅲ, TIMP-1 and TGF-β1 are low expressed in vaginal wall tissue of pop patients, which may be involved in the occurrence and development of pop, and may be correlated with the severity of the disease. Collagen Ⅲ, TIMP-1 and TGF-β1 in the vaginal wall tissue of pop patients are correlated to some extent, and they have a certain synergistic effect, jointly participating in the occurrence and development of the disease. -
盆腔器官脱垂（pelvic organ prolapse，POP）是一种中老年女性常见的健康问题，我国的全国多中心横断面调查结果提示，症状性POP占成年女性的9.6%[1]，其主要的症状为阴道口脱出物，可伴有下腹坠胀、排尿异常、排便异常和性功能障碍等，不仅影响患者的生活质量，还会导致焦虑、抑郁、自我孤立和自卑等影响身心健康[2-3]，造成了一系列的经济和社会问题[4]。
POP主要是由于盆底支持结构的薄弱进而导致的盆腔器官的位置下降及功能的异常，盆底的支持结构主要由盆底肌肉、韧带和骨盆内筋膜组成。这些支持结构主要由结缔组织组成，胶原蛋白是盆底结缔组织的主要成分。有学者认为，盆底结缔组织（子宫骶韧带和主韧带结缔组织）的改变可能在POP的发病机制中起着潜在的作用[5-6]。也有研究表明POP的发生与盆底结缔组织（如子宫骶韧带、主韧带）中的胶原含量减少，胶原类型比率改变，胶原形态特征改变密切相关[7-8]。POP的病理改变可能从分子胶原水平开始，为了进一步探索胶原含量及胶原代谢异常与POP的关系，本研究采用免疫组化的方法检测阴道壁组织中TGF-β1、TIMP-1及Collagen Ⅲ的表达，探讨TGF-β1、TIMP-1及Collagen Ⅲ与POP发生发展的关系，为POP的防治提供理论依据。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取2020年05月至2020年12月在昆明医科大学第一附属医院妇科住院部符合纳入标准的POP患者28例为实验组，其中按POP-Q分期法将其分为：Ⅱ度7例，Ⅲ度16例，Ⅳ度5例。选择同期因妇科良性病变行全子宫和（或）双附件切除且无POP患者阴道壁组织30例为对照组。纳入标准：（1）诊断符合第九版《妇产科学》中盆腔器官脱垂定量分期法[9]（pelvic organ prolapse quantitation，POP-Q）分期≥Ⅱ度的患者；（2）进行手术治疗的患者。排除标准：（1）术前3个月内服用雌激素类药物；（2）类风湿性关节炎、甲状旁腺功能亢进和甲状腺功能亢进影响胶原代谢的疾病者；（3）术后病检为子宫内膜异位症、子宫内膜不典型增生与雌激素密切相关疾病者；（4）恶性肿瘤患者；（5）临床病例资料不全者。本次研究所有患者均知情同意，并获得医院伦理委员会批准。
1.2 观测指标
通过免疫组化法检测阴道壁组织中Collagen Ⅲ、MMP-1、TIMP-1及TGF-β1的表达，采用四级分级法进行判读。并将结果进行统计学处理及分析，比较POP组与对照组阴道壁组织中Collagen Ⅲ、TIMP-1及TGF-β1的表达差异；分析POP组阴道壁组织中Collagen Ⅲ、TIMP-1及TGF-β1的表达与POP临床分期的关系；分析POP组阴道壁组织中Collagen Ⅲ、TIMP-1及TGF-β1三者之间的表达是否存在相关性。
1.3 方法
POP组将POP患者术后废弃阴道壁上切取一大小约1.0 cm×0.5 cm×0.5 cm的组织，对照组在术后离体子宫上附着的阴道壁上切取一大小约1.0 cm×0.5 cm×0.5 cm 的组织。将切取的新鲜的阴道壁组织标本放入甲醛液中固定。主要步骤为：（1）石蜡包埋、切片；（2）石蜡切片脱蜡；（3）水化；（4）抗原修复；（5）阻断；（6）滴加Ⅰ抗（TGF-β1抗体效价1∶500；TIMP-l抗体效价1∶1000；Collagen Ⅲ抗体效价1∶400，TGF-β1、TIMP-1及Collagen Ⅲ购自abcam公司）孵育过夜；（7）冲洗后滴加二抗（羊抗兔IgG-HRP抗体效价1∶1000，二抗购自北京索莱宝生物科技有限公司），室温下孵育30 min；（8）DAB显色（将原液与稀释液1∶50配比摇匀）；（9）复染胞核，分化，透明，封片；（10）显微镜下阅片。
判读标准：本研究采用Remmele等[10]提出的兼顾阳性染色的强度及阳性细胞百分比四级分级法进行判读。在显微镜视野下随机选取10个视野，观察其染色强度及阳性细胞百分比，得出免疫组化反应评分（immunoreactive score，IRS），取10个视野下的IRS平均值为最终IRS得分。IRS = 染色强度得分×阳性细胞百分比得分。（1）按阳性染色强度判定：根据着色的情况给予其0～3分，无着色：0分，染色呈淡黄色：1分，染色呈黄色：2分，染色呈棕黄色或棕褐色：3分；（2）按阳性细胞数所占的百分比率判定：阳性着色呈淡黄色、黄色、棕黄色及棕褐色，根据阳性细胞比率给予0～4分，无阳性细胞：0分，阳性细胞百分比≤10%：1分；阳性细胞百分比11%～30%：2分；阳性细胞百分比31%～70%：3分，阳性细胞百分比71～100%：4分。
1.4 统计学处理
所有数据均采用SPSS 26.0软件进行统计分析。计量资料服从正态分布用
$\bar x \pm s$ 表示，组间比较用独立样本t检验，多组间比较选择单因素ANOVA检验；不服从正态分布用M（P25，P75）表示，组间比较用非参数秩和检验，多组间比较采用非参数秩和检验。计数资料用n（%）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确检验，相关性采用Pearson相关系数进行分析，P < 0.05表示差异有统计学意义，检验水准：α= 0.05。2. 结果
2.1 2组患者一般情况
POP组与对照组在年龄、BMI、绝经情况、产次因素比较差异均无统计学意义（P > 0.05），见表1。
表 1 2组研究对象的基本特征对比[（$\bar x \pm s$ ）/n （%）/M （P25，P75）]Table 1. Comparison of basic characteristics of the two groups of research objects[（$\bar x \pm s$ ）/n （%）/M （P25，P75）]特征 POP组（n = 28） 对照组（n = 30） t/χ2/Z P 年龄（岁） 56.29 ± 10.18 51.83 ± 7.45 1.890 0.065 BMI（kg/m2） 23.47 ± 2.89 23.78 ± 2.63 −0.432 0.668 绝经情况 是 18（64.3） 14（46.7） 0.003 0.956 否 10（35.7） 16（53.3） 产次（次） 2（1.25，2.75） 2（1，2） −1.449 0.147 2.2 2组阴道壁组织中TGF-β1、TIMP-1及Collagen Ⅲ的表达情况
免疫组化结果显示TGF-β1、TIMP-1及Collagen Ⅲ均表达于细胞质，阳性着色呈淡黄色、黄色、棕黄色及褐色。POP组阴道壁组织TGF-β1、TIMP-1及Collagen Ⅲ的IRS得分均明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表2、图1。
表 2 2组TGF-β1、TIMP-1及Collagen Ⅲ的表达情况（$\bar x \pm s$ ）Table 2. The expression of TGF-β1，TIMP-1 and Collagen Ⅲ between the two groups（$\bar x \pm s$ ）分组 n TGF-β1 TIMP-1 Collagen Ⅲ POP组 28 1.47 ± 0.79 1.59 ± 1.11 1.93 ± 1.30 对照组 30 2.64 ± 1.42 3.85 ± 2.19 4.78 ± 2.19 t −6.094 −4.998 −6.094 P 0.000 0.000 0.000* *P < 0.05。 
图 1 2组TGF-β1、TIMP-1及Collagen Ⅲ的免疫组化图（SP，×200）a：POP组阴道壁组织TGF-β1的免疫组织化学染色图；b：对照组阴道壁组织TGF-β1免疫组织化学染色图；c：POP组阴道壁组织TIMP-1的免疫组织化学染色图；d：对照组阴道壁组织TIMP-1免疫组织化学染色图；e：POP组阴道壁组织Collagen Ⅲ的免疫组织化学染色图；f：对照组阴道壁组织Collagen Ⅲ免疫组织化学染色图。Figure 1. Immunohistochemistry of the two groups of TGF-β1，TIMP-1 and Collagen Ⅲ（SP，×200）2.3 POP组阴道壁组织中TGF-β1、TIMP-1及Collagen Ⅲ的表达与POP-Q分期的关系
POP组中Ⅳ度的TGF-β1、TIMP-1及Collagen Ⅲ的IRS得分明显低于Ⅱ度、Ⅲ度的POP患者，差异有统计学意义（P < 0.05），Ⅲ度的TGF-β1、TIMP-1及Collagen Ⅲ的IRS得分明显低于Ⅱ度的POP患者，差异有统计学意义（P < 0.05），见表3～5。
表 3 POP组TGF-β1的表达与POP-Q分期的关系（$\bar x \pm s$ ）Table 3. The relationship between the expression of TGF-β1 and POP-Q stage in POP group （$\bar x \pm s$ ）分组 n 均数 ± 标准差 F检验 F P Ⅱ度 7 2.17 ± 0.75 7.638 0.003* Ⅲ度 16 1.39 ± 0.63 Ⅳ度 5 0.72 ± 0.53 *P < 0.05。 表 4 POP组TIMP-1的表达与POP-Q分期的关系（$\bar x \pm s$ ）Table 4. The relationship between the expression of TIMP-1 and POP-Q stage in POP group （$\bar x \pm s$ ）分组 n 均数 ± 标准差 F检验 F P Ⅱ度 7 2.81 ± 1.29 9.381 0.001* Ⅲ度 16 1.23 ± 0.67 Ⅳ度 5 1.00 ± 0.75 *P < 0.05。 表 5 POP组Collagen Ⅲ的表达与POP-Q分期的关系（$\bar x \pm s$ ）Table 5. The relationship between the expression of collagen Ⅲ and POP-Q stage in POP group （$\bar x \pm s$ ）分组 n 均数 ± 标准差 F检验 F P Ⅱ度 7 3.26 ± 1.13 10.936 0.000* Ⅲ度 16 1.74 ± 1.00 Ⅳ度 5 0.66 ± 0.61 *P < 0.05。 2.4 POP组阴道壁组织TGF-β1、TIMP-1及Collagen Ⅲ表达相关性
POP组阴道壁组织中Collagen Ⅲ与TIMP-1的呈正相关（r = 0.375，P < 0.05），TGF-β1表达与Collagen Ⅲ呈正相关（r = 0.401，P < 0.05），TGF-β1表达与TIMP-1表达呈正相关（r = 0.397，P < 0.05），见图2～4。
图 2 POP组Collagen Ⅲ与TIMP-1的关系Figure 2. The relationship between collagen Ⅲ and TIMP-1 in the POP group
图 3 POP组Collagen Ⅲ与TGF-β1的关系Figure 3. The relationship between collagen Ⅲ and TGF-β1 in the POP group
图 4 POP组TIMP-1与TGF-β1的关系Figure 4. The relationship between TIMP-1 and TGF-β1 in the POP group3. 讨论
POP是由盆底支持结构因退化、损伤等导致薄弱，进而发生盆腔器官的位置异常及功能异常。盆腔器官在正常解剖位置的维持，在分子水平上与盆腔支持组织的成分密切相关。盆底结缔组织是盆腔支持组织的主要成分，盆底结缔组织由细胞外基质（extracellular matrix，ECM）成分组成，ECM包括：胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖等，其中胶原蛋白是ECM的主要成份。
转化生长因子-β1（transform growth factor β-1，TGF-β1）是多种细胞外基质成分和酶的主要调节因子，其能促进胶原蛋白的合成及抑制ECM的降解，从而维持盆底结缔组织的结构及功能[11]。基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）是一组含Zn2+的蛋白水解酶，能降解几乎所有的细胞外基质成分，组织基质金属蛋白酶抑制物（tissue inhibitors of metalloproteinase-1，TIMP-1）是MMPs的特异性抑制剂，在所有MMPs抑制剂中作用最为广泛，能与大多数MMPs结合形成复合物（比例1∶1），抑制MMPs的活性，阻止MMPs与其底物细胞外基质成分结合，从而抑制胶原等细胞外基质成分的降解，维持正常结缔组织中胶原等细胞外基质成分的动态平衡，维持盆底结缔组织的完整性。Ⅲ胶原蛋白（Collagen Ⅲ）是人类盆底结缔组织中的主要胶原亚型之一，其构成阴道壁、韧带、筋膜等盆底结缔组织的结构骨架，同时也赋予这些盆底结缔组织强度及张力[12]，维持着正常的盆底功能[13]。本研究结果显示，POP组的Collagen Ⅲ的表达明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。本研究结果与Liu及Zeng等[14-15]的研究结果一致。提示Collagen Ⅲ含量的降低在POP的发生中起着重要作用。其发生的切确机制尚不清楚，可能是由于：一方面，Collagen Ⅲ含量的减少，使得盆腔器官的支持组织（韧带、筋膜及阴道壁等）的强度及弹性降低导致POP的发生。另一方面，胶原含量的降低会刺激机体代偿性的修复，胶原蛋白直径增加，胶原纤维结构排列紊乱[16]，使得盆底支持组织的顺应性下降导致POP的发生。由此推测，女性盆底支持组织因损伤或退化等因素，Collagen Ⅲ含量减少及胶原含量的较少可能刺激胶原纤维代偿性修复，从而使得胶原蛋白结构及功能的异常，进而导致盆底支持组织的薄弱和POP的发生。本研究进一步探索调节胶原蛋白的调节因子TGF-β1、TIMP-1的表达，结果显示POP组的TGF-β1、TIMP-1的表达明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。提示TGF-β1、TIMP-1可能参与了POP的发生，由此推测，在 POP发病机制中可能存在因盆底支持组织中TGF-β1、TIMP-1表达下降，从而使得胶原代谢的紊乱，胶原蛋白含量降低，导致盆底支持组织薄弱和POP的发生。这可能与TGF-β1、TIMP-1调节胶原蛋白代谢的多种病理生理过程有关[17]，其包括：（1）TGF-β1可能通过下调MMPs和（或）上调TIMPs来促进胶原合成和减少降解，TGF-β1表达的减轻了其对MMPs活性的抑制，MMPs活性增加，胶原降解增加导致胶原含量的减少，使得盆底支持组织的薄弱。此外，TGF-β1可以提高成纤维细胞胶原mRNA的水平，从而使胶原基因的表达在转录水平受到调控，TGF-β1在组织的成纤维细胞内能增强脯氨酸强化，使产生的原胶原分子更稳定难以降解；（2）TIMP-1表达的减少，对MMPs活性的抑制作用减少，导致胶原蛋白等细胞外基质蛋白成份降解增加，导致盆底支持组织薄弱。
本研究进一步分析了POP组阴道壁组织中TGF-β1、TIMP-1及Collagen Ⅲ表达与POP-Q分期的关系，可见随着临床分期的增加，在Ⅱ度、Ⅲ度及Ⅳ度POP患者阴道壁组织中TGF-β1、TIMP-1及Collagen Ⅲ的表达逐渐降低。研究表明TGF-β1、TIMP-1及Collagen Ⅲ与病情程度有一定的关系，病情程度越重，TGF-β1、TIMP-1及Collagen Ⅲ表达越低。由此推测，其盆腔器官脱垂的程度越重，其盆底支持组织所受的牵拉力度越大，由于机械应力的增加可降低TGF-β1的表达[18-19]，其损伤修复因子TGF-β1表达越少，其代偿性修复的能力越弱，TIMP-1表达及Collagen Ⅲ的含量就越少。
综上所述，TGF-β1、TIMP-1及Collagen Ⅲ可能通过调节胶原代谢及胶原含量，从而导致盆底支持组织强度及韧性的改变，参与POP的发生、发展。且三者之间存在一定的协同作用，共同参与POP的发生发展。本研究为今后进一步探索POP的发病机制提供一定的理论依据，为POP预防及治疗等方面提供新的思路及方向。
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图 1 2组TGF-β1、TIMP-1及Collagen Ⅲ的免疫组化图（SP，×200）
a：POP组阴道壁组织TGF-β1的免疫组织化学染色图；b：对照组阴道壁组织TGF-β1免疫组织化学染色图；c：POP组阴道壁组织TIMP-1的免疫组织化学染色图；d：对照组阴道壁组织TIMP-1免疫组织化学染色图；e：POP组阴道壁组织Collagen Ⅲ的免疫组织化学染色图；f：对照组阴道壁组织Collagen Ⅲ免疫组织化学染色图。
Figure 1. Immunohistochemistry of the two groups of TGF-β1，TIMP-1 and Collagen Ⅲ（SP，×200）
图 2 POP组Collagen Ⅲ与TIMP-1的关系
Figure 2. The relationship between collagen Ⅲ and TIMP-1 in the POP group
图 3 POP组Collagen Ⅲ与TGF-β1的关系
Figure 3. The relationship between collagen Ⅲ and TGF-β1 in the POP group
图 4 POP组TIMP-1与TGF-β1的关系
Figure 4. The relationship between TIMP-1 and TGF-β1 in the POP group
表 1 2组研究对象的基本特征对比[（
$\bar x \pm s$ ）/n （%）/M （P25，P75）]Table 1. Comparison of basic characteristics of the two groups of research objects[（
$\bar x \pm s$ ）/n （%）/M （P25，P75）]特征 POP组（n = 28） 对照组（n = 30） t/χ2/Z P 年龄（岁） 56.29 ± 10.18 51.83 ± 7.45 1.890 0.065 BMI（kg/m2） 23.47 ± 2.89 23.78 ± 2.63 −0.432 0.668 绝经情况 是 18（64.3） 14（46.7） 0.003 0.956 否 10（35.7） 16（53.3） 产次（次） 2（1.25，2.75） 2（1，2） −1.449 0.147 
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表 2 2组TGF-β1、TIMP-1及Collagen Ⅲ的表达情况（
$\bar x \pm s$ ）Table 2. The expression of TGF-β1，TIMP-1 and Collagen Ⅲ between the two groups（
$\bar x \pm s$ ）分组 n TGF-β1 TIMP-1 Collagen Ⅲ POP组 28 1.47 ± 0.79 1.59 ± 1.11 1.93 ± 1.30 对照组 30 2.64 ± 1.42 3.85 ± 2.19 4.78 ± 2.19 t −6.094 −4.998 −6.094 P 0.000 0.000 0.000* *P < 0.05。
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表 3 POP组TGF-β1的表达与POP-Q分期的关系（
$\bar x \pm s$ ）Table 3. The relationship between the expression of TGF-β1 and POP-Q stage in POP group （
$\bar x \pm s$ ）分组 n 均数 ± 标准差 F检验 F P Ⅱ度 7 2.17 ± 0.75 7.638 0.003* Ⅲ度 16 1.39 ± 0.63 Ⅳ度 5 0.72 ± 0.53 *P < 0.05。
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表 4 POP组TIMP-1的表达与POP-Q分期的关系（
$\bar x \pm s$ ）Table 4. The relationship between the expression of TIMP-1 and POP-Q stage in POP group （
$\bar x \pm s$ ）分组 n 均数 ± 标准差 F检验 F P Ⅱ度 7 2.81 ± 1.29 9.381 0.001* Ⅲ度 16 1.23 ± 0.67 Ⅳ度 5 1.00 ± 0.75 *P < 0.05。
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表 5 POP组Collagen Ⅲ的表达与POP-Q分期的关系（
$\bar x \pm s$ ）Table 5. The relationship between the expression of collagen Ⅲ and POP-Q stage in POP group （
$\bar x \pm s$ ）分组 n 均数 ± 标准差 F检验 F P Ⅱ度 7 3.26 ± 1.13 10.936 0.000* Ⅲ度 16 1.74 ± 1.00 Ⅳ度 5 0.66 ± 0.61 *P < 0.05。
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