Research Progress of Exogenous Peptide Molecule in Prevention and Treatment of Ischemic Stroke Injury
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摘要: 缺血性中风（ischemic stroke，IS）因其高发病率、高死亡率、高致残率和高复发率的特点成为目前导致长期、严重残疾的主要原因之一。目前临床上对于IS的治疗仅有唯一被批准使用的重组组织型纤维蛋白酶原激活剂，但因其时间窗较窄并有许多相对禁忌症包括使临床用药受到很大的限制。所以，开发新型高效的IS神经保护类药物具有重要的临床意义。近年来多肽类药物由于其低毒性、高靶向性和特异性的特点受到广泛关注，外源性应用多肽类药物对IS的防治作用也被报道。本文通过综述多种类型的多肽类药物对IS的防治作用及机制，为新型高效的IS神经保护类药物的开发提供新的分子与研究思路。Abstract: Ischemic stroke （IS） is one of the main causes of long-term and severe disability due to its high incidence rate, mortality rate, disability rate, and recurrence rate. At present, there is only the only approved recombinant tissue-type plasminogen activator for the treatment of is in the clinic. However, due to its narrow time window and many relative contraindications, the clinical medication is greatly limited. Therefore, the development of new and efficient is neuroprotective drugs has important clinical significance. In recent years, peptide molecular have attracted extensive attention due to their low toxicity, high targeting, and specificity. The prevention and treatment effect of exogenous peptide molecular on IS has also been reported. In this paper, we reviewed the preventive and therapeutic effects and mechanisms of various peptide molecule on IS and provided new molecular biological templates and research ideas for the development of new and efficient neuroprotective drugs for IS.
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Key words:
- Peptide drugs /
- Ischemic stroke /
- Neuroprotection /
- Exogenous application
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冠心病作为一种常见的慢性疾病，严重危害人类健康。目前介入支架治疗或冠状动脉旁路移植术（coronary artery bypass grafting，CABG）等治疗手段均非根治方法，术后患者的固有冠状动脉（冠脉）病变和血管桥都可能狭窄甚至闭塞，导致严重心血管事件[1]。而在工作中笔者发现，绝大部分CABG术后的冠心病患者或家属在出院后，简单认为冠心病已经痊愈，导致在合理用药及良好生活习惯维系方面存在很大漏洞，严重影响冠心病患者的生活质量和生存时间。许多研究[2-3]证实：在慢性病患者的管理中，延续护理可以满足出院患者的医疗护理需求，其应用效果得到肯定。但是，如何制定持续有效的延续护理项目仍有待进一步研究。Donabedian认为[4]：结构、过程和结果与护理服务项目的结果相辅相成，良好的结构能够促进良好过程的形成，同样良好的结果也会受过程的影响，这为提高护理服务质量提供了一个方向。延续护理作为医疗机构的服务项目之一，满足了这种线性关系。本研究以该模式为理论框架，以CABG出院患者为例，探讨CABG出院患者护理计划的延续护理方案及其应用效果，报道如下。
1. 资料与方法
1.1 一般临床资料
选取2018年8月至2019年12月收治昆明市延安医院心脏大血管外科行冠状动脉旁路移植术围术期的168例患者为研究对象，随机分为对照组和干预组，各84例。在术后半年随访干预过程中，因各种原因对照组脱落3例，干预组脱落2例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见 表1。
表 1 两组患者术前一般临床资料比较（[ $\bar x \pm s$/n（%）]）Table 1. Comparison of preoperative general clinical data between the two groups （[ $\bar x \pm s$/n（%）]）项目 年龄（岁） 性别 病变血管 合并症 文化程度 男 女 前降支 回旋支 右冠 糖尿病 高血压 脑梗 初中及以下 高中或中专 大专及以上 干预组（n= 84） 56.69 ± 0.94 68（82.9） 14（17.1） 12（14.6） 4（4.8） 2（2.4） 21（25.6） 36（43.9） 0 30（36.6） 43（52.4） 9（11.0） 对照组（n= 84） 59.53 ± 1.03 63（77.8） 18（22.2） 8（9.8） 5（6.2） 6（7.4） 19（23.5） 37（45.6） 3（3.7） 33（40.7） 39（48.1） 9（11.1） t/χ2 2.283 5.587 0.021 0.001 P 0.575 0.922 0.877 0.981 1.2 纳入及排除标准[5]
1.2.1 纳入标准
心脏大血管外科行冠状动脉旁路移植术围术期患者；患者能进行正常的语言沟通、理解表达能力正常、病情相对稳定；患者及家属同意参加本研究并签署知情同意书；能够独立地或在家庭成员的指导下使用电话、移动电话和其他设备。
1.2.2 排除标准
冠状动脉旁路移植术围术期死亡或出院不愿意接受随访的患者；存在认知功能障碍、精神疾病者；耳聋及目盲患者。
1.3 研究方法
1.3.1 对照组入院时
（1）发放冠心病宣传手册，介绍冠心病的病因、症状、辅助检查、治疗方案及选择等；（2）常规术前准备，包括肺部功能锻炼及心理疏导、术后监护室如何配合等。出院流程：（1）主管医生开具出院用药医嘱；（2）责任护士进行自服药物、膳食营养等健康教育；（3）发放主管医师和护士联系方式，供患者随时咨询病情；（4）告知术后1个月、3个月、半年常规来院复查；（5）建立患者档案：包括姓名、性别、年龄、住院号、出院时间、手机号码、固定电话、随访内容等。对照组患者通过电话等方式接受延续性护理，整个通话过程进行录音，记录访视内容，便于随访结束后根据内容分析患者情况，提出指导意见。
1.3.2 干预组
（1）理论框架为结构-过程-结果三维质量评估模式，以此初步构建延续护理管理体系：成立延续护理小组：由10名主管护师及以上职称人员组成。其中主任护师、副主任护师和2名护理研究生导师负责制订延续护理方案，并对干预措施进行质量监管；心脏大血管外科ICU医师1名进行总体指导；1名心理咨询师，为专职人员，以电话随访形式负责随访CABG患者出院后的用药、康复及心理等指导；营养科医师1名，负责对CABG患者住院及出院后膳食营养细化指导，制订冠心病的膳食营养处方；病房及ICU责任护士3名，负责对住院患者进行评估与指导，基于微信平台，建立CABG术后护理群；2名护士具体实施干预方案，同时做好信息数据的收集整理工作。
（2）延续护理项目的结构评估：医院环境及可获取资源评估：医院环境和资源：①昆明市延安医院除医院设有专门的随访办公室和患者服务中心外我科单独设有专门的心脏外科随访办公室，随访信息系统完善，同时配备专业的随访人员；②医院定期举办“心血管疾病相关知识系列讲座”，为患者讲解心血管疾病相关护理知识；③昆明市延安医院为云南心血管外科研究所，承担着省内70%的心脏手术，具备开展康复活动的条件；④医院门诊设有志愿者，能为前来咨询的患者提供专业的服务与指导。
（3）延续护理过程评估：主要是制定详细的工作流程，包括从出院前一星期收集患者资料，评估患者存在的健康问题，了解患者目前心理状态及生活状况。干预方法：①电话随访：出院后1～6个月，每周由专职人员对患者进行一次电话随访，时间为15～30 min。电话随访的主要目的是了解治疗效果、病情恢复、生活质量等情况，并指导膳食营养、运动以及调整药物用量并作记录，解答患者和家属提出的疑问；②其他随访方式：微信群、QQ 群等多种交流方式，便于患者沟通反馈。干预措施：①用药、康复及心理护理：由延续护理小组中的心理咨询师以电话随访形式负责随访CABG患者出院后的用药、康复及心理等指导，从而配合干预措施的实施；②饮食指导：由延续护理小组中的营养医师负责对CABG患者住院及出院后膳食营养细化指导，制订冠心病的膳食营养处方。③病情监测：教会患者或患者家属测心率及血压的方法，建立监测记录本，若再次出现胸闷、胸痛等症状，请及时就诊。
1.4 确定延续护理结果评价指标
延续护理可能改善的结局指标包括:（1）《中国心血管病人生活质量评定问卷》（CCQQ）[6-7]；问卷共6项：体力、病情、医疗状况、一般生活、社会心理状况和工作状况，共24个问题，得分范围0～154，得分越高，表明患者生活质量越好，该量表Cronbach’ sα系数为0.91。本研究内部一致性信度为0.843。（2）服药依从性：采用服药依从性量表[8]对患者服药依从性进行评估，共设置8个问题，所得分数为 < 6分、6～7分、满分，分别代表低、中等、高依从性。（3）主要心脑血管事件（majoradverse cardiovascular and cerebmvascular events，MACCE）发生率，主要心脑血管不良事件定义为：全因死亡、靶血管血运重建、非致死性心肌梗死、脑卒中或一过性脑缺血、需要住院治疗的不稳定型心绞痛和心功能衰竭。
1.5 统计学处理
采用SPSS21.0进行统计学分析，计量资料符合正态分布采用均数±标准差表示，采用t检验进行数据分析，计数资料采用频数、百分率表示，χ2检验进行资料分析。设α = 0.05，P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 两组患者CCQQ各维度及总评分比较
两组患者术后半年《中国心血管病人生活质量评定问卷》（CCQQ）生活质量各维度及总评分比较，干预组明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），见 表2。
表 2 两组患者CCQQ各维度及总评分比较[（ $\bar x \pm s$），分]Table 2. Comparison of CCQQ dimensions and total scores between the two groups [（ $\bar x \pm s$），points]项目 体力 病情 医疗状况 一般生活 社会心理状况 工作状况 总评分 干预组 17.64 ± 4.09 22.37 ± 3.23 4.51 ± 1.13 8.55 ± 1.82 10.73 ± 1.24 3.05 ± 2.27 66.61 ± 8.34 对照组 10.38 ± 4.77 13.57 ± 3.96 4.37 ± 1.20 6.01 ± 2.03 6.95 ± 2.19 2.12 ± 1.76 43.55 ± 7.32 t 21.000 30.920 1.744 15.244 17.456 6.659 179.035 P < 0.001** < 0.001** 0.429 < 0.001** < 0.001** 0.004** < 0.001** 注：*P < 0.05， **P < 0.01。 2.2 两组患者服药依从性评分比较
干预组患者服药依从性低的人数明显比对照组少，服药依从性中度至高度的人数明显多于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），见 表3。
表 3 两组患者服药依从性评分比较[n（%）]Table 3. Comparison of medication compliance rating scales between the two groups [n（%）]项目 干预组 对照组 χ2 P 低 5（6.1） 26（32.1） 18.664 < 0.001 中度 64（78.0） 42（51.9） 高 13（15.9） 13（16.0） 2.3 两组患者主要心脑血管事件（MACCE）比较
干预组发生主要心脑血管不良事件的人数明显高于对照组，差异有统计学意义，见表4。
表 4 两组患者MACCE发生率比较[n（%）]Table 4. Comparison of MACCE incidence between the two groups [n（%）]项目 干预组 对照组 χ2 P 无 77（93.9） 61（75.3） 9.929 0.002 有 5（6.1） 20（24.7） 3. 讨论
3.1 明确护理结构体系的延续性，确保延续护理能有序进行
护理服务项目的结构包括组织结构、物力和人力资源等，用于评估该项目的适宜性和可行性[9]。本研究为确保延续护理有序进行做了充分的准备工作，基于Donabedian的三维质量评价模式，对医院可获得的资源以及干预对象的特征进行评估，从而采取合适的干预工具，干预者统一培训，严格筛选。为深入了解患者的实际问题，要对患者出院前的健康评估、病历、与主管医生的沟通以及基线生活质量进行调查，从而实施有针对性的健康指导。在此基础上要整合人力资源，充分利用科室随访中心等可用资源，确保服务质量。本研究表明：专职的随访部门可以保证延续护理工作的有序进行，但基于病房的延续护理服务存在以下弊端：医院资源难以充分整合；干预者忙于临床护理工作，不能专心于出院患者的健康指导，在一定程度上影响了工作质量。
3.2 改善延续护理实施过程，提高CABG术后患者护理质量
延续护理服务质量对患者的预后及整个医疗活动的质量有一定影响，因此，要完善延续护理工作流程，加强实施过程中的质量控制，这是延续护理顺利实施的基础。在本研究中，干预组的护理流程在常规电话随访的基础上，以结构-过程-结果三维质量评估模式为理论框架进一步细化实施过程，实现无缝式护理服务，从而与住院护理有效衔接，提高了CABG术后患者的护理质量，与既往报道结论相符[10-11]。
3.3 强调延续护理结果评价，可以改善CABG术后患者的生活质量和自我管理效能
在Donabedian的三维质量评估模式中，最终评估侧重于结果评估，并对服务项目的近期效果进行科学评估，从而了解该服务项目是否成功[12]。在这项研究中，笔者发现：干预组患者在术后半年的调查中，《中国心血管病人生活质量评定问卷》（CCQQ）生活质量各维度及总评分明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），这说明患者的自我保健能力和生活质量得到明显改善。此结果与胡伟、李瑞等 [4，13]研究结果一致。同时，干预组患者服药依从性评分、主要心脑血管事件（MACCE）发生率均高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。这是由于本研究所采用的干预模式能够增加患者与病友、家属、医护人员的沟通，及时发现患者存在的问题，并随时解决。同时督促患者认真执行护嘱，采用更好的服药方案和健康的生活方式，从根本上提高患者的自我照顾能力及生活质量，使患者具有更优质的生活习惯，同时增强患者对医务工作者信任感，更愿意来医院复查。
3.4 CABG出院患者延续护理活动实施存在问题及将来需要改进的地方
在本研究进行过程中笔者发现，对于干预方式和具体干预内容，还有许多需要进一步提高的地方：（1）干预团队人员构成。首先，医生人数不足，笔者干预团队医生只有一名，当涉及医疗问题时，护士的解答往往不够深入。而且随着冠心病血脂管理、血压控制、血糖管理等指南的快速推出，延续护理内容需及时更新，需要更多医生参与。其次，冠心病患者往往合并糖尿病、高血压等多种疾病，病程漫长、易反复发作，患者一般有较重的心理负担，焦虑、抑郁情绪发生率较高[14]，患者出院后应该和不应该做什么，做到什么程度，以及日常生活和运动康复的指导也需进一步细化。虽然，笔者已经引入营养师对CABG患者住院及出院后膳食营养细化指导及制订冠心病的膳食营养处方。但是，在建立由心外科医生、护士为主导的延续护理团队中，仍还需康复师、精神科医生等多学科人员共同参与；（2）延续护理干预方式的局限性。常用的形式包括电话随访、护士门诊、网络平台（微信群、QQ群）的交流、延续性护理中心、建立患者联谊会等，以上各种形式具有各自局限性。笔者的干预方式以电话随访形式交流为主，但是由于电话的不可视性，以及语言沟通障碍，直接影响了干预效果。因此，笔者也在摸索探讨更好的干预方式；（3）患者出院后健康行为依从性的保障。患者的依从性受许多因素的影响，例如患者年龄、教育程度以及心理和情绪状态。大多数CABG术后的冠心病患者或其家人经常认为出院后已经“治愈”了，健康意识也会随之淡漠，导致在合理用药和维持良好生活习惯方面存在巨大漏洞。冠心病（CHD）作为一种终身性疾病，患者需要长期进行康复活动，因此，要对患者的长期性和持续健康依从性按计划进行进一步研究；（4）患者病情变化将影响延续护理的成效。患者的情绪状态会受到疾病变化的影响。比如，研究早期，患者积极性比较高，非常愿意参与，但到后期，一部分患者可能因为病情的反复和变化等因素而产生焦虑、抑郁等负性情绪。通过随访了解到，患者对治疗效果有诸多的怀疑和明显不满，因此，笔者需要动态评估患者的健康需求，制定恰当的支持策略，同时为了确保干预效果，要对干预者给予更多的关注，干预者自己的情绪不能因此受到影响，这对干预者也构成了更高的挑战。
通过本研究，笔者对今后开展CABG出院患者延续护理活动实施提出以下建议：⑴医院管理部门能够重视慢性病患者的延续护理，增加部分资金投入，将其作为一个项目区开展；（2）建立健全护理质量监控体系，制定规范化、标准化更加完善的慢性病延续护理工作流程；（3）充分利用信息化技术平台，为慢性病患者建立远程医疗服务平台，护理人员可以将延续性护理过程中收集的所有信息上传到该平台，医护患共享资源，增加医护沟通，医患交流，便于患者病情的及时诊断及跟踪处理，同时患者的信息反馈也可以通过平台进行分享。
综上所述，Donabedian的结构-过程-结果三维质量评价模式构建的延续性护理有助于提升CABG术后患者健康行为发生正性改变，减少心血管不良事件的发生，提高患者生活质量，是提升延续性护理质量的有效途径。
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