Effects of Silencing RND3 Expression on the Inflammatory Response and Apoptosis of Hippocampal Neurons Injured by Oxygen Glucose Deprivation/Reoxygenation
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摘要:
目的 探讨沉默Rho家族GTP酶3（RND3）表达对氧糖缺失/复氧复糖（OGD/R）损伤海马神经细胞炎症反应和细胞凋亡的影响。 方法 使用包有沉默RND3表达的短发夹RNA（shRND3）及其阴性对照（shRND3-NC）序列的慢病毒载体分别对海马神经细胞进行转染。转染成功后对细胞进行2 h的缺氧缺糖培养再行复氧复糖建立OGD/R模型。CCK-8法检测细胞活力，RT-qPCR检测RND3及炎症和凋亡相关分子的mRNA表达，Elisa检测细胞上清液中炎症因子的浓度，Western Blot检测RND3和凋亡蛋白以及胞核内NF-κB的蛋白表达，Annexin V-FITC / PI染色和流式细胞仪检测细胞的凋亡率。 结果 与正常细胞相比，OGD/R损伤后细胞活力降低（P < 0.001），炎症因子（TNF-α、IL-6和IL-1β）和NF-κB表达升高（P < 0.001），促凋亡蛋白（Caspase-3和Bax）表达升高（P < 0.001），抗凋亡蛋白（Bcl-2）表达降低（P < 0.001），细胞的凋亡率升高（P < 0.001）。与沉默RND3阴性组相比，沉默RND3后，细胞活力增加（P < 0.01），炎症因子（TNF-α、IL-6和IL-1β）和NF-κB表达降低（P < 0.001），促凋亡蛋白（Caspase-3和Bax）表达降低（P < 0.001），抗凋亡蛋白（Bcl-2）表达升高（P < 0.001），细胞的凋亡率下降（P < 0.001）。 结论 沉默RND3表达通过抑制炎症反应和细胞凋亡减轻海马神经细胞的OGD/R损伤，沉默RND3抑制炎症反应的机制可能与抑制NF-κB通路有关。 -
关键词:
- Rho家族GTP酶3 /
- 氧糖缺失/复氧复糖 /
- 炎症反应 /
- 细胞凋亡 /
- NF-κB通路
Abstract:Objective To investigate the protective effect of silencing Rho family GTPase3 （RND3） expression against oxygen glucose deprivation/reoxygenation （OGD/R） injury in hippocampal neurons via inhibiting inflammation and apoptosis and its mechanism. Methods The OGD/R model was established after transfecting cells with lentiviral vectors containing the short hairpin RNA of silencing RND3 gene expression （shRND3） and its negative control （shRND3-NC） sequence. CCK-8 assay was used to detect cell viability. RT-qPCR was used to detect the gene expression of RND3 and inflammation-related and apoptotic molecules. ELISA was used to detect the protein concentration of inflammatory factors in the supernatant of cell culture. Western blot was used to detect the protein expression of RND3, apoptotic proteins and NF-κB of cell nucleus.Cell apoptosis rate was determined by Annexin V-FITC/PI staining and flow cytometry. Results Compared with normal cells, the cell viability was decreased after OGD/R injury, the expression of inflammatory factors and NF-κB was increased, the expression of pro-apoptotic proteins was increased, the expression of anti-apoptotic proteins was decreased, and the apoptosis rate of cells was increased. While compared with the negative RND3 silencing group, the cell viability was increased, the expression of inflammatory factors and NF-κB were decreased, the expression of pro-apoptotic protein was decreased, the expression of anti-apoptotic protein was increased, and the apoptosis rate of cells was decreased. Conclusion Silencing RND3 alleviates OGD/R injury in hippocampal neurons via inhibiting inflammatory response and apoptosis and the mechanism of inhibiting the inflammatory response by silencing RND3 may be related to the inhibition of NF-κB pathway. -
随着生活方式和膳食结构的改变，慢性非传染性疾病（chronic non-communicable diseases，CNCDs）已经成为威胁全人类健康的重要公共卫生问题。据WHO 报道[1]，CNCDs每年可导致4100万人死亡，而发展中国家慢性病死亡人数占据全球死亡人数近80%, 中国2015年约有660万人死于慢性非传染性疾病，死亡率居世界之首。同时CNCDs也造成极大的经济负担，2015年中国CNCDs相关治疗费用占据国内医疗支出70%以上[2]。血压、血糖、血脂作为CNCDs 评估的重要指标，其水平变化与糖尿病、高血压、高脂血症、代谢综合症等疾病的发生和发展密切相关。同时也是导致心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的重要因素。据估计，血压、血糖、血脂异常人群发生CVD 的风险是正常人群的2～3倍[3]。血压、血糖、血脂水平的相关健康干预与管理对于降低慢性非传染性疾病的发生率及其相关医疗成本的控制有着极为重要的意义。
同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是甲硫氨酸代谢过程中的重要中间产物，可以维持人体内甲硫氨酸的正常水平[4]。遗传或获得性因素使得Hcy浓度持续高于正常值高限即称为高同型半胱氨酸血症。近年来，高同型半胱氨酸血症合并2型糖尿病、血脂异常以及高血压的发病率居高不下，有研究认为，高同型半胱氨酸是高血压、冠心病的独立危险因素，且与血脂异常、空腹血糖升高、血压升高等密切相关[5-6]。故研究同型半胱氨酸水平变化对血压、血糖以及血脂的影响具有十分重要的意义。
最近的一项Meta分析表明，研究设计（例如横断面或队列研究）导致了同型半胱氨酸水平对于血压等影响的不同结果[7]。而目前国内外关于同型半胱氨酸对血压、血糖及血脂影响的研究大多为横断面研究，不能很好反映个体指标随时间的变化趋势。本研究利用2017年9月至2019年12月昆明市部分健康人群体检重复资料构建纵向研究队列，分析同型半胱氨酸水平变化与血压、血糖和血脂变化的关系，并通过广义回归模型分析同型半胱氨酸水平对相关指标的影响，为高脂血症、高血压等慢性疾病的防治提供科学依据。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
筛选2017年9月至2019年12月某大型三甲医院健康体检人群，构建纵向研究队列。纳入标准：（1）年龄≥18岁，且连续3 a来该医院体检；（2）自首次来该院体检3a间研究所需资料完整的体检者；（3）自愿参加本次研究。本次筛查共1467人进入研究队列。排除标准：（1）体检前大量进食油腻食物或荤食，或大量饮酒者；（2）有肝肾功能不全者，剔除478人后，共有987人纳入该研究。
1.2 调查方法
（1）问卷调查：由经过统一培训的调查人员对参与者进行面对面的问卷调查，并核对问卷信息，确保问卷填写完整。调查内容包括：性别、年龄、患病情况（高血压、糖尿病）、服药情况（降压药、降糖药、降血脂药以及降Hcy的药物）以及生活方式（吸烟史、饮酒史）；（2）医学健康检查：①样本检测：禁烟酒及空腹12 h以上，次日真空采血管采集空腹肘静脉血4 mL，用Roche Cobas8000全自动生化分析仪测定总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、高密度脂蛋白（HDL-C）及空腹血糖。Hcy检测方法：晨起空腹抽取静脉血4～5 mL置于含肝素的血清管中，3000 r/min离心10 min，采用酶比色法，使用北京万泰德瑞公司的Hcy试剂盒（批号：2L6115B）进行测定。所有指标均严格按照试剂盒说明书进行检测。Hcy > 15 μmol/L判定为高同型半胱氨酸血症 [4]，根据末次随访Hcy性质与基线Hcy性质，将其分为3组，分别为无变化组（正常-正常；异常-异常）、正常-异常组、异常-正常组。②身高体重的测量：采用校对后的电子称测量身高体重，要求受试者直立站于电子秤踏板中央，脱鞋、穿着单薄衣物，身体放松，手臂自然下垂，待读数稳定后读取数值，通过身高体重计算BMI值。血压的测量由内科医生采用水银柱血压计按标准血压测量程序进行测量。分别计算收缩压、舒张压、血糖、总胆固醇、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白末次随访数值与基线的差值，作为上述指标3 a间的变化量。
1.3 统计学处理
采用Epidata 3.1软件建立数据库，问卷均为双录入并核查。采用SPSS 17.0 软件进行统计学分析。对血压、血糖、BMI以及其他生理指标变化值进行正态性检验，结果显示均服从正态分布。以Hcy变化情况作为分组依据开展组间基线数据的比较，年龄、BMI等定量数据的描述采用均数±标准差（
$ \bar x \pm s$ ），组间差异性比较采用方差分析；吸烟史、饮酒史等定性数据的描述采用频数以及百分比，组间差异性比较采用卡方检验。分别以Hcy 3 a间变化分组为自变量（无变化组、从正常组到异常组、从异常到正常组），以收缩压、舒张压、血糖、总胆固醇、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白3 a间变化量为因变量开展广义线性回归分析，调整年龄、性别、基线BMI、吸烟史、饮酒史等协变量后，探讨同型半胱氨酸对血压、血糖及血脂等影响，P < 0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 基线特征
研究对象在基线调查时年龄（43.63±11.4）岁，范围为23～85岁。3 a间同型半胱氨酸（Hcy）性质在无变化（正常-正常；异常-异常），正常-异常，异常-正常的观察人数分别占50.25%（496名）、14.39%（142名）、35.36%（349名）。性别、高血压史、年龄、BMI、收缩压，以及甘油三酯水平，差异有统计学意义（P < 0.05）；饮酒史、吸烟史、糖尿病史、血糖、舒张压、总胆固醇、高密度脂蛋白以及低密度脂蛋白水平差异无统计学意义（ P > 0.05）不同Hcy变化情况组基线比较结果，见 表1。
表 1 不同Hcy变化组基线特征比较 [ n（%），（$ \bar x \pm s$ ）]Table 1. Baseline characteristics of three Hcy change groups [n（%），（$ \bar x \pm s$ ）]项目 总体 Hcy变化分组 F/χ2 P 无变化 正常-异常 异常-正常 性别 男 837（84.8） 434（87.5） 134（94.4） 269（77.1） 29.039 < 0.001 * 女 150（15.2） 62（12.5） 8（5.6） 80（22.9） 饮酒史 无 695（70.4） 340（67.9） 118（71.1） 237（74.1） 5.422 0.247 偶尔（每周≤2次） 258（26.2） 145（28.9） 40（24.1） 73（22.8） 经常（每周≥3次） 34（3.4） 16（3.2） 8（4.8） 10（3.1） 吸烟史 无 658（66.7） 327（69.7） 89（50.3） 242（71.0） 12.388 0.054 < 10支/d 139（14.1） 51（10.9） 47（26.6） 41（12.1） 10～20支/d 155（15.7） 77（16.4） 32（18.1） 46（13.4） > 20支/d 35（3.5） 14（3.0） 9（5.0） 12（3.5） 高血压史 无 758（76.8） 404（72.1） 95（75.4） 259（86.3） 9.452 0.009* 有 229（23.2） 157（27.9） 31（24.6） 41（13.7） 糖尿病史 无 889（90.1） 476（85.0） 121（96.0） 292（97.0） 0.993 0.609* 有 98（9.9） 84（15.0） 5（4.0） 9（3.0） 年龄（岁） 43.61 ± 11.40 44.12 ± 11.25 47.34 ± 13.85 41.35 ± 9.97 15.196 < 0.001 * BMI 24.10 ± 3.16 24.33 ± 3.08 24.41 ± 3.11 23.62 ± 3.25 5.240 0.005* 收缩压（mmHg） 115.05 ± 15.81 114.89 ± 15.45 119.09 ± 18.38 113.41 ± 14.77 5.524 0.004* 舒张压（mmHg） 76.49 ± 10.74 76.43 ± 10.71 78.14 ± 11.16 75.83 ± 10.54 1.968 0.140 血糖（mmol/L） 4.88 ± 1.40 4.90 ± 1.49 5.00 ± 1.47 4.81 ± 1.22 1.026 0.359 TC（mmol/L） 4.93 ± 0.91 4.90 ± 0.86 5.02 ± 0.95 4.95 ± 0.96 0.984 0.374 TG（mmol/L） 2.03 ± 1.51 2.08 ± 1.67 2.27 ± 1.36 1.88 ± 1.29 3.799 0.023* HDL-C（mmol/L） 1.24 ± 0.32 1.22 ± 0.30 1.25 ± 0.33 1.25 ± 0.34 1.200 0.302 LDL-C（mmol/L） 3.22 ± 0.85 3.26 ± 0.82 3.20 ± 0.81 3.18 ± 0.91 0.853 0.426 *P < 0.05。 2.2 不同Hcy变化组血压、血糖及血脂指标3 a间变化情况单因素分析
Hcy基线与第3年随访值变化情况（分为无变化组、正常-异常组、异常-正常组）作为自变量，以血糖、血压、血脂基线与第3年随访值的差值作为因变量，开展线性回归分析。单因素分析结果显示，与无变化组相比，异常-正常组收缩压显著降低（P < 0.05），其他指标显示差异无统计学意义（ P > 0.05），结果见 表2 。
表 2 3 a Hcy变化组与1～3 a各指标差值单因素回归分析[$\bar x $ （95%CI）]Table 2. Single-factor regression analysis of the Hcy change group and each indicator in 1-3 years [$\bar x $ （95%CI）]项目 n 收缩压 舒张压 血糖 TC TG HDL-C LDL-C 无变化* 496 正-异 142 −2.677
（−5.510，0.155）−1.277
（−3.350，0.795）−0.044
（−0.290，0.201）−0.474
（−1.266，0.318）0.029
（−0.230，0.289）−0.050
（−0.120，0.021）0.149
（−0.022，0.320）χ2 3.341 1.459 0.124 1.376 0.049 1.893 2.906 P 0.064 0.227 0.725 0.241 0.824 0.169 0.088 异-正 349 −2.044
（−4.075，−0.013）−0.999
（−2.512，0.514）−0.055
（−0.221，0.112）−0.496
（−1.279，0.287）0.170
（−0.025，0.364）−0.012
（−0.064，0.041）0.104
（−0.039，0.247）χ2 3.889 1.675 0.415 1.542 2.907 0.188 2.020 P 0.049 0.196 0.519 0.241 0.088 0.665 0.155 *为对照组。 2.3 不同Hcy变化组血压、血糖及血脂指标3 a间变化情况多因素分析
以血糖、血压、血脂基线与第3年随访值的差值作为因变量，因变量均为定量数据，因此未进行分组赋值。基于广义线性回归对Hcy变化与血压、血糖及脂肪指标改变展开分析，在调整了年龄、性别、基线BMI、饮酒、吸烟变量之后，拟合结果显示异常—正常组收缩压较无变化组下降2.132，总胆固醇下降0.203，血糖下降0.182个单位，差异均存在统计学意义（P < 0.05），而舒张压、甘油三酯、高密度脂蛋白及低密度脂蛋白均差异无统计学意义（ P > 0.05），见 表3。
表 3 Hcy变化组与各指标差值的广义线性模型Table 3. A generalized linear model of the analysis of the Hcy change group and each indicator项目 n 收缩压 舒张压 血糖 TC TG HDL-C LDL 无变化* 496 正-异 142 −2.637
（−5.594，0.320）−1.142
（−3.316，1.031）0.040
（−0.229，0.309）−0.071
（−0.239，0.097）0.072
（−0.219，0.364）0.009
（−0.062，0.081）0.084
（−0.108，0.275）χ2 3.054 1.061 0.085 0.684 0.236 0.066 0.734 P 0.081 0.303 0.771 0.408 0.627 0.797 0.391 异-正 349 −2.132
（−4.259，−0.005）−1.055
（−2.613，0.504）−0.182
（−0.352，−0.012）−0.203
（−0.321， −0.085）0.170
（−0.025，0.366）−0.040
（−0.099，0.019）0.078
（−0.087，0.242）χ2 3.859 1.760 4.408 11.461 2.907 1.768 0.860 P 0.049 0.185 0.036 0.001 0.094 0.184 0.345 *为对照组。调整的变量：年龄、性别、基线BMI、饮酒、吸烟。 3. 讨论
高血压、2型糖尿病及高脂血症均是临床上常见的慢性病，也是引起心脑血管发生及发展的显著影响因素之一。当三者共同存在时，能够相互作用，协同诱使发生心血管不良事件，导致心脑血管疾病的发病率及死亡率明显增高。Hcy作为蛋氨酸在人体代谢中的中间产物，与血管损伤密切相关，同时，在既往横断面研究中，Hcy也被认为与血压、血糖及血脂具有一定相关性[8-9]。
本研究结果显示，无论单因素分析还是调整性别、年龄、基线BMI、吸烟饮酒史等相关变量后的多因素分析，Hcy水平的变化均与收缩压的变化相关，在3 a期间Hcy降低人群（异常-正常组），与无变化组相比，收缩压显著降低，Hcy变化与收缩压变化呈正线性相关。Hcy水平与血压的关系已经在横断面研究中得到了证实，这与高同型半胱氨酸可损伤血管内皮细胞，影响内皮细胞的促凝作用，而导致平滑肌细胞增殖相关[10]。血浆同型半胱氨酸已经被认为是内皮细胞损伤的潜在生物标记物，并与动脉粥样硬化等内皮损伤疾病相关。在北京人群中的一个纵向研究也显示，同型半胱氨酸与高血压的发生发展密切相关[11]。
本研究中，Hcy从高Hcy下降为正常值后，TC水平也随之下降，且差异具有统计学意义。研究认为，Hcy可通过诱导内质网应激，Hcy水平升高可增加内质网应激应答基因SREBPs的表达，从而诱导内质网应激，而使内质网脂质合成增加，引起细胞内TC和TG 的积累，而使TC水平升高[12]。目前研究关于Hcy对TC、TG、HDL、LDL等水平的变化尚不统一，以北方社区为基础的一项研究显示，高Hcy水平与HDL下降以及TG水平下降相关，LDL以及TC水平虽然显示与Hcy有一定的相关趋势，但无统计学意义[5]。而在日本糖尿病患者中的一项研究结果也显示了相同的结果，Hcy水平与HDL、TG相关，但与TC或LDL相关并不显著[13]。北京大学一项研究显示高脂血症合并高Hcy者其TC水平高于单纯高脂血症者[14]，这与本次研究结果相同。然而以上研究均为横断面研究，Hcy水平与血脂各项指标的纵向队列研究数据有限。
Hcy与血糖水平的关系被认为与胰岛素调节相关，胰岛素在对血糖进行调节时，也可以通过调节肝转硫基酶的活性，从而改变Hcy的水平，调节Hcy的代谢。当胰岛素相对缺乏或胰岛素抵抗时，可以引起Hcy浓度的升高[15]。因此，会出现血糖与Hcy 的正相关性。这与本次研究结果相同，在本次针对体检人员的队列研究中，发现血糖有着随Hcy下降的趋势，且差异具有统计学意义。在既往的前瞻性研究中，也表明2型糖尿病患者Hcy水平高于正常人群[16]。
综上所述，在对体检人群跟踪3 a的纵向队列研究中，发现Hcy与收缩压、总胆固醇以及血糖水平相关。因此Hcy水平的调节对于高血压、2型糖尿病以及高脂血症等的防控极为重要。对于高危人群，要综合评价其血糖、血脂及Hcy 等指标情况，及早发现并合理干预其代谢紊乱，延缓或避免器官损害，降低心脑血管等并发症，以改善预后。本研究作为纵向研究跟踪时间较短，未来需要一项长时间的跟踪研究进行弥补。此外，本研究未考虑饮食习惯、健康促进行为及维生素、叶酸补充在影响Hcy浓度以及减轻与之相关代谢紊乱的可能作用，在接下来的研究中应该收集更多变量进行研究讨论。
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图 1 海马神经细胞的形态与鉴定
A：海马神经细胞典型形态（×200）；B：海马神经细胞NeuN染色（比例尺：50 μm）。
Figure 1. Morphology and identification of hippocampal neurons
图 2 OGD/R后不同时刻海马神经细胞中RND3 mRNA的表达量
与正常组相比，*P < 0.05；与复氧复糖6 h组相比，#P < 0.05；与复氧复糖9 h组相比，&P < 0.05。
Figure 2. mRNA expression of RND3 in hippocampal neurons at different times after OGD/R
图 3 沉默RND3对OGD/R损伤海马神经细胞RND3 mRNA表达和细胞活力的影响
A：各组细胞RND的mRNA表达量；B：各组细胞的细胞活力；与正常组相比，***P < 0.001；与沉默RND3阴性组相比，##P < 0.01，###P < 0.001。
Figure 3. Effects of RND3 silencing on RND3 mRNA expression and cell viability of OGD/ R-injured hippocampal neurons
图 4 沉默RND3对OGD/R损伤海马神经细胞炎症因子表达的影响
A：各组细胞炎症因子TNF-α、IL-1β和IL-6的mRNA表达量；B：各组细胞上清液中炎症因子TNF-α、IL-1β和IL-6的蛋白浓度；与正常组相比，***P < 0.001；与沉默RND3阴性组相比，###P < 0.001。
Figure 4. The effect of silencing RND3 on the expression of inflammatory cytokines in OGD/R injured hippocampal neurons
图 5 沉默RND3对OGD/R损伤海马神经元RND3蛋白表达和细胞凋亡的影响
A：各组细胞促凋亡蛋白Caspase-3、Bax和抗凋亡蛋白Bcl-2的mRNA相对表达量；B：各组细胞RND3蛋白，促凋亡蛋白C-caspase-3、Bax和抗凋亡蛋白Bcl-2的蛋白表达条带；C：各组细胞RND3蛋白，促凋亡蛋白C-caspase-3、Bax和抗凋亡蛋白Bcl-2的蛋白相对表达量；D：Annexin V-FITC / PI+流式细胞仪检测细胞凋亡；E：各组细胞的细胞凋亡率；与正常组相比，**P < 0.01，***P < 0.001；与沉默RND3阴性组相比，##P < 0.01，###P < 0.001。
Figure 5. Effects of silencing RND3 on RND3 protein expression and apoptosis in OGD/ R-injured hippocampal neurons
图 6 沉默RND3对OGD/R损伤海马神经元NF-κB（p65）表达的影响
A：各组细胞NF-κB（p65）mRNA表达量；B：各组细胞胞核内NF-κB（p65）的蛋白表达量；与正常组比较，***P < 0.001；与沉默RND3阴性组比较，###P < 0.001。
Figure 6. Effect of silencing RND3 on expression of NF-κB（p65）in OGD/ R-injured hippocampal neurons
表 1 引物序列
Table 1. The primer sequences
基因名称 上游引物序列（5′-3′） 下游引物序列（5′-3′） RND3 GCAAGATAGTAGTGGTGGGCG TCTGGGTAAGAGAGGGGACGG TNF-α CTCCTCACCCACACCGTCAG GAGCAGGTCCCCCTTCTCCA IL-1β TACAGTGGCAATGAGGATGAC CAAAGATGAAGGGAAAGAAGG IL-6 TTCGGTCCAGTTGCCTTCTC GTGCCTCTTTGCTGCTTTCA Caspase-3 CGGGCAAGCCAGATGTTTAT CAGCTCCGACTCTCCGAGAA Bax CCTTTTTGCTACAGGGTTTC TGTTGTTGTCCAGTTCATCG Bcl-2 GAGGGGCTACGAGTGGGATAC TCAGGCTGGAAGGAGAAGATG GAPDH CAAGTTCAACGGCACAGTCAAGG ACATACTCAGCACCAGCATCACC 
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