Efficacy and Prognosis of Levetiracetam Injection in the Treatment of Convulsive Status Epilepsy
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摘要:
目的 分析左乙拉西坦注射液对惊厥性癫痫持续状态(CSE)的控制效果及预后,以期在临床推广应用。 方法 收集2018年9月至2021年4月曲靖市第一人民医院神经内科重症监护室(NICU)CSE患者80例,按照随机分组原则选取左乙拉西坦组(实验组)40例,丙戊酸钠组(对照组)40例,比较其疗效、不良反应、脑电图变化、Synek分级及预后。 结果 左乙拉西坦组有效控制率为77.5%,丙戊酸钠组有效控制率为67.5%,2组无统计学差异(P = 0.317)。左乙拉西坦组较丙戊酸钠组起效时间更短,2组具有统计学差异(P < 0.05)。预后分析:单因素分析显示,症状未得到有效控制、控制成功的时间≥60 min、脑电图有异常放电以及Synek分级和预后不良显著相关,差异有统计学意义(P < 0.05),多因素Logitstic 回归分析结果显示,Synek分级与预后呈负相关(β = -3.867,OR < 1),Synek分级较高是预后不良的独立危险因素及预测因素(P < 0.05)。 结论 左乙拉西坦注射液对CSE的控制更迅速、控制效果更显著,可应用于临床,脑电图分析(脑电图异常放电、Synek分级)可为判断CSE预后提供可靠依据。 Abstract:Objective To analyze the control effect and prognosis of Levetiracetam injection on convulsive epileptic status (CSE), in order to promote its clinical application. Methods A total of 80 CSE patients were enrolled in the Department of Neurology intensive Care Unit (NICU) of Qujing No.1 Hospital from September 2018 to April 2021. 40 patients in the Levetiracetam group (experimental group) and 40 patients in the Valproate group (control group) were randomly assigned to compare the efficacy, adverse reactions, EEG changes, Synek grading and prognosis. Results The effective control rate was 77.5% in the Levetiracetam group and 67.5% in the Valproate group, with no statistical difference between the two groups (P = 0.317). The onset time of Levetiracetam group was shorter than that of Valproate group, and the difference between the two groups was statistically significant (P < 0.05). Prognostic analysis: Univariate analysis showed that symptoms were not effectively controlled, successful control time ≥60 min, abnormal discharge in EEG, Synek grading and poor prognosis were significantly correlated (P < 0.05). Multivariate Logitstic regression analysis showed that, Synek grade was negatively correlated with prognosis (β= -3.867, OR < 1), and higher Synek grade was an independent risk factor and predictor of poor prognosis (P < 0.05). Conclusion Levetiracetam injection can control CSE more quickly and effectively, which can be used in clinic. EEG analysis (EEG abnormal discharge and Synek grading) can provide a reliable basis for judging the prognosis of CSE. -
Key words:
- Levetiracetam injection /
- Convulsive status epilepticus /
- Brain function /
- Prognosis
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惊厥性癫痫持续状态(convulsive status epilepticus,CSE)传统定义为一次惊厥性癫痫发作持续30 min以上或反复多次发作持续 > 30 min且发作间期意识不恢复至发作前基线状态,当其持续时间 > 30 min(T2)将导致神经元损伤或死亡、神经元网络改变等长期不良后果,因此在控制原发病的基础上安全、快速地终止发作并恢复患者意识是挽救患者生命并减少后遗症的重要手段[1]。有效的药物治疗是CSE治疗及良好预后的基石,且一线用药向二线用药的升级速度(快速升级治疗)决定了CSE的治疗成功率 [2],以往对于CSE早期(T1)的首要处理措施为苯二氮卓类药物,总体控制率约为59%~65%[3],而我国常用的二线静脉用药物(丙戊酸钠较为常用)多属于传统抗癫痫药,起效较慢,复发率较高,慎用于孕妇(FDA:D级)。左乙拉西坦作(LEV)为一种二代抗癫痫药(吡拉西坦类衍生物),具有良好的药代动力学特性,有近100%的生物利用度,脑内突触囊泡蛋白SV2A是其发挥抗癫痫作用的独特位点,能通过增加分泌囊泡的量及释放概率增强神经传递,其95%代谢产物经肾脏排泄,无药代动力学相互作用,可应用于孕妇(FDA:C级),不良反应小[4]。目前常用的左乙拉西坦为片剂和口服液,均需口服用药,操作复杂,延长了升级治疗时间。而左乙拉西坦注射液(LEV注射液)因上市不久少有国内研究报道,如果可有效控制CSE,则能够成为抗癫痫领域的一种新型的静脉型药物。本研究通过分析比较LEV注射液相对于丙戊酸钠对CSE的改善效果、不良反应的发生率及脑电图分析、脑电图脑功能分级(Synek分级)、改良Rankin量表(mRS)评分,以期为临床医生寻求能够作用于CSE的起效迅速、不良反应少且预后良好的静脉制剂。
1. 资料与方法
1.1 左乙拉西坦组与丙戊酸钠组患者基线情况一般资料比较
通过收集曲靖市第一人民医院神经内科重症监护室(NICU)SE患者80例,按照随机分组原则选取左乙拉西坦组(实验组)40例,丙戊酸钠组(对照组)40例。其中实验组男性21例,女性19例,平均年龄(31.78±11.748)岁,其中:急性颅内感染26例,自身免疫性脑炎3例,自行停药或控制不佳8例,其他脑部疾病3例。对照组男性20例,女性20例,平均年龄(34.38±12.638)岁,其中:急性颅内感染31例,自身免疫性脑炎2例,脑血管病1例,自行停药或控制不佳5例,其他脑部疾病1例。基线资料比较显示2组患者在性别、病因组成及年龄均无统计学差异(表1)。本研究获得曲靖市医学伦理委员会批准,所有患者或家属均经告知并签署知情同意书。
表 1 左乙拉西坦组与丙戊酸钠组患者基线情况比较[n(%)]Table 1. Comparison of baseline conditions between levetiracetam group and valproate group [n(%)]项目 标签 左乙拉西坦组 丙戊酸钠组 χ2/t值 P (n = 40) (n = 40) 性别 男 21(52.5) 20(50) 0.050 0.823 女 19(47.5) 20(50) 年龄[($\bar x \pm s $),岁] 31.78 ± 11.748 34.38 ± 12.638 −0.955 0.343 病因 急性颅内感染 26(65.0) 31(77.5) 3.331 0.504 自身免疫性脑炎 3(7.5) 2(5.0) 脑血管病 0(0.0) 1(2.5) 自行停药或控制不佳 8(20.0) 5(12.5) 其他脑部疾病 3(7.5) 1(2.5) 纳入标准:依据中国抗癫痫协会《临床诊疗指南-癫痫病分册(2015修订版)》[5],符合确定性SE诊断标准患者,即早期SE经地西泮注射液(10 mg/次)反复静脉推注2次以上无效、惊厥发作时间 > 30 min或发作间期意识不恢复至发作前基线状态者,且符合急性症状性SE者(病因分类)。
排除标准:18周岁以下及65周岁以上患者;不能配合行EEG检查者;昏迷、病情极危重或已气管插管者;原发病无法得到迅速有效控制者;严重的肝、肾功能受损者;孕妇;应用其他显著影响中枢神经系统药物者;患者及家属拒绝参加此研究者。
1.2 试剂和仪器
左乙拉西坦注射用浓溶液(5 mL:0.5 g UCB Pharma S.A.);注射用丙戊酸钠(0.4 g 沈阳新马);美国Nicolet V32视频脑电图仪,16导-单/双极导联记录;Synek分级量表;mRS评分量表。
1.3 实验方法
丙戊酸钠组依据《临床诊疗指南-癫痫病分册(2015修订版)》,初始应用20~40 mg/kg丙戊酸钠静脉输注( > 10 min),之后维持1~2 mg/(kg·h),负荷剂量1 800 mg/d;左乙拉西坦组应用左乙拉西坦注射用浓溶液加入100 mL的生理盐水形成混合溶液,0.5~1.5 g Q12 h静脉滴注(≥20 min),负荷剂量3.0 g/d。若控制失败(≥1 h症状无缓解[5]),则实验终止,患者进入下一步诊治。
视频脑电图监测:患者CSE症状缓解并可安放电极时进行记录,观察异常放电(棘波、棘慢波、尖波、尖慢波等可导致患者癫痫发作的异常放电)是否消失。
预后分析:为排除原发病本身对脑电图的影响,待原发病好转或急性期后对患者进行Synek分级,出院时进行mRS评分。
1.4 记录数据
(1)有效控制率:癫痫持续状态终止≥20 min以上;(2)症状控制时间(min):记录应用药物至发作终止的时间;(3)复发率:持续观察两组患者控制发作情况,持续观察 24 h内是否复发及复发时间(min);(4)脑电图异常放电率:观察CSE症状有效控制后脑电图中发现异常放电患者的比例;(5)不良反应发生率:观察用药期间相关不良反应的患者的比例;(6)依据脑电图进行Synek分级[6]:1级对应轻度脑病;2级对应轻-中度脑病;3级对应中度及中-重度脑病;4级对应重度脑病;5级对应脑电无活动。分级越高,代表脑功能受损越严重;(7)预后良好率,mRS评分≤2分提示预后良好[7],所占比例为预后良好率。
1.5 统计学处理
应用SPSS22.0统计学软件进行分析数据,计量资料以平均数±标准差(
$\bar x \pm s $ )描述记录;计数资料以频数(%)记录;服从正态分布的计量资料组间比较采用t检验;计数资料组间比较用卡方检验;预后分析采用单因素分析及多因素Logitstic回归分析影响CSE患者预后的因素;以P < 0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 左乙拉西坦组与丙戊酸钠组患者疗效比较
2组患者疗效比较显示,左乙拉西坦组有效控制率为77.5%,丙戊酸钠组有效控制率为67.5%,2组无统计学差异(P = 0.317)。左乙拉西坦组的起效时间更短(22.81±14.777)min,且2组比较具有统计学差异(P < 0.05)。不良反应分析:左乙拉西坦注射液短期应用的不良反应发生率10.0%,主要为易激惹、困倦;丙戊酸钠注射液短期应用的不良反应发生率12.5%,主要为恶心、震颤、困倦,但2组比较无统计学差异(P = 0.286)。2组在复发率、复发时间、不良反应发生率、脑电图异常放电率的比较上均无统计学差异(表2)。
表 2 左乙拉西坦组与丙戊酸钠组患者疗效比较($\bar x \pm s $ )Table 2. Comparison of efficacy between levetiracetam group and sodium valproate group ($\bar x \pm s $ )项目 左乙拉西坦组 丙戊酸钠组 χ2/t值 P (n = 40) (n = 40) 有效控制率[n(%)] 31(77.5) 27(67.5) 1.003 0.317 起效时间(min) 22.81 ± 14.777 33.94 ± 20.367 −2.353 0.023 复发率[n(%)] 9(22.5) 11(27.5) 0.267 0.606 复发时间(min) 206.11 ± 106.896 116.82 ± 92.117 2.008 0.060 不良反应发生率[n(%)] 4(10.0) 5(12.5) 5.014 0.286 脑电图异常放电率[n(%)] 9(22.5) 16(40.0) 2.851 0.091 2.2 脑功能及预后相关性分析
2.2.1 2组患者脑功能及预后分析比较
结果显示,2组均未发现Synek分级在4~5级脑功能的患者,且2组无统计学差异(P = 0.076)。预后良好率左乙拉西坦组 (72.5%)高于丙戊酸钠组(65%),但无统计学差异(P = 0.469),见表3。
表 3 左乙拉西坦组与丙戊酸钠组患者预后比较[n(%)]Table 3. Comparison of prognosis between levetiracetam group and sodium valproate group [n(%)]项目 左乙拉西坦组(n = 40) 丙戊酸钠组(n = 40) χ2/t值 P Synek分级 1级 23(57.5) 13(32.5) 5.141 0.076 2级 9(22.5) 13(32.5) 3级 8(20.0) 14(35.0) 预后良好(MRS≤2分)率 29(72.5) 26(65.0) 0.524 0.469 2.3 预后影响因素的单因素及多因素Logitstic 回归分析
2.3.1 CSE患者预后影响因素的单因素分析
将2组共80例患者综合分析,按照mRS评分分为预后良好组(mRS≤2分,55例)及预后不良组(mRS > 2分,25例),单因素分析显示,预后不良组症状未得到有效控制、控制成功的时间≥60 min、脑电图有异常放电以及Synek分级明显高于预后良好组,差异有统计学意义(P < 0.05),见表4。
表 4 CSE患者预后影响因素的单因素分析[n(%)]Table 4. Univariate analysis of prognostic factors of CSE patients [n(%)]项目 预后良好(n = 55) 预后不良(n = 25) χ2/t P 性别 0.008 0.560 男性 27(49.09) 12(48.00) 女性 28(50.91) 13(52.00) 年龄(岁) 1.210 0.546 < 40 36(65.45) 19(76.00) 40~50 15(27.27) 4(16.00) > 50 4(7.27) 2(8.00) 病因 4.100 0.535 CJD 1(1.82) 1(4.00) 急性颅内感染 40(72.73) 17(68.00) 脑外伤 2(3.64) 0(0.00) 自行停药或控制不佳 8(14.55) 5(20.00) 自身免疫性脑炎 4(7.27) 1(4.00) 脑血管病 0(0.00) 1(4.00) 是否控制症状 19.265 0.000 是 48(87.27) 10(40.00) 否 7(12.73) 15(60.00) 控制成功时间(min) 18.154 0.000 ≥60 9(16.36) 16(64.00) < 60 46(83.64) 9(36.00) 是否复发 0.950 0.241 是 12(21.82) 8(32.00) 否 43(78.18) 17(68.00) 不良反应 5.298 0.258 震颤 0(0.00) 1(4.00) 易激惹 2(3.64) 0(0.00) 困倦 4(7.27) 0(0.00) 恶心 1(1.82) 1(4.00) 无 48(87.27) 23(92.00) 异常放电 80.000 0.000 是 9(16.36) 16(64.00) 否 46(83.64) 9(36.00) Synek分级 53.554 0.000 Ⅰ 36(65.45) 0(0.00) Ⅱ 17(30.91) 5(20.00) Ⅲ 2(3.64) 20(80.00) 药物 0.524 0.315 左乙拉西坦 29(52.73) 11(44.00) 丙戊酸钠 26(47.27) 14(56.00) 2.3.2 CSE患者预后影响因素的多因素Logitstic
回归分析 多因素Logitstic 回归分析结果显示,Synek分级是与预后呈负相关(β= -3.867,OR < 1),Synek分级越高,预后越差,即脑功能较差是预后不良的独立危险因素及预测因素(P < 0.05),见表5。
表 5 E患者预后影响因素的多因素Logitstic 回归分析Table 5. Multivariate Logitstic regression analysis of prognostic factors for CSE patients项目 β值 SE Wald OR 95%CI P 是否控制症状 1.136 1.700 0.447 3.115 0.111~87.232 0.504 异常放电 0.796 1.700 0.219 2.217 0.079~62.055 0.640 控制成功时间 0.858 0.958 0.802 2.359 0.361~15.428 0.371 Synek分级 −3.867 0.903 18.336 0.021 0.004~0.123 0.000 3. 讨论
SE的出现多伴有其他严重的脑部疾病如中枢神经系统感染、脑血管病、CPR后缺氧性脑病、CJD及其他严重的代谢性/中毒性脑病。这类患者多伴随较为严重的意识障碍,存在严重的脑功能损伤,若不及时处理,预后极差[8]。在积极地控制原发病的基础上如何快速有效控制发作及其异常放电现象且尽量避免不良反应的出现使患者预后良好一直是国内外专家学者研究和关注的重点。
左乙拉西坦注射液虽与片剂、口服液具有生物等效性,但通过静脉滴注迅速起效可适用于CSE及不能口服用药的癫痫患者的急症处理。一项来自印度的RCT研究显示[9]:左乙拉西坦静脉制剂可有效控制癫痫持续状态,控制率约为78%,均高于丙戊酸钠(68%)及苯妥英钠(68%)。王学峰等[10]在《惊厥性癫痫持续状态监护于治疗(成人)中国专家共识》中建议:对于成人癫痫持续状态,初始苯二氮卓类药物治疗失败后,可选择丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英钠或左乙拉西坦静脉应用。这些结果均表明左乙拉西坦注射液作为 CSE 药物的适用性和有效性。但因左乙拉西坦注射液在国内上市时间不久,因此国内相关研究鲜有报道。本研究发现,左乙拉西坦注射液总体症状控制率为77.5%,高于丙戊酸钠组,与国外研究报道基本一致。左乙拉西坦注射液较丙戊酸钠在起效时间上具有统计学差异(P < 0.05),左乙拉西坦组的起效更迅速。不良反应方面:国外一项关于儿童研究显示,左乙拉西坦注射液可产生包括头痛、疲劳、嗜睡、烦躁等轻微且短暂的不良反应,攻击行为也有可能发生,但大部分出现于既往有行为及精神问题的儿童患者[11-12]。而对于妊娠期妇女,左乙拉西坦注射液可以广泛使用(FDA:C级)。一项来自日本关于LEV注射液血药浓度的研究发现[13]:在2500 mg/d的剂量下LEV注射液可迅速达到血药浓度且血液测试和生命体征检查没有异常发现。本研究(未涉及儿童、老年及孕妇患者)发现:左乙拉西坦注射液短期应用的主要不良反应为易激惹、困倦;丙戊酸钠注射液短期应用的主要不良反应为恶心、震颤、困倦,左乙拉西坦组不良反应发生率(10.0%)对比丙戊酸钠组(12.5%)稍低,但发生率的比较无统计学差异(P = 0.286),考虑与应用及观察时间短暂有关,长期应用的研究可在今后的研究中开展。
在脑电图与预后方面,多研究证实[14-16],对癫痫持续状态患者进行EEG评估有助于了解SE严重程度和对癫痫发生的影响、指导用药及评估预后。本实验对脑电图异常放电的观察及对患者进行Synek分级发现:2组均无统计学差异,说明两种药物对异常放电的抑制能力和对脑功能的影响没有明显区别。对患者进行mRS评分发现,左乙拉西坦组有72.5%的患者预后良好,稍高于丙戊酸钠组(65%),但2组并无统计学差异(P = 0.469),说明短时间应用两种药物控制CSE的预后相当。在此基础上应用单因素整体分析预后与哪些因素相关发现,症状未得到有效控制、控制成功的时间≥60 min、脑电图有异常放电以及脑功能分级和预后不良显著相关,差异有统计学意义(P < 0.05),因此快速有效的控制CSE,并进行脑电图监测观察异常放电且对患者进行Synek分级可帮助临床医师判断患者预后,而进一步进行多因素Logitstic 回归分析结果显示,Synek分级越高,预后越差(β= -3.867,OR < 1),脑功能与预后呈负相关,说明患者脑功能受损严重是预后不良的独立危险因素及预测因素(P < 0.05),可为临床医师提供判断预后的方法和证据。
综上所述,左乙拉西坦注射液对CSE的控制更迅速,不良反应少、发生率低,剂量选择较宽泛、安全,可在临床推广应用。而脑电图检查、Synek分级及mRS评分可帮助临床医生判断患者病情严重程度及预后。
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表 1 左乙拉西坦组与丙戊酸钠组患者基线情况比较[n(%)]
Table 1. Comparison of baseline conditions between levetiracetam group and valproate group [n(%)]
项目 标签 左乙拉西坦组 丙戊酸钠组 χ2/t值 P (n = 40) (n = 40) 性别 男 21(52.5) 20(50) 0.050 0.823 女 19(47.5) 20(50) 年龄[($\bar x \pm s $),岁] 31.78 ± 11.748 34.38 ± 12.638 −0.955 0.343 病因 急性颅内感染 26(65.0) 31(77.5) 3.331 0.504 自身免疫性脑炎 3(7.5) 2(5.0) 脑血管病 0(0.0) 1(2.5) 自行停药或控制不佳 8(20.0) 5(12.5) 其他脑部疾病 3(7.5) 1(2.5) 表 2 左乙拉西坦组与丙戊酸钠组患者疗效比较(
$\bar x \pm s $ )Table 2. Comparison of efficacy between levetiracetam group and sodium valproate group (
$\bar x \pm s $ )项目 左乙拉西坦组 丙戊酸钠组 χ2/t值 P (n = 40) (n = 40) 有效控制率[n(%)] 31(77.5) 27(67.5) 1.003 0.317 起效时间(min) 22.81 ± 14.777 33.94 ± 20.367 −2.353 0.023 复发率[n(%)] 9(22.5) 11(27.5) 0.267 0.606 复发时间(min) 206.11 ± 106.896 116.82 ± 92.117 2.008 0.060 不良反应发生率[n(%)] 4(10.0) 5(12.5) 5.014 0.286 脑电图异常放电率[n(%)] 9(22.5) 16(40.0) 2.851 0.091 表 3 左乙拉西坦组与丙戊酸钠组患者预后比较[n(%)]
Table 3. Comparison of prognosis between levetiracetam group and sodium valproate group [n(%)]
项目 左乙拉西坦组(n = 40) 丙戊酸钠组(n = 40) χ2/t值 P Synek分级 1级 23(57.5) 13(32.5) 5.141 0.076 2级 9(22.5) 13(32.5) 3级 8(20.0) 14(35.0) 预后良好(MRS≤2分)率 29(72.5) 26(65.0) 0.524 0.469 表 4 CSE患者预后影响因素的单因素分析[n(%)]
Table 4. Univariate analysis of prognostic factors of CSE patients [n(%)]
项目 预后良好(n = 55) 预后不良(n = 25) χ2/t P 性别 0.008 0.560 男性 27(49.09) 12(48.00) 女性 28(50.91) 13(52.00) 年龄(岁) 1.210 0.546 < 40 36(65.45) 19(76.00) 40~50 15(27.27) 4(16.00) > 50 4(7.27) 2(8.00) 病因 4.100 0.535 CJD 1(1.82) 1(4.00) 急性颅内感染 40(72.73) 17(68.00) 脑外伤 2(3.64) 0(0.00) 自行停药或控制不佳 8(14.55) 5(20.00) 自身免疫性脑炎 4(7.27) 1(4.00) 脑血管病 0(0.00) 1(4.00) 是否控制症状 19.265 0.000 是 48(87.27) 10(40.00) 否 7(12.73) 15(60.00) 控制成功时间(min) 18.154 0.000 ≥60 9(16.36) 16(64.00) < 60 46(83.64) 9(36.00) 是否复发 0.950 0.241 是 12(21.82) 8(32.00) 否 43(78.18) 17(68.00) 不良反应 5.298 0.258 震颤 0(0.00) 1(4.00) 易激惹 2(3.64) 0(0.00) 困倦 4(7.27) 0(0.00) 恶心 1(1.82) 1(4.00) 无 48(87.27) 23(92.00) 异常放电 80.000 0.000 是 9(16.36) 16(64.00) 否 46(83.64) 9(36.00) Synek分级 53.554 0.000 Ⅰ 36(65.45) 0(0.00) Ⅱ 17(30.91) 5(20.00) Ⅲ 2(3.64) 20(80.00) 药物 0.524 0.315 左乙拉西坦 29(52.73) 11(44.00) 丙戊酸钠 26(47.27) 14(56.00) 表 5 E患者预后影响因素的多因素Logitstic 回归分析
Table 5. Multivariate Logitstic regression analysis of prognostic factors for CSE patients
项目 β值 SE Wald OR 95%CI P 是否控制症状 1.136 1.700 0.447 3.115 0.111~87.232 0.504 异常放电 0.796 1.700 0.219 2.217 0.079~62.055 0.640 控制成功时间 0.858 0.958 0.802 2.359 0.361~15.428 0.371 Synek分级 −3.867 0.903 18.336 0.021 0.004~0.123 0.000 -
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