MiRNA-145 Negatively Regulates OCT4 Expression in Endometriosis
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摘要:
目的 探讨miRNA-145、OCT4在子宫内膜异位症（EMs）中的表达水平及临床意义。 方法 收集2018年8月至2020年8月昆明医科大学第二附属医院妇科收治的EMs患者30例（实验组）,不孕症（输卵管因素）患者30例（对照组），实验组术中取异位子宫内膜组织，对照组术中取在位子宫内膜组织，QPCR检测异位内膜组织、在位内膜组织中miRNA-145、OCT4的表达，Western印迹法检测组织中OCT4蛋白的表达。 结果 EMs患者子宫内膜异位组织中较非EMs患者在位内膜组织中miRNA-145表达增高（P < 0.01），而OCT4表达下调（P < 0.01），2者呈现负相关关系。 结论 miRNA-145有望成为子宫内膜异位症诊断的潜在标志物。miRNA-145与OCT4在子宫内膜异位症发生、发展中具有一定的作用，这一发现为EMs的发病机制及治疗提供了可能的研究方向及潜在靶点。 Abstract:Objective To study the expression and clinical significance of miRNA-145 and OCT4 in endometriosis. Methods From August 2018 to August 2020, 30 EMs patients （experimental group） and 30 patients with infertility caused by fallopian tube factors （control group） were collected. Ectopic endometrial tissues were collected during operation in experimental group and eutopic endometrial tissues in control group. The expressions of miRNA-145 and OCT4 in ectopic and eutopic endometrial tissues were detected by QPCR, and the expression of OCT4 protein in tissues was detected by Western blot. Results Compared with non-EMs patients, the expression of miRNA-145 in endometriotic tissues increased （P < 0.01）, while the expression of OCT4 decreased （P < 0.01）, showing a negative correlation between them. Conclusion miRNA-145 is expected to be a potential marker for diagnosis of endometriosis. miRNA-145 and OCT4 play a certain role in the occurrence and development of endometriosis, and this finding provides a possible research direction and potential target for the pathogenesis and treatment of EMS. -
Key words:
- Endometriosis /
- miRNA-145 /
- OCT4 /
- Eutopic endometrium /
- Ectopic endometrium
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急进型后极部早产儿视网膜病变（aggressive posterier retinopathy of prematurity，AP-ROP）是一类少见的、严重的早产儿视网膜病变（retinopathy of prematurity，ROP），病变可不按典型ROP1至3期发展，常发生在极低体重的早产儿[1-3]。早产儿视网膜病变主要表现为视网膜后极部血管严重迂曲扩张，累及所有象限[4]，周边视网膜出现大范围无血管区，伴有大量新生血管形成，分界线与嵴可不明显。短期内未予干预可出现广泛的浆液性视网膜脱离，纤维血管性组织瘢痕化及牵拉性视网膜脱离[5]。《早产儿视网膜病变国际分类法（第3版）》（international classification of retinopathy of prematurity，ICROP3）[6]提出，在资源有限的国家的地区该病也可见于出生孕周和体重较大的早产儿，病变范围不限于后极部，病变诊断关键是基于疾病发展的速度和异常血管的形态，不局限于病变部位，故用新的术语“急进型早产儿视网膜病变（aggressive retinopathy of prematurity，A-ROP）代替”AP-ROP。
A-ROP发病进展极快，表现隐匿，若医务人员经验不足常造成漏诊误诊，导致患儿永久失明。目前A-ROP的治疗方法国内外均无统一标准或规范。昆明市儿童医院自2015年开始采用玻璃体腔内注射雷珠单抗（intravitreal injection of ranibizumb，IVR）联合周边视网膜激光光凝（laser photocoagulation，LP）治疗A-ROP，为寻求更加合理、便捷、经济的A-ROP治疗方式，现总结报告如下。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
收集2015年7月至2020年5月就诊于昆明市儿童医院眼科经眼底筛查诊断为A-ROP的患儿55例（110眼），女性35例，男性20例，胎龄24～37周，平均（29.47±2.30）周，出生体重730～2250 g，平均（1322.09±322.75）g；母亲年龄（30.10±2.50）岁、55例患儿中37例顺产（占比67.27%）、18例剖腹产（占比32.73%），吸氧总时长（30.87±6.10）d。所有患儿均严格按照标准进行筛选，以确保结果可靠。纳入标准[3, 6]：（1）诊断为A-ROP未接受任何诊治的患儿；（2）伴有严重的附加病变；（3）病变累及4个象限，进展迅速伴有大量病理性新生血管；（4）病变范围不局限于后极部。
排除标准：（1）曾接受光凝、冷凝或抗VEGF等治疗的患儿；（2）随访时间小于1 a；（3）家族性渗出性视网膜病变、Coats病、原始永存玻璃体增生症等先天性视网膜病变。
1.2 检查方法
1.2.1 眼前节及眼底检查
采用手持裂隙灯检查患儿角膜、前房、瞳孔、虹膜等眼前节情况后用复方托吡卡胺每5 min一次点眼，连续点3次，待瞳孔充分散大，盐酸奥布卡因滴眼液每5 min一次连续点3次表面麻醉后婴儿开睑器开睑，广角数码视网膜成像系统（Retcam-III，美国clarity公司）检查眼底。
1.2.2 玻璃体腔内注药步骤
术前5 min用奥布卡因滴眼液行眼球表面麻醉，术前常规消毒，手术护士双手手掌固定患儿头部两侧，使其头部固定；使用小儿专用开睑器撑开术眼眼睑；2个眼科有齿镊固定术眼12及6点钟角膜巩膜缘，充分暴露鼻侧角膜巩膜，在距角巩膜缘1.5 mm处使用30G注射针头垂直进针，通过散大瞳孔观察针头位置，缓慢注入0.025 mL雷珠单抗（瑞士诺华）药液，注入后缓慢出针，棉签轻压注射部位；术毕术眼结膜囊涂典必舒眼膏，小纱布包封术眼[7-8]。
1.2.3 视网膜激光光凝
使用Alcon532nm双目间接镜激光输出系统，使用+28D透镜，将患儿瞳孔完全散大后进行。初始设置根据激光的波长和眼底色素情况，能量从110 mw开始，不足再逐步增加能量；曝光时间为0.15～0.2 s，使用近融合光斑（即每一光斑之间相隔半个光斑距离），光斑强度以视网膜产生灰白色反应为宜。周边部视网膜通过巩膜压迫后进行光凝。光凝完成后仔细检查有无“遗漏区”，若发现即予补充激光。术后术眼点左氧氟沙星眼液和复方托吡卡胺眼液1周。
1.3 观测指标
记录胎龄、母亲年龄、NICU住院时间、出生体重及吸氧时间，术后1周，2周，1月，3月，6月，1 a后复查随访6次视网膜、眼压、有无眼内炎、玻璃体腔内增殖出血等眼部情况及全身有无缺氧肺部发育不良等情况。治愈标准：附加病变消退、嵴消退、视网膜血管向周边部生长并达到3区，随访期间无复发自愈。复发标准：首次玻璃体腔内注药术后1周、2周、1月复查后眼底检查显示视网膜病变未完全消退或局部加重，伴有新生血管再生或出血或局部视网膜脱离周边玻璃体腔内增殖。
1.4 统计学处理
采用SPSS 20.0统计软件包进行数据分析。各组数据符合正态分布，方差齐，以均数±标准差（
$\bar x \pm s $ ）表示。t 检验分析单次注药有效和注药后补激光两组胎龄、母亲年龄、NICU住院时间、出生体重及吸氧时间的组间差异，以 P < 0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 治疗后疗效分析
55例患儿110眼中，26例患儿双眼注药后52只眼治愈，有效率47.3%，病变完全消退，附加病变消失，无新生血管增生，视网膜血管发育至3区。29例患儿注药后有28例56只眼补激光，1例左眼注药后补激光，右眼第一次复查即发生视网膜脱离行玻璃体切除加晶状体切除术；总共57只眼病变未完全消退，部分患儿出现局部视网膜脱离，周边玻璃体轻微增殖，经补充视网膜激光光凝治疗后病变减轻，附加病变消退，无新生血管增生，视网膜血管发育至3区，占比51.8%。而1只眼经注药1周后病变复发，新生血管增加，脊较前增宽，无血管区范围未见明显缩小，血管未向无血管区继续生长，玻璃体腔内大量增殖膜形成，发生白内障合并视网膜部分脱离，行玻璃体切除加晶状体切除术，术后视网膜完全复位，占比0.9%。所有患儿随访期间未发生眼部及全身不良反应。
2.2 单次注药有效和注药后补激光各参数比较
将单次注药有效和注药后补激光分为两组进行比较胎龄、母亲年龄、NICU住院时间、出生体重及吸氧时间作比较，2组间各指标无明显差异（P > 0.05），差异无统计学意义，见表1。说明A-ROP病变患儿单次注药后无效与胎龄、出生体重及生后NICU住院时间及母亲的年龄无关。
表 1 单次注药及注药后补激光2组胎龄（周）、母亲年龄（岁）、NICU住院时间（d）、出生体重（g）及吸氧时间（h）组间差异Table 1. Comparison of Gestational age （weeks），maternal age （years）， NICU （days），birth weight （grams） and duration of oxygen inhalation （hours） in single injection and post-injection laser photocoagulation groups项目 单次注药有效（n = 52） 注药后激光光凝（n = 57） t P 胎龄（周） 29.46 ± 2.45 29.48 ± 2.45 0.33 0.973 母亲年龄（岁） 28.85 ± 4.71 31.24 ± 5.67 1.692 0.097 NICU（d） 48.04 ± 19.27 40.83 ± 25.11 −1.184 0.424 出生体重（g） 1344.60 ± 388.60 1309.90 ± 308.60 −0.454 0.625 吸氧总时长（h） 28.64 ± 22.80 31.97 ± 29.48 0.464 0.644 2.3 注药后补激光的1例患儿详情
患儿，女，孕27周顺产，试管婴儿，出生体重1050 g，机械通气25 d，双眼视盘边界清，色正常，后极部网膜血管明显迂曲，大量新生血管，周边颞侧大范围无血管区图1为A-ROP抗VEGF治疗前，图2为抗VEGF治疗后1月复查后周边无血管区范围无明显缩小，予患儿激光光凝见图3。
图 1 双眼抗VEGF治疗前眼底图A：右眼抗VEGF治疗前；B：左眼抗VEGF治疗前。双眼视盘边界清，色正常，后极部网膜血管明显迂曲增粗，伴大量新生血管，右眼颞下方视网膜见小片状出血，周边网膜未见嵴形成，分界线不明显伴大范围无血管区，诊断为双眼A-ROP。予双眼玻璃体腔内注射雷珠单抗各0.025 mL。Figure 1. The retinal condition of the right and left eye before IVR
图 2 双眼抗VEGF治疗后1个月眼底图A：右眼抗VEGF治疗后；B：左眼抗VEGF治疗后。双眼抗VEGF治疗后1月复查后极部网膜血管轻度迂曲，新生血管大部分消退，周边网膜未见嵴形成，分界线不明显伴周边颞侧大范围无血管区。Figure 2. The retinal condition of the right and left eye after IVR 1 month later
图 3 双眼视网膜激光光凝术后2月眼底图A：右眼抗VEGF治疗后；B：左眼抗VEGF治疗后。术后2月，无血管区激光瘢痕稳定。Figure 3. The retinal condition of the right and left eye after IVR and LP 2 months later3. 讨论
A-ROP的治疗目的在于减轻视网膜缺氧缺血状态，消除无血管区，保证后极部视网膜的血液供应，避免视网膜脱离导致的失明。血管内皮生长因子（vascular endonthelial growth factor，VEGF）在眼内根据神经组织的氧需求量释放，促使视网膜血管从视神经向周边视网膜发育，在ROP形成的病理过程中占有核心地位，VEGF可导致眼内新生血管形成从而带来严重的并发症[9]。雷珠单抗通过血－视网膜屏障进入血液循环，与具有活性的VEGF-A结合，中和VEGF-A后防止其与内皮细胞表面受体结合，从而抑制新生血管的发生和进展，达到新生血管消退的目的。雷珠单抗的半衰期较短，仅为数小时，所以对血浆VEGF的水平影响较小[10-11]。基于以上理论，2013年美国儿科杂志发布的ROP治疗共识中提及，对于I区3期伴Plus的ROP可行玻璃体腔内注射抗VEGF进行治疗[12]。而LP可通过消融视网膜无血管区而间接下调VEGF的表达，促使异常增生血管消退，阻止视网膜脱离的发生。
IVR及LP作为常用的ROP治疗方法，各具优缺点。国内报道0.025mL雷珠单抗玻璃体腔内注射治疗ROP共629眼，复发率高达39%[13]，对神经系统发育影响抗VEGF药物比LP更大[14]。抗VEGF疗法改善附加病变及消退ROP快，对周边视网膜破坏少以及造成屈光不正可能性小等优点[15]。IVR对于A-ROP、1区ROP、视网膜出血、玻璃体混浊、虹膜新生血管、瞳孔散不大及全身情况差的患儿不能耐受激光治疗有明显优势[16]，操作相对简单且，避免了激光光凝手术需要全麻的风险、缩短治疗时间[17]。而LP较IVR更加精准，具有并发症少，复发率低的优点[18-19]。目前ROP早期治疗的“金标准”仍是双目间接检眼镜下光凝治疗[20] ，适用绝大部分分期的ROP，成功率高达90%以上[21]。但有学说认为LP术后眼前节生长停滞，晶体前移而导致近视[22-23]。将近有研究显示15%的ROP患儿在光凝后形成的瘢痕组织引起中央视网膜牵拉，从而导致高度近视的发生[24-25] 。
本研究显示，55例患儿110眼A-ROP患儿中经过单次注射IVR有效为26例患儿52只眼，有效率47.3%。病变未完全消退，经补充LP病例57只眼，占51.8%。从治疗效果看，IVR不能完全治愈A-ROP，治疗后需要长期随访视网膜血管的生长情况。经一次注药后病情未好转而使用LP的原因是由于本地区经济落后、交通欠发达，多数病人家属无法做到长期按时复查，而抗VEGF药物治疗ROP为自费药物，二次注药带来巨大的家庭经济负担，因此需要使用LP获得较稳定的治疗效果。本研究中出现1例出生体重810克的病例在矫正胎龄42周时注药后出现增殖加重导致局部视网膜脱离，考虑原因是抗VEGF药物可能会导致未成熟的视乳头前血管前体细胞收缩，导致视网膜向视乳头方向牵拉，同时抗VEGF药物也会诱导纤维化和周边新生血管的收缩，从而形成紧密的环形牵引力，临床上表现典型的源于嵴的牵引性视网膜脱离，多见于矫正胎龄40～42周。因此仅仅依靠降低VEGF不能完全治愈ROP。但IVR可以减缓、稳定A-ROP的病情进展，对于一些由于全身情况较差（特别是心血管系统、呼吸系统严重发育不良）、无法接受全身麻醉、屈光间质混浊而无法接受LP的早产儿，IVR可以为其争取后一步治疗的时间，早产儿通过IVR后视网膜病变情况可稳定1～1.5个月，本研究为26～48（36.58±5.59）d。这期间多数早产儿全身情况好转，允许接受进一步的全麻下的LP。
IVR和LP作为ROP，特别是A－ROP的经典治疗方法，按照治疗规范选择使用哪一种治疗方法，对于治疗预后影响非常大。针对A-ROP来说，笔者建议首先采用IVR，术后1周，2周，1月，3月，6月，1 a后复查随访六次视网膜情况。如果在复查过程中，周边无血管区消退，后极部视网膜血管迂曲减轻或消失，新生血管消退可视为治愈，可暂停进一步检查和治疗。若在随访过程中出现血管未及III区同时伴有plus，无血管区持续存在，并位于2区范围超过4个钟点，全身情况允许的条件下则尽快完成LP。目前，在ROP治疗过程中，部分眼科医生过度依赖该治疗方法，甚至将其作为LP的替代疗法，是因为IVR操作简单，造成抗VEGF药物过度应用或延误LP时机的现象。IVR与LP各有所长，切不可相互代替，A－ROP患儿视网膜病变进展极快，患儿出生体重低，全身情况不稳定，家长对治疗效果期望高，术后较多不可预知的治疗效果，这些因素都是治疗A-ROP的棘手之处。手术医师需熟悉并掌握两种手术方式的适应症，严格按照操作规范治疗A-ROP，谨慎而又合理及时地选择或联合这两种手术方式，避免滥用和误用，同时因抗VEGF治疗的ROP患眼有慢性、终生疾病的危险，需要长时间随访，因而要重视手术后的按时随访复查，为A-ROP患儿提供安全可靠的治疗方式，以获得满意的治疗效果。
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图 1 western blotting检测EU和EC中OCT4的表达水平
***P < 0.001。
Figure 1. OCT4 expression in EC and EU tissues of patients with EMs was investigated using western blotting
图 2 EMs患者异位内膜组织中miR-145与OCT4相关关系
Figure 2. Correlation between miR-145 and OCT4 in EMs patients
表 1 QPCR扩增引物序列表
Table 1. Nucleotide sequences of the primers used for RT-PCR
引物名称 引物序列 miR-145-5p forward 5′ -GTC CACCGCAAATGCTTCTA-3′ miR-145-5P reverse 5′ -CCATCAGTCCCGTCTTGAAAC-3′ OCT4 forward 5′ -GTCCACCGC AAATGCTTCTA-3′ OCT4 reverse 5′ -CCATCAGTCCCGTCT TGAAAC-3 GAPDH forward 5′ -TTCCAGGAGCGAGATCCCT-3′ GAPDH reverse 5′ -CACCCATGACGAACATGGG-3′ ; U6 forward 5′ -CTCGCTTCGGCAGCACAT-3′ U6 reverse 5′ -AACGCTTCACGAATTTGCGT-3′ . 
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表 2 2组患者中miR-145表达水平（
$\bar x \pm s $ ）Table 2. Expression level of miR-145 in two groups of patients （
$\bar x \pm s $ ）组别 n miR-145 t P EC组 30 1.64 ± 0.74 3.459 0.001 EU组 30 1.00 ± 0.52
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表 3 2组患者中OCT4表达水平（
$\bar x \pm s $ ）Table 3. Expression level of OCT4 in two groups of patients （
$\bar x \pm s $ ）组别 n OCT4 t P EC组 30 0.68 ± 0.44 2.710 0.009 EU组 30 1.01 ± 0.52
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