Correlation between Gestational Age, Biparietal Diameter and Fetal Thyroid Estimated by the 2-Dimensional Sonography
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摘要:
目的 利用经腹部二维超声探讨胎儿不同孕周、双顶径与甲状腺大小相关性的研究，建立胎儿甲状腺正常参考范围，用于临床评估胎儿甲状腺功能。 方法 对740名妊娠20～38周的健康孕妇进行测量胎儿甲状腺直径、周长及面积，计算5th、50th、95th百分位数，分析其分别与孕周、双顶径的相关性。 结果 获得20～38周胎儿甲状腺的直径、周长及面积的正常参考范围，发现其第5th、50th、95th百分位数分别随孕龄增加而增大，与孕龄呈高度相关性，相关系数r分别为0.909、0.904、0.913，差异有统计学意义 （P < 0.01）；同时随双顶径增加而增大，与双顶径呈高度相关性，相关系数r分别为0.922、0.914、0.916，差异有统计学意义 （P < 0.01）。 结论 建立不同孕龄和双顶径胎儿甲状腺正常参考范围，不仅有助于监测高风险胎儿甲状腺的大小，及早发现甲状腺功能异常；还可通过监测甲状腺大小来评估甲状腺肿大胎儿宫内治疗的效果。 Abstract:Objective To explore the correlation between different gestational age, biparietal diameter and fetal thyroid size by transabdominal two-dimensional ultrasound, and to provide the normal reference range of fetal thyroid for clinical evaluation of fetal thyroid function. Methods The diameter, circumference and area of the fetal thyroid were measured for 740 healthy pregnant women at 20～38 weeks, the 5th, 50th and 95th percentile was calculated. The correlation between the fetal thyroid with gestational age and biparietal diameter was analyzed respectively. Results The reference range of the diameter, circumference and area of fetal thyroid at 20-38 weeks were obtained. We found the 5th, 50th and 95th percentiles increased with the gestational age, and showed a high correlation with gestational age （r = 0.909, 0.904 and 0.913, respectively）, which was statistically significant （P < 0.01）; And also increased with biparietal diameter, highly correlated with the biparietal diameter （r = 0.922, 0.914 and 0.916, respectively）, which was statistically significant （P < 0.01）. Conclusion In this study, we established the reference range of fetal thyroid according to different gestational ages and biparietal diameter, which is not only helpful to monitor the size of fetal thyroid at high risk for early detection of fetal goiter dysfunction, but also can assess the effect of intrauterine therapy on goiter fetuses by monitoring fetal thyroid size. -
Key words:
- Fetus thyroid /
- Goiter /
- 2-dimensional sonography /
- Prenatal diagnosis
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甲状腺激素在胎儿生长发育中发挥着重要作用，尤其是中枢神经系统。胎儿甲状腺功能异常可导致生长受限、心功能不全、羊水减少，甚至宫内死亡[1]。随着妊娠期甲状腺疾病的发病率逐年上升，产前诊断胎儿甲状腺功能异常越来越重要。运用二维超声在产前可发现严重的胎儿甲状腺肿大。然而对于轻度胎儿甲状腺肿大，如果没有可供比较的参考值，很容易被忽略。因此，为了对高危胎儿进行产前超声筛查，将胎儿甲状腺疾病的诊断和治疗从产后提前到产前，有必要建立胎儿甲状腺的正常参考范围。本研究利用经腹部二维超声测量胎儿不同孕周、双顶径的甲状腺大小，建立了胎儿甲状腺正常参考值，为早期发现胎儿甲状腺功能异常提供可靠依据。
1. 资料与方法
1.1 对象
选取2018年10月至2020年10月于云南省第一人民医院产科门诊就诊的740名20～38周健康孕妇为研究对象，年龄20～42岁，平均年龄为31岁。所有胎儿出生72小时后均采足跟血做新生儿筛查，随访并记录其促甲状腺激素TSH检测结果。
纳入标准[2]：（2）单胎妊娠；（2）胎儿大小与孕龄一致，超声检查未发现明显发育异常，无创DNA低风险或染色体核型正常；（3）母体无甲状腺疾病，甲状腺激素水平正常，无慢性病或妊娠并发症；（4）母体无妊娠期射线、病毒、药物等接触史。排除标准为：（1）母体既往或目前甲状腺疾病病史；（2）母体合并慢性疾病或妊娠并发症；（3）末次月经不详；（4）多胎妊娠；（5）胎儿畸形。本研究经云南省第一人民医院伦理委员会审批通过。
1.2 仪器与方法
采用Voluson E10型超声诊断仪，腹部凸阵探头，频率2.0～5.0 MHz。
胎儿甲状腺超声检查：由一位经验丰富的专家进行超声测量。常规测量胎儿生长指标，重点对胎儿甲状腺进行扫查。观察甲状腺位置、包膜、回声（是否均匀、有无结节）、内部血流情况。当胎儿两侧颈总动脉同时显示，气管位于图像中央，获得胎儿甲状腺横切面 （图1A），用标准卡尺测量甲状腺横径 （图1B），使用自动椭圆轮廓计算甲状腺周长和面积 （图1C）。测量2～3次，取平均值。
图 1 孕23周胎儿甲状腺横切面A：椭圆形回声甲状腺位于两个低回声颈动脉之间，气管位于腺体中间，S表示脊柱，C表示颈动脉，T表示气管；B：胎儿甲状腺横径的测量；C：胎儿甲状腺周长和面积的测量。Figure 1. A transverse view of the fetal thyroid at 23 weeks’ gestation1.3 统计学处理
采用SPSS23.0统计学软件进行分析，基本描述采用5th、50th和95th百分位数表示，相关性分析采用Pearson相关分析，计算r值和P值，P < 0.01表示差异有统计学意义。
2. 结果
740例20～38周胎儿甲状腺横径、周长及面积第5th、50th、95th百分位数见表1，对胎儿甲状腺横径、周长及面积与孕周的Pearson相关性进行分析显示，三者随孕周的增大而增加，与孕龄具有高度相关性，相关系数r分别为0.909、0.904、0.913，具有统计学意义 （P < 0.01），见图2～图4。不同双顶径胎儿甲状腺横径、周长及面积第5th、50th、95th百分位数见表2，对胎儿甲状腺横径、周长及面积与双顶径的Pearson相关性进行分析显示，三者随双顶径增加而增大，与双顶径呈高度相关性，相关系数r分别为0.922、0.914、0.916，具有统计学意义 （P < 0.01），见图5～图7。740例胎儿出生后均做了新生儿筛查，促甲状腺激素TSH水平均为正常。
表 1 20～38周胎儿甲状腺横径、周长和面积的百分位数Table 1. Percentiles of fetal thyroid diameter，circumference and area during 20-38 weeks’ gestation孕周（周） n（740） 横径（cm）百分位数 周长（cm）百分位数 面积（cm2）百分位数 5th 50th 95th 5th 50th 95th 5th 50th 95th 20 32 0.87 1.02 1.24 2.65 3.01 3.58 0.55 0.68 1.02 21 32 0.94 1.12 1.27 2.74 3.12 3.76 0.58 0.74 1.11 22 76 1.01 1.15 1.33 2.92 3.23 3.92 0.64 0.80 1.20 23 71 1.06 1.22 1.38 3.01 3.43 4.05 0.68 0.89 1.29 24 58 1.12 1.32 1.49 3.28 3.58 4.16 0.72 1.04 1.39 25 30 1.18 1.38 1.57 3.39 3.78 4.27 0.88 1.12 1.43 26 31 1.22 1.43 1.60 3.48 3.96 4.46 0.92 1.18 1.52 27 36 1.27 1.47 1.67 3.60 4.13 4.65 0.98 1.24 1.60 28 30 1.30 1.52 1.72 3.71 4.25 4.79 1.04 1.31 1.67 29 34 1.33 1.57 1.76 3.82 4.36 4.92 1.09 1.39 1.74 30 30 1.37 1.60 1.81 3.95 4.47 5.01 1.12 1.47 1.82 31 31 1.42 1.65 1.88 4.18 4.59 5.16 1.20 1.55 1.90 32 54 1.48 1.69 1.92 4.27 4.76 5.29 1.27 1.62 1.97 33 31 1.51 1.72 1.96 4.36 4.87 5.45 1.35 1.70 2.04 34 30 1.55 1.79 2.02 4.42 5.04 5.62 1.41 1.77 2.13 35 32 1.58 1.87 2.12 4.50 5.13 5.73 1.48 1.86 2.24 36 34 1.67 1.94 2.19 4.57 5.22 5.88 1.54 1.97 2.40 37 32 1.70 2.01 2.33 4.63 5.30 6.02 1.62 2.07 2.52 38 36 1.74 2.06 2.42 4.72 5.45 6.18 1.68 2.12 2.56 
图 2 散点图表示740例胎儿甲状腺横径与孕龄的关系（r = 0.909）Figure 2. Individual scatter plot showing the relationship between the thyroid diameter and gestational age of 740 normal fetuses （r = 0.909）
图 3 散点图表示740例胎儿甲状腺周长与孕龄的关系（r = 0.904）Figure 3. Individual scatter plot showing the relationship between the thyroid circumference and gestational age of 740 normal fetuses （r = 0.904）
图 4 散点图表示740例胎儿甲状腺面积与孕龄的关系（r = 0.913）Figure 4. Individual scatter plot showing the relationship between the thyroid area and gestational age of 740 normal fetuses （r = 0.913）表 2 不同双顶径胎儿甲状腺横径、周长和面积的百分位数Table 2. Percentiles of fetal thyroid diameter, circumference and area according to biparietal diameter双顶径（cm） 横径（cm）百分位数 周长（cm）百分位数 面积（cm2）百分位数 5th 50th 95th 5th 50th 95th 5th 50th 95th 5.0 0.92 1.10 1.30 2.70 3.03 3.43 0.53 0.69 1.02 5.5 0.98 1.16 1.36 2.82 3.17 3.61 0.59 0.77 1.07 6.0 1.04 1.24 1.45 2.95 3.39 3.79 0.65 0.88 1.14 6.5 1.15 1.34 1.52 3.21 3.60 4.04 0.76 1.03 1.31 7.0 1.24 1.40 1.60 3.34 3.85 4.32 0.87 1.18 1.46 7.5 1.30 1.48 1.69 3.59 4.09 4.60 1.01 1.32 1.64 8.0 1.38 1.57 1.74 3.88 4.31 4.86 1.10 1.47 1.79 8.5 1.47 1.65 1.85 4.08 4.58 5.08 1.19 1.55 1.92 9.0 1.52 1.72 1.94 4.28 4.77 5.28 1.28 1.64 2.07 9.5 1.59 1.80 2.01 4.44 4.98 5.47 1.37 1.86 2.30 10.0 1.64 1.89 2.18 4.58 5.24 5.76 1.46 1.95 2.47 
图 5 散点图表示740例胎儿甲状腺横径与双顶径的关系（r = 0.922）Figure 5. Individual scatter plot showing the relationship between the thyroid diameter and biparietal diameter of 740 normal fetuses （r = 0.922）
图 6 散点图表示740例胎儿甲状腺周长与双顶径的关系（r = 0.914）Figure 6. Individual scatter plot showing the relationship between the thyroid circumference and biparietal diameter of 740 normal fetuses （r = 0.914）
图 7 散点图表示740例胎儿甲状腺面积与双顶径的关系（r = 0.916）Figure 7. Individual scatter plot showing the relationship between the thyroid area and biparietal diameter of 740 normal fetuses （r = 0.916）3. 讨论
孕妇甲状腺功能减退、Graves病、接受抗甲状腺药物（antithyroid drugs，ATD）治疗、放射性碘治疗或甲状腺切除术都会影响胎儿甲状腺功能[3-4]。约0.1%～0.4%的妊娠合并甲状腺功能亢进，其中85%～95%为Graves病所致，甲状腺兴奋性抗体（TSAb）通过胎盘屏障可引起胎儿和新生儿甲状腺功能亢进[5-7]。妊娠合并甲减的发生率在0.2%～0.3%，合并亚临床甲减的发病率为2%～5%[8]，母体甲减可引起胎儿甲状腺肿和甲状腺功能减退。先天性甲减在新生儿中发生率是1/3000～4000[9]。一旦甲减发生，会对大脑发育造成不可逆的损伤。因此，在宫内早期诊断和治疗胎儿甲状腺功能亢进或减退是非常重要的。
胎儿甲状腺肿是甲状腺功能异常最早和最常见的敏感超声征象。在晚期病例中，胎儿甲状腺肿在超声下显示为病变肿块，食管、气管受压迫和颈部过度伸展，一般可以诊断出来；如何识别甲状腺仅有轻微肿大的胎儿是目前面临的挑战。最近出版处理指南[9-10]，对于孕前或孕期甲状腺功能异常的孕妇，特别是抗TSH受体抗体（TRAb）升高或接受ATD治疗的孕妇，建议定期超声监测胎儿甲状腺大小，以发现胎儿甲状腺功能异常的征象。一些研究[8, 11-14]报道了超声评估胎儿甲状腺疾病的价值，并通过增加母体ATD的剂量成功治疗胎儿甲状腺机能亢进，或者通过减少母体ATD的用量或羊膜内给予左旋甲状腺素治疗胎儿甲状腺功能减退。 Luton等[15]报道72名Graves孕妇中，超声发现41例胎儿为高危胎儿和11例为甲状腺肿（甲减7例，甲亢4例），利用超声评估胎儿甲状腺功能异常的敏感性为92％，特异性为100％，阳性预测值为100％和阴性预测值为98％，因此胎儿甲状腺肿是诊断胎儿甲状腺功能异常最有价值的体征。Bromley等[16]利用超声连续监测33例高危胎儿，6例诊断出甲状腺功能异常，其中2例因胎儿甲状腺明显肿大而确诊，4例胎儿甲状腺与正常参考值相比仅有轻微增大，如果没有正常参考范围做比较，很可能就漏诊了。
本研究对740例中晚孕期正常妊娠胎儿甲状腺进行了测量，计算出20～38周胎儿甲状腺横径、周长和面积的正常参考范围，发现甲状腺的横径、周长和面积随孕龄和双顶径增加而增大，与孕龄和双顶径均呈显著正相关 （P < 0.01）。本研究有利于初步判断高危胎儿甲状腺功能有无异常，是否行进一步产前诊断，及早发现胎儿甲状腺肿大并及时给予治疗，避免一些不可逆的损伤发生。如果超声测量胎儿甲状腺大小超过本研究95%百分位数，就可能提示胎儿甲状腺肿大，需要引起重视，进一步完善其他相关检查。
本研究不仅计算出了不同孕龄的胎儿甲状腺正常参考范围，还计算出了不同双顶径胎儿甲状腺正常参考范围，对于末次月经不详或者月经周期不规律孕妇非常实用，是一组非胎龄依赖性胎儿甲状腺正常参考范围，国内尚未有类似报道。关于胎儿甲状腺大小正常参考范围文献报道较少[17-21]，大多数研究选用1～2个参数描述甲状腺大小，本研究选用了3个参数，结果更具有可靠性。本结果与其他文献略有不同，可能与文献报道的研究人群的碘摄取量、样本量、胎儿甲状腺测量方法和数据统计方法不同有关。在既往报道中，有利用三维超声测量胎儿甲状腺体积[20-22]，但三维重建技术对机器性能和初始切面要求高、技术繁琐，不利于临床上快速筛查。本方法采用的是二维超声操作更简单、快速、容易掌握、可重复性强，有利于在临床应用推广。
本研究的局限性：早期甲状腺比较小，超声较难分辨，到孕20周后才显示较清晰。且甲状腺前上方为胎儿下颌，宫内空间狭小，扫查甲状腺时容易受到胎儿体位因素的影响；尤其在孕晚期时，宫内拥挤，胎儿常常呈俯卧位，甲状腺的显示率明显降低。
综上所述，对母体合并妊娠期甲状腺疾病的胎儿，超声检测胎儿甲状腺功能是一项无创、安全可靠的评估方式，具有临床应用价值。使用二维超声连续监测甲状腺大小评估胎儿甲状腺功能，能将胎儿甲状腺疾病的诊断和治疗从产后转移到产前，提早预防对孩子造成永久性智力损害。
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图 1 孕23周胎儿甲状腺横切面
A：椭圆形回声甲状腺位于两个低回声颈动脉之间，气管位于腺体中间，S表示脊柱，C表示颈动脉，T表示气管；B：胎儿甲状腺横径的测量；C：胎儿甲状腺周长和面积的测量。
Figure 1. A transverse view of the fetal thyroid at 23 weeks’ gestation
图 2 散点图表示740例胎儿甲状腺横径与孕龄的关系（r = 0.909）
Figure 2. Individual scatter plot showing the relationship between the thyroid diameter and gestational age of 740 normal fetuses （r = 0.909）
图 3 散点图表示740例胎儿甲状腺周长与孕龄的关系（r = 0.904）
Figure 3. Individual scatter plot showing the relationship between the thyroid circumference and gestational age of 740 normal fetuses （r = 0.904）
图 4 散点图表示740例胎儿甲状腺面积与孕龄的关系（r = 0.913）
Figure 4. Individual scatter plot showing the relationship between the thyroid area and gestational age of 740 normal fetuses （r = 0.913）
图 5 散点图表示740例胎儿甲状腺横径与双顶径的关系（r = 0.922）
Figure 5. Individual scatter plot showing the relationship between the thyroid diameter and biparietal diameter of 740 normal fetuses （r = 0.922）
图 6 散点图表示740例胎儿甲状腺周长与双顶径的关系（r = 0.914）
Figure 6. Individual scatter plot showing the relationship between the thyroid circumference and biparietal diameter of 740 normal fetuses （r = 0.914）
图 7 散点图表示740例胎儿甲状腺面积与双顶径的关系（r = 0.916）
Figure 7. Individual scatter plot showing the relationship between the thyroid area and biparietal diameter of 740 normal fetuses （r = 0.916）
表 1 20～38周胎儿甲状腺横径、周长和面积的百分位数
Table 1. Percentiles of fetal thyroid diameter，circumference and area during 20-38 weeks’ gestation
孕周（周） n（740） 横径（cm）百分位数 周长（cm）百分位数 面积（cm2）百分位数 5th 50th 95th 5th 50th 95th 5th 50th 95th 20 32 0.87 1.02 1.24 2.65 3.01 3.58 0.55 0.68 1.02 21 32 0.94 1.12 1.27 2.74 3.12 3.76 0.58 0.74 1.11 22 76 1.01 1.15 1.33 2.92 3.23 3.92 0.64 0.80 1.20 23 71 1.06 1.22 1.38 3.01 3.43 4.05 0.68 0.89 1.29 24 58 1.12 1.32 1.49 3.28 3.58 4.16 0.72 1.04 1.39 25 30 1.18 1.38 1.57 3.39 3.78 4.27 0.88 1.12 1.43 26 31 1.22 1.43 1.60 3.48 3.96 4.46 0.92 1.18 1.52 27 36 1.27 1.47 1.67 3.60 4.13 4.65 0.98 1.24 1.60 28 30 1.30 1.52 1.72 3.71 4.25 4.79 1.04 1.31 1.67 29 34 1.33 1.57 1.76 3.82 4.36 4.92 1.09 1.39 1.74 30 30 1.37 1.60 1.81 3.95 4.47 5.01 1.12 1.47 1.82 31 31 1.42 1.65 1.88 4.18 4.59 5.16 1.20 1.55 1.90 32 54 1.48 1.69 1.92 4.27 4.76 5.29 1.27 1.62 1.97 33 31 1.51 1.72 1.96 4.36 4.87 5.45 1.35 1.70 2.04 34 30 1.55 1.79 2.02 4.42 5.04 5.62 1.41 1.77 2.13 35 32 1.58 1.87 2.12 4.50 5.13 5.73 1.48 1.86 2.24 36 34 1.67 1.94 2.19 4.57 5.22 5.88 1.54 1.97 2.40 37 32 1.70 2.01 2.33 4.63 5.30 6.02 1.62 2.07 2.52 38 36 1.74 2.06 2.42 4.72 5.45 6.18 1.68 2.12 2.56 
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表 2 不同双顶径胎儿甲状腺横径、周长和面积的百分位数
Table 2. Percentiles of fetal thyroid diameter, circumference and area according to biparietal diameter
双顶径（cm） 横径（cm）百分位数 周长（cm）百分位数 面积（cm2）百分位数 5th 50th 95th 5th 50th 95th 5th 50th 95th 5.0 0.92 1.10 1.30 2.70 3.03 3.43 0.53 0.69 1.02 5.5 0.98 1.16 1.36 2.82 3.17 3.61 0.59 0.77 1.07 6.0 1.04 1.24 1.45 2.95 3.39 3.79 0.65 0.88 1.14 6.5 1.15 1.34 1.52 3.21 3.60 4.04 0.76 1.03 1.31 7.0 1.24 1.40 1.60 3.34 3.85 4.32 0.87 1.18 1.46 7.5 1.30 1.48 1.69 3.59 4.09 4.60 1.01 1.32 1.64 8.0 1.38 1.57 1.74 3.88 4.31 4.86 1.10 1.47 1.79 8.5 1.47 1.65 1.85 4.08 4.58 5.08 1.19 1.55 1.92 9.0 1.52 1.72 1.94 4.28 4.77 5.28 1.28 1.64 2.07 9.5 1.59 1.80 2.01 4.44 4.98 5.47 1.37 1.86 2.30 10.0 1.64 1.89 2.18 4.58 5.24 5.76 1.46 1.95 2.47
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