The Relationship between T950C Polymorphism in the Promoter Region of Osteoprotegerin Gene and Type 2 Diabetes with Osteoporosis in Kunming Area
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摘要:
目的 研究护骨素（OPG）基因启动子区T950C多态性与昆明地区2型糖尿病（T2DM）伴骨质疏松症的关系，探讨T2DM伴骨质疏松症发病的遗传易感因素。 方法 （1）采用聚合酶链反应（PCR-RFLP）技术，检测T2DM无骨质疏松组（A组）61例，T2DM合并骨量减少组（B组）111例，T2DM伴骨质疏松组（C组）65例，OPG基因T950C的基因型，对3组人群的OPG基因T950C进行多态性分析；（2）比较3组患者性别、年龄、糖尿病病程、血压、身高、体重、体重指数（BMI）、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白（HbA1c）、血钙、血脂、血尿酸（UA）、维生素D浓度、雌激素、睾酮水平，超敏C-反应蛋白（Hs-CRP）、纤维蛋白原（FIB），口服葡萄糖耐量（OGTT）-0h、2h血糖，0h、2h胰岛素(INS)水平，胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）临床指标；(3）比较OPG基因T950C不同基因型间骨密度的差异；（4）将OPG基因T950C的基因型及组间具有统计学差异的指标进行多因素logistic回归分析。 结果 （1）昆明地区T2DM和T2DM伴骨质疏松症患者，OPG基因T950C的基因型以TC型为主;（2）3组OPG基因T950C的基因型的频率及等位基因频率差异均无统计学意义（P > 0.05）；（3）3组患者年龄、身高、体重、BMI比较，差异有统计学意义（P < 0.05），且两两比较，差异有统计学意义（P < 0.05）；（4）OPG基因T950C的三种基因型比较，各部位的骨密度差异无统计学意义（P > 0.05）；（5）多因素Logistic回归分析显示：年龄、吸烟可进入回归方程，而OPGOPG基因T950C的基因型未进入回归方程。 结论 （1）昆明地区T2DM和T2DM伴骨质疏松症患者，OPG基因T950C的基因型以TC型为主；（2）3组OPG基因T950C的基因型的频率及等位基因频率差异均无统计学意义，OPG基因T950C的三种基因型比较，各部位的骨密度差异无统计学意义，OPG基因T950C的基因型可能与昆明地区T2DM及T2DM伴骨质疏松症的遗传易感性无关；（3）年龄、吸烟是昆明地区T2DM伴骨质疏松患者的独立危险因素。 -
关键词:
- 护骨素(OPG) /
- 基因启动子区T950C多态性 /
- 2型糖尿病 /
- 骨质疏松症
Abstract:Objective To study the relationship between the T950C polymorphism in the promoter region of the osteoprotegerin （OPG） gene and type 2 diabetes mellitus （T2DM） with osteoporosis in Kunming, and to explore the genetic susceptibility factors of T2DM with osteoporosis. Methods （1） The polymerase chain reaction （PCR-RFLP） technique was used to detect the OPG gene T950C polymorphism about 61 cases in the T2DM without osteoporosis group （group A）, 111 cases in the T2DM combined with osteopenia group （group B）, and T2DM with osteoporosis group （ Group C） 65 cases. The OPG gene T950C polymorphism was analyzed in the 3 groups of people. （2） We compare the 3 groups of patients' clinical indicators including gender, age, diabetes course, blood pressure, height, weight, body mass index （ BMI）, fasting blood glucose （FPG）, glycosylated hemoglobin （HbA1c）, blood calcium, blood lipids, blood uric acid （UA）, vitamin D concentration, estrogen, testosterone levels, high-sensitivity C-reactive protein （Hs-CRP）, fibrin Original （FIB）, oral glucose tolerance （OGTT） -0h, 2h blood glucose, 0h, 2h insulin （INS） levels and insulin resistance index （HOMA-IR）. （3） We compared the bone mineral density among different genotypes of OPG gene T950C. （4） Multivariate logistic regression analysis was performed on the genotype of OPG gene T950C and the indicators with statistical differences between groups. Results (1） In patients with T2DM and T2DM with osteoporosis in Kunming, the main genotype of OPG gene T950C was TC. （2） There was no statistical difference in the genotype frequency and allele frequency of the three groups of OPG gene T950C （P > 0.05）. （3） The comparison of age, height, weight, and BMI of the three groups of patients, the difference was statistically significant （P < 0.05）, and the differences were statistically significant in each other （P < 0.05）. （4） Comparing the three genotypes of OPG gene T950C, there was no statistically significant difference in bone mineral density （P > 0.05）. （5） Multivariate logistic regression analysis showed that age and somking can enter the regression equation, while OPG gene T950C genotype did not enter the regression equation. Conclusions (1） In patients with T2DM and T2DM with osteoporosis in Kunming, the genotype of OPG gene T950C is mainly TC type. （2） There is no statistical difference in the genotype frequency and allele frequency of the three groups of OPG gene T950C. Comparing the three genotypes of OPG gene T950C, there is no statistically significant difference in bone mineral density. The genotype of OPG gene T950C may have nothing to do with the genetic susceptibility of T2DM and T2DM with osteoporosis in Kunming （3） Age and smoking are independent risk factor for patients with T2DM and osteoporosis in Kunming. -
人鼻病毒（human rhinovirus，HRV）是由Pelon等[1]于19世纪50年代首次从普通感冒患者中分离出，属于小角鼻病毒科的ssRNA病毒，是一种小型非包膜病毒，直径约27 nm，主要根据VP4/VP2衣壳蛋白基因序列分为HRV-A、HRV-B、HRV-C三大类，目前一共发现有171个血清型，是引起儿童呼吸道感染的最主要病原体之一。近年来国内外许多学者对不同国家、不同地区的HRV的流行病学作了相关研究，但针对昆明地区的研究较少。因此，本研究重点了解昆明地区急性下呼吸道感染（acute lower respiratory tract infection，ALRTI）住院患儿的HRV感染情况，并随机抽取部分阳性标本，测定VP4/VP2基因片段，进行基因分型。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
1.1.1 研究对象
收集2019年1月至2019年12月在昆明市儿童医院住院的ALRTI病例共2260例，其中男1398例，女862例，男女比例为1.6∶1.0。纳入标准：（1）年龄29 d～14岁的患儿；（2）符合《诸福棠实用儿科学》（第8版）[2]ALRTI诊断标准；（3）其他临床资料完整，如姓名、年龄、发病日期、临床症状、HRV检测结果等。排除标准：既往有免疫缺陷性疾病、慢性肺部疾病、先天性心脏病的患儿。
1.1.2 标本及临床资料收集
在患者住院24 h内采集鼻咽抽吸物或痰液，将标本装入专用痰液收集器放-70°留存待检。病例资料的收集由经过培训的临床医师完成。样本的采集过程及临床资料的获取均具备知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 核酸提取
使用Geneaid公司的Viral Nucleic Acid Extraction Kit VR100V 试剂盒提取核酸，严格按照说明书进行操作。
1.2.2 病毒检测
使用Bio-Rad公司的iScript TM Cdna Synthesis Kit逆转录试剂盒进行逆转录反应。将之前提取的核酸作为模板，采用Tiangen公司的TaqDNA聚合酶以及PCR反应体系，巢式PCR扩增HRV-5′NCR基因，引物设计及基因扩增条件参考文献[3]。选取HRV-5′NCR阳性标本扩增VP4/VP2基因片段，VP4/VP2引物设计参考文献[4]。
1.2.3 结果观察
PCR产物经2%琼脂糖凝胶电泳，全自动凝胶成像仪观察结果。
1.2.4 核苷酸序列测定及HRV分型
VP4/VP2基因扩增产物经电泳观察，阳性扩增产物由擎科生物公司进行纯化和测序。将测序结果采用NCBI网站上的Nucleotide Blast进行比对区分亚型。
1.3 统计学处理
采用SPSS 23.0软件进行统计学分析，计数资料用率（%）表示，采用χ2检验，P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 HRV感染的性别分布
检出HRV阳性患儿共147例，感染率为6.50%，其中男性患儿90例，占阳性患儿中的61.22%，女性患儿57例，占阳性患儿中的38.78%。
2.2 HRV感染年龄分布
< 1岁、1～2岁、3～5岁及≥6岁患儿的HRV检出率分别为6.70%、6.88%、7.14%、3.92%。不同年龄ALRTI患儿HRV检出率，差异无统计学意义（χ2 = 3.240，P = 0.356），见表1。
表 1 不同年龄ALRTI患儿HRV检出情况[n（%）]Table 1. HRV detection in children with ALRTI in different age groups [n（%）]年龄（岁） < 1 1～2 3～5 ≥6 χ2 P RV检测结果 阳性 72（6.704） 40（6.885） 25（7.143） 10（3.922） 3.24 0.356 阴性 1002（93.296） 541（93.115） 325（92.857） 245（96.078） 合计 1074（100.000） 581（100.000） 350（100.000） 255（100.000） 2.3 HRV感染季节分布
不同季节病毒检出率存在差异，以夏季最高，其次为秋季（χ2= 37.674，P < 0.05），见 表2。
表 2 不同季节ALRTI患儿HRV检出情况[n（%）]Table 2. HRV detection in children with ALRTI in different seasons[n（%）]季节 春（3月～5月） 夏（6月～8月） 秋（9月～11月） 冬（12月～2月） χ2 P RV检测结果 阳性 33（5.622） 56（10.000） 49（8.673） 9（1.642） 37.674 P < 0.001 阴性 554（94.378） 504（90.000） 516（91.327） 539（98.358） 合计 587（100.000） 560（100.000） 565（100.000） 548（100.000） 2.4 HRV感染的分型
随机抽取40份阳性标本进行基因分型，结果23份为HRV-A型，5份为HRV-B型，12份为HRV-C型。其中HRV-A型最多，占57.50%（23/40）；其次为HRV-C型，占30.00%（12/40）；HRV-B型最少，仅占12.50%（5/40）。部分凝胶电泳结果，见图1。
2.5 HRV检测阳性与HRV检测阴性患儿的临床表现比较
HRV检测阳性与HRV检测阴性患儿的临床表现在发热、咳嗽方面，差异无统计学意义（P > 0.05），但在喘息方面，差异有统计学意义（ P < 0.05），见 表3。
表 3 HRV检测阳性与HRV检测阴性患儿的临床表现比较[n（%）]Table 3. Comparison of clinical manifestations of children with positive HRV test and negative HRV test [n（%）]临床表现 HRV检测 合计 P 阳性 阴性 发热 有 62（42.177） 704（33.318） 766（33.894） 0.301 无 85（57.823） 1409（66.682） 1494（66.106） 咳嗽 有 20（13.605） 331（15.665） 351（15.531） 0.712 无 127（86.395） 1782（84.335） 1 909（84.469） 喘息 有 23（15.646） 104（4.922） 127（5.619） 0.030 无 124（84.354） 2 009（95.078） 2133（94.381） 3. 讨论
HRV是引起儿童呼吸道感染的最主要病原体之一，在世界各地都会引起呼吸道疾病。来自巴西[5]、芬兰[6]、俄罗斯[7]等多地均有类似报道，检出率分别是35.4%、55%、41.7%、26%、10.7%。本组ALRTI患儿HRV检出率为6.50%，与青海相近[8]，比北京（34.0%）[9]低。不同地区HRV的检出率不同，可能与地域不同、纳入标准不同、研究方法不同、检测方法不同有关。
本组 < 1岁、1～2岁、3～5岁患儿的HRV检出率相似，≥6岁稍低，但不同年龄ALRTI患儿HRV检出率没有明显差异（ P > 0.05）。但国内外不同学者的研究结果不一致。赵梦川 [10]等的研究显示河北省在1 ～3 岁年龄组HRV检出率最高，而法国的Freymuth等[11]的研究显示 < 6月（34.2%）及6月～2岁（37.8%）患儿的检出率相似，2～5岁（19.5%）患儿检出率稍低。还有研究指出在儿童中年龄较小的患儿更容易感染RV，急性下呼吸道感染住院的RV阳性儿童比RV阴性儿童年龄更小，早产儿童被发现特别容易受到RV感染 [6]。本研究的对象主要纳入的是ALRTI患儿，而上诉研究纳入的研究对象与本研究不一致，考虑研究结果不同与此有关。
HRV感染全年均有发生，但最常见于秋季和春季[6]。自20世纪60年代开始，研究者对温带气候中RV感染的流行病学进行纵向研究，发现HRV感染率在初秋达到高峰，在春季出现较小的高峰[12]，这与笔者的研究结果一致。但不同地区HRV流行高峰存在差异，有研究表明上海地区HRV流行高峰在冬季[13]，而兰州地区HRV流行高峰为春季、秋季和冬季三个季节[14]。不同地区HRV流行高峰存在差异考虑与不同地区气候不同、人体免疫力不同有关。
本研究显示在昆明地区ALRTI患儿中HRV-A型最多，其次为HRV-C型，HRV-B型最少。这与我国兰州地区Jin Y[14]、重庆地区Lu QB[15]、意大利Piralla等[16]的研究结果相似，说明昆明地区HRV流行趋势与国内外基本一致。
有研究[17]表明儿童在HRV感染后，可以出现不同的临床表现，从轻微的普通感冒和急性中耳炎扩展到严重的喘息。喘息性疾病（细支气管炎、反复喘息或哮喘加重）常与HRV有关，婴儿期HRV引起的喘息可能是儿童哮喘的第一个症状[6]。本研究结果显示HRV感染后的患儿更容易出现喘息的临床表现，与之前的研究结果一致[17]。出现此现象的原因，考虑与支气管上皮细胞在HRV感染后嗜酸性粒细胞的募集、诱导血管生成和促炎介质的产生有关[18]。
本研究初步了解2019年昆明地区ALRTI住院患儿HRV感染的流行病学特征，为临床监测及疾病防控补充基础数据。但现有研究观察时间短、病例数少，有待延长研究时间、纳入更多病例进行进一步分析。且12%～22%的无症状人群可检出HRV感染[19]，故在以后的研究中应注意加入对昆明地区无症状人群HRV的监测，有利于更准确、更有效的了解HRV的流行病学特征。
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图 1 OPG基因T950C的基因型酶切电泳图
Figure 1. Genotype restriction electrophoresis map of OPG gene T950C
表 1 DNA提取所需试剂及仪器
Table 1. Required for DNA extraction reagent and instrument
试剂及仪器 来源 DNA提取试剂盒 AXYGEN公司 DNA聚合酶（2×Taq Master Mix） Bioteke公司 引物 昆明硕擎公司合成 普通PCR仪 美国应用生物系统公司：ABI2720 各种规格的离心管、枪尖、PCR管、一次性乳胶手套和口罩 NSET公司 
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表 2 研究对象的一般资料比较[(
$ \bar x \pm s $ )，M(P25,P75)]Table 2. Comparison of general data of study objects[(
$ \bar x \pm s $ )，M(P25,P75)]指标/分组 A组（61例） B组（111例） C组（65例） 统计量值 P值 性别（男/女）） 46/15 61/50# 15/50*#& 18.286 < 0.001 年龄（岁） 61.65 ± 8.16 64.79 ± 10.15# 66.33 ± 6.77*#& 4.573 0.011* 吸烟（是/否） 24/37 32/79 11/54*# 7.833 0.020* 饮酒（是/否） 17/44 29/82 6/59*#& 8.518 0.014* 绝经年龄（女，岁） 50（48 ，54 ） 50（48 ，52 ） 50（48 ，51 ） −0.744 0.457 糖尿病病程（a） 9.18 ± 7.34 10.11 ± 7.46 8.69 ± 7.36 0.805 0.449 收缩压（mmHg） 126.77 ± 22.50 129.07 ± 19.73 125.77 ± 22.54 0.543 0.582 舒张压（mmHg） 80.77 ± 11.51 78.64 ± 10.27 74.97 ± 12.30*# 4.364 0.014* 身高（m） 167.64 ± 7.32 164.12 ± 8.04# 158.13 ± 7.21*#& 24.880 0.000* 体重（kg） 71.02 ± 11.16 65.85 ± 9.94# 59.07 ± 10.45*#& 20.955 0.000* 体重指数（kg/m2） 25.26 ± 2.77 24.29 ± 2.75# 23.40 ± 3.21*# 6.369 0.002* TC（mmol/L） 4.94 ± 1.59 4.57 ± 1.22 4.90 ± 1.02 2.122 0.122 TG（mmol/L） 2.13（1.32，3.25 ） 1.65（1.19，2.26 ） 1.79（1.30，2.41 ） −2.163 0.051 HDLC（mmol/L） 1.09 ± 0.34 1.15 ± 0.28 1.23 ± 0.31*# 3.410 0.035* LDLC（mmol/L） 2.79 ± 1.14 2.82 ± 0.99 3.15 ± 1.01 2.389 0.094 FPG（mmol/L） 8.63（7.31，12.29 ） 8.55（6.85，11.19 ） 8.13（6.58，10.97 ） −1.297 0.195 HBA1c（%） 8.60 ± 1.91 8.32 ± 2.04 8.06 ± 1.76 1.199 0.303 OGTT-0h（mmol/L） 8.09 ± 2.29 8.25 ± 2.06 8.13 ± 2.71 0.093 0.911 OGTT-2h（mmol/L） 17.86 ± 3.19 18.29 ± 4.60 17.81 ± 4.73 0.223 0.800 INS-0h（mIU/L） 15.36（9.50，21.35 ） 15.64（7.83，32.75 ） 15.23（8.23，25.83 ） −0.426 0.670 INS-2h（mIU/L） 34.79（23.12，58.31 ） 41.12（25.93，67.58 ） 52.49（35.09，81.46 ） −1.300 0.194 HOMR-IR 4.77（2.69，9.08 ） 5.23（2.65，11.2） 4.98（2.37，8.86 ） −0.492 0.623 UA（umol/L） 354.05 ± 86.92 342.32 ± 99.48 314.82 ± 92.09 2.909 0.057 血钙（mmol/L） 2.33 ± 0.11 2.31 ± 0.12 2.32 ± 0.12 0.722 0.487 雌激素
（pmol/L）116.90（80.73，152.44，） 90.42（60.97，140.19） 81.12（58.63，98.22 ） *# −1.949 0.041* 睾酮（nmol/L） 9.13（1.94，14.85 ） 5.17（1.32，12.09 ） 1.57（1.17，2.38 ） *#& −2.281 0.023* 维生素D （ng/ml） 18.15 ± 9.72 16.78 ± 6.16 16.00 ± 5.71 1.403 0.248 Hs-CRP（mg/L） 1.72（0.61，3.02 ） 1.70（0.50，2.69 ） 1.06（0.50，3.16 ） −0.368 0.713 FIB（g/L） 2.89 ± 0.70 2.77 ± 0.64 2.80 ± 0.72 0.599 0.550 *P < 0.05。
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表 3 OPG基因T950C基因型分布频率比较[n（%）]
Table 3. OPG gene T950C genotypes distribution frequency comparison [n（%）]
组别/基因型 TT n（%） TC n（%） CC n（%） 合计n χ2 P A组 21（34.4 ） 32（52.5） 8（13.1） 61 B组 37（33.3 ） 57（51.7） 17（15.3） 111 C组 13（19.6） 36（55.4） 16（24.6） 65 合计n 71 125 41 237 5.989 0.200
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表 4 OPG基因T950C等位基因分布频率
Table 4. OPGgeneT950C allele frequency distribution
组别/基因型 频数 T C χ2 P A组 122 74 48 B组 222 131 91 C组 130 62 68 合计n 474 267 20 5.519 0.063
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表 5 OPG基因T950C基因多态性与T2DM患者BMD的关系（g/cm2）[
$ \bar x \pm s $ ]Table 5. The relationship between the OPGgeneT950C gene polymorphism and BMD of T2DM patients （g/cm2）[
$ \bar x \pm s $ ]指标/分组 TT 组（71例） TC组（125例） CC组（41例） F/Z P 腰1 0.952 ± 0.161 0.944 ± 0.166 0.887 ± 0.155 1.521 0.222 腰2 1.034 ± 0.187 1.021 ± 0.188 0.937 ± 0.171 2.371 0.097 腰3 1.081 ± 0.206 1.066 ± 0.197 0.977 ± 0.171 2.639 0.075 腰4 1.113 ± 0.215 1.082 ± 0.181 1.022 ± 0.226 1.763 0.175 左股骨颈 0.885 ± 0.194 0.873 ± 0.193 0.805 ± 0.158 1.582 0.209 左大粗隆 0.774 ± 0.154 0.759 ± 0.167 0.684 ± 0.142 2.779 0.065 左全髋 0.965 ± 0.150 0.912 ± 0.268 0.870 ± 0.135 1.514 0.224 右股骨颈 0.884 ± 0.156 0.835 ± 0.353 0.773 ± 0.206 1.273 0.283 右大粗隆 0.775 ± 0.149 0.726 ± 0.294 0.659 ± 0.184 1.909 0.152 右全髋 0.959（0.863,1.085） 0.912（0.801,1.043） 0.859（0.721,0.951） 1.096 0.295
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表 6 Logistic归分析结果
Table 6. Logistic analysis results
因素 B SE Wald P OR值 95%CI OPG-T950C 0.285 0.365 0.609 0.435 1.330 0.650～2.820 性别 0.364 0.932 0.152 0.696 1.439 0.231～8.947 年龄 0.103 0.036 8.245 0.004 1.108 1.033～1.188 吸烟 2.103 0.913 5.302 0.021 8.190 1.368～49.053 饮酒 −0.990 0.841 1.385 0.239 0.372 0.071～1.933 DBP 0.005 0.022 0.046 0.831 1.005 0.963～1.049 身高 −0.084 0.073 1.318 0.251 0.919 0.797～1.061 体重 −0.017 0.072 0.055 0.814 0.983 0.854～1.132 BMI −0.106 0.205 0.264 0.607 0.900 0.602～1.345 HDL-C 0.500 0.881 0.322 0.570 1.648 0.293～9.265 雌激素 0.001 0.003 0.052 0.819 0.999 0.993～1.005 睾酮 −0.117 0.067 3.042 0.081 0.889 0.7779～1.015
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