原发性干燥综合征（primary sjögren’s syndrome，pSS）是一种复杂的异质性自身免疫性疾病，主要累及女性。而抑郁是pSS的常见合并症，可能加重病情，影响患者生活质量^[1]。多个研究发现，pSS可合并焦虑、抑郁障碍，且焦虑、抑郁的发病率高于类风湿关节炎患者^[2-5]。

脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）属于神经营养蛋白家族，在中枢神经系统（central nervous system，CNS）和免疫系统（如单核细胞和B细胞）中均有表达^[6-7]。BDNF首先以pre-proBDNF的形式存在，然后裂解为BDNF前体蛋白（proBDNF）。proBDNF在细胞内的弗林蛋白酶、转化酶 PCSK6 和 PC5-6B或细胞外的组织纤溶酶原激活物（Tissue Plasminogen Activator，tPA）、基质金属蛋白酶蛋白水解酶作用下形成BDNF成熟体蛋白（mature BDNF，mBDNF）。已有研究提示，proBDNF信号通路在免疫介导的炎症性疾病发病机制中也发挥重要作用^[8-9]。我们之前的研究表明，血清proBDNF水平升高或mBDNF/proBDNF比值降低可能是抑郁症的标志物^[10]。而proBDNF在pSS伴随抑郁症状的患者中发挥的作用研究不多，本研究就pSS患者血浆BDNF水平与抑郁症状的关系进行探讨。

1.   资料与方法

1.1   研究对象

本研究经昆明医科大学第一附属医院伦理委员会审批通过，招募了2022年1月至12月收住昆明医科大学第一附属医院风湿科（门诊和住院）、符合 2016 年美国风湿病协会pSS分类诊断标准^[11]，且年龄在20～69岁的患者作为研究对象。排除当前或既往有甲状腺功能障碍、感染、慢性肝病、肾功能不全、代谢性骨病、严重心脑血管疾病和精神病史的患者，以尽量减少其对心理社会变量的潜在混杂效应。同一时期年龄、性别与病例组相匹配的健康体检者作为对照组，招募同时排除患有急性疾病并使用抗抑郁药物的患者和健康受试者。干燥综合征组治疗主要为糖皮质激素和羟氯喹。

1.2   研究方法

获得病人的知情同意后，采用自制的人口学问卷及抑郁症筛查量表（PHQ-9）、简易应对方式问卷（SCSQ）、社会支持评定量表（SSRS）进行调查和评分，欧洲抗风湿病联盟干燥综合征疾病活动指数量表（EULARSS disease activity index，ESSDAI）评估pSS疾病活动度。并检测及比较所有研究对象外周血proBDNF水平；检测并比较pSS伴或不伴抑郁症状患者球蛋白、IgG、IgA、IgM、C3、C4、ESR、CRP实验室指标及心理状态。

1.2.1   病活动指数（ESSDAI）评分

根据ESSDAI评分对SS疾病活动度进行全面评估，评分越高，表示疾病活动度越高。

1.2.2   抑郁评分调查

PHQ-9的总分范围为0～27，0～4分无抑郁症状，5～9分为轻度，10～14分为中度，15分以上为重度，本研究中以5分判断为具有抑郁症状，将总pSS组分为无抑郁症状组（pSS组）和伴随抑郁症状组（pSS-D组）。

1.2.3   应对方式调查

简易应对方式问卷（SCSQ）是国内测量应对方式的重要工具之一，共20个条目，包括积极应对和消极应对两个维度，积极应对维度由条目1～12组成，重点反映了积极应对的特点，消极应对维度由条目13～20组成，重点反映了消极应对的特点。采用0～3 4级评分，积极应对评分越高，表明被调查者越倾向于采用积极的应对方式；消极应对评分越高，表明被调查者越倾向于采用消极的应对方式。

1.2.4   社会支持调查

通过社会支持评定量表（SSRS）评 价，共包含3个维度（10个条目）：客观支持（3 个条目）、主观支持（4 个条目）和对社会支持利用度（3个条目）。总分≤22 分数属于低水平，23～44 分属于中等水平，45～66 分属于高水平。

1.3   实验室检查

在知情同意的前提下，于早晨空腹时用非抗凝负压采血管抽取外周静脉血约 2～5 mL，分离血浆并储存在-80 ℃下备用。血浆中proBDNF水平的检测根据（R&D Systems，Minneapolis，MN，USA）制造商的说明书通过ELISA进行。同时测量其他实验室数据，包括球蛋白、IgM、IgA、IgG、血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）和补体（C3、C4）水平。

1.4   统计学处理

采用SPSS20.0统计学软件处理数据，符合正态分布（$\bar x \pm s $）且方差齐的定量资料采用单因素方差分析，定性资料（%）采用χ²检验；不符合正态分布者以M（P25，P75）表示，统计采用非参数秩和检验，比较有差异后采用Logistic回归分析进行多因素分析，探讨抑郁症状的危险因素，相关性分析采用Spearman相关分析，P < 0.05为差异有统计学意义（双侧）。

2.   结果

2.1   对照组、pSS组和pSS-D组一般人口学资料的比较

最终纳入pSS患者42例，以PHQ-9≥5分判断为具有抑郁症状，将42例pSS患者分为无抑郁症状组（pSS组，n = 12）和伴随抑郁症状组（pSS-D组，n = 30）；与之匹配的对照组81例。3组一般人口学资料的比较差异无统计学意义（P > 0.05，定量资料采用Fisher精确检验）。3组在PHQ-9评分中差异有统计学意义，两两比较结果显示，对照组与pSS组PHQ-9得分差异无统计学意义（P = 0.088）， pSS-D组与对照组及pSS组PHQ-9得分差异均有统计学意义（P = 0.001），见表1。

表  1  对照组、pSS组和pSS-D组一般人口学资料的比较[n（%）/M（P25，P75）/（$ \bar x \pm s$）]

Table  1.  Comparison of the demographic data among control group，pSS group and pSS-D group [n（%），M（P25，P75），（$ \bar x \pm s$）]

项目	对照组	pSS组	pSS-D组	χ2/t/F	P
	（n = 81）	（n = 12）	（n = 30）
性别 　男 　女	3（3.7） 78（96.3）	0（0） 12（100）	2（6.7） 28（93.3）	0.868	0.769
年龄	43.72 ± 9.26	45.50 ± 10.05	47.57 ± 10.51	1.776	0.174
PHQ-9	2.30 ± 0.84	3.08 ± 1.08	7.90 ± 2.06a	216.047	0.001*
病程（月）	−	42（2.25，60.00）	24（10.50，72.00）	185.500	0.878
ESDAI评分	−	2（2.00，3.00）	2（2.00，3.00）	144.500	0.271
pSS-D组与对照组及pSS组PHQ-9得分差异均有统计学意义，*P < 0.05。

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2.2   对照组、pSS组和pSS-D组之间血浆proBDNF水平的比较

ELISA结果显示，对照组、pSS组与pSS-D组血浆proBDNF水平分别为480（285.65，702.54）pg/mL、596.92（444.40，988.37） pg/mL和541.09（384.51，1069.77） pg/mL。Kruskal-Wallis检验结果为：H = 6.622，P = 0.036，按照α = 0.05的检验标准，可以认为3组血浆proBDNF水平有差别。经过两两比较，对照组与pSS-D组之间患者血浆proBDNF水平差异有统计学意义（调整后P = 0.035），见图1。

图  1  对照组、pSS组和pSS-D组之间血浆proBDNF水平的比较

Figure  1.  Comparison of plasma proBDNF levels among control，pSS and pSS-D groups

^*P < 0.05。

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2.3   pSS组和pSS-D组实验室指标的比较

2组在球蛋白、IgG、IgA、IgM、C3、C4、ESR及CRP检测指标的比较差异无统计学意义（P > 0.05），见表2。

表  2  pSS组和pSS-D组实验室指标的比较[（$\bar x \pm s $），g/L]

Table  2.  Comparison of laboratory indicators between pSS and pSS-D groups [（$\bar x \pm s $），g/L]

项目	pSS组	pSS-D组	t	P
球蛋白	36.54 ± 2.82	36.86 ± 1.54	−0.107	0.916
IgG	19.60 ± 1.94	19.72 ± 1.04	−0.060	0.952
IgA	2.55 ± 0.36	2.64 ± 0.35	−0.161	0.873
IgM	1.37 ± 0.24	1.44 ± 0.16	−0.239	0.812
C3	1.01 ± 0.06	1.05 ± 0.04	−0.499	0.621
C4	0.19 ± 0.02	0.23 ± 0.02	−1.169	0.250
ESR（mmH2O/h）	26.08 ± 6.70	32.07 ± 4.90	−0.677	0.503
CRP（mg/L）	4.27 ± 1.44	3.00 ± 0.55	1.010	0.319

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2.4   pSS组和pSS-D组之间SCSQ 、SSRS总分及SSRS量表3个维度（客观支持、主观支持和对社会支持利用度）得分之间的比较

pSS组和pSS-D组在SSRS总分及客观支持维度之间差异有统计学意义（P < 0.05），见表3。

表  3  pSS组和pSS-D组在SCSQ 、SSRS总分及SSRS3个维度得分间的比较（$\bar x \pm s $）

Table  3.  Comparison of SCSQ，SSRS total score and SSRS scores between pSS and pSS-D groups （$\bar x \pm s $）

项目	pSS组（n = 12）	pSS-D组（n = 30）	t	P
SCSQ	10.916 ± 5.248	9.067 ± 4.989	1.070	0.291
SSRS总分	45.09 ± 9.137	37.39 ± 8.135	2.614	0.013*
主观支持	10.45 ± 4.156	9.29 ± 3.133	0.971	0.338
客观支持	25.82 ± 3.816	21.45 ± 6.115	2.745	0.010*
对社会支持 利用度	7.73 ± 2.970	7.68 ± 2.286	0.057	0.995
*P < 0.05。

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2.5   pSS患者中抑郁症状危险因素的Logistic回归分析

将表3中pSS组和pSS-D组之间比较存在统计学意义的SSRS量表总分、客观支持维度及关注的变量血浆proBDNF浓度纳入Logistic回归，以评估对pSS是否伴随抑郁症状的影响。得到的Logistic模型具有统计学意义（χ² = 14.338，P = 0.006），该模型能够正确分类81.0%的研究对象。最终，模型仅纳入SSRS量表总分（OR = 0.693，95%CI 0.494，0.972）。

3.   讨论

免疫系统和神经系统之间存在着密切的相互作用。研究表明，神经营养因子参与了炎症反应，包括炎症和自身免疫性疾病中免疫功能的调节和调控^[12]。

PSS是一种全身性自身免疫性疾病，自身反应性B细胞活化是pSS的标志之一^[13]。活化的人类T细胞和B细胞在体外产生功能性BDNF^[12]。Lapchak等^[14]通过在腹腔内注射IL-1β，发现可显著降低大鼠海马中BDNF mRNA的表达水平。Hu等^[15]还发现proBDNF-p75NTR信号传导在多发性硬化（MS）患者和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型的淋巴细胞中表达上调，且抗proBDNF的单克隆抗体（McAb-proBDNF）可减轻临床评分、限制脱髓鞘并抑制EAE小鼠的促炎细胞因子的释放。ProBDNF可通过促进促炎细胞因子的过度表达（如IL-6，IFN-α、TNF-α等），使得与抗炎细胞因子（IL-4、TGF-β等）的比例失衡。但本研究中却发现无抑郁症状的pSS患者与对照组比较，血浆proBDNF虽有升高，但未达到统计学意义，与既往研究有不同^[15-16]。其可能的原因是本次入组的pSS患者病情较轻，均未处于疾病的活动期，故血浆中proBNDF的水平较正常人升高不明显。且入组的pSS患者例数较少，检验效力不足，应在更大的样本中进行检验。

其次，笔者还发现伴随抑郁症状的pSS-D患者与对照组及无抑郁症状的pSS患者比较，血浆proBDNF水平升高得最为明显。PSS患者的特征是慢性炎症，这与促炎细胞因子分泌增加有关^[17]。这些促炎细胞因子可能会导致抑郁和焦虑的发生^{[5, 18]}，这可以解释我们的发现。ProBDNF不仅可以通过促进促炎症因子的释放加重pSS，亦促进了抑郁症状的发生。Liu等^[19]发现，黄芩苷可以通过增加LPS处理后小鼠海马中mBDNF的水平，并提高了mBDNF/proBDNF的比率，到达抑制神经炎症和外周免疫反应引起的炎症来减轻LPS诱导的抑郁样行为。因此，是否可以通过抑制proBDNF的表达来缓解pSS伴随的抑郁症状是今后研究的重点问题。

本次研究发现，pSS-D患者与pSS患者相比，血浆proBDNF虽有升高，但未达到统计学意义。笔者的前期研究发现，proBDNF的水平与抑郁的严重程度成正比^[10]，但在本次的研究中却未得出该结果。分析原因可能有3点：（1）本次入组的pSS患者均未处于疾病的活动期（ESDAI评分均较低，有、无伴随抑郁症状2组的病程及实验室指标无差异），治疗药物糖皮质激素、羟氯喹均为低剂量，故对躯体情况及生活质量的影响不严重；（2）pSS-D患者抑郁的程度较轻（PHQ-9的评分为轻-中度），情绪对工作、生活的影响不明显；（3）与入组研究对象例数较少，故各量表的评分未完全反映患者的真实情况。故今后的研究还应扩大样本量，并纳入不同疾病严重程度的病例，以扩大检验效力。

PSS患者多为40岁以上的中年女性，易受经济状况、家庭负担及自身激素水平等多因素的影响，加剧了患者焦虑抑郁情绪的进展。杨敏等^[20]在研究中指出，负性生活事件值、社会关心、家庭关心素与pSS患者抑郁状态的发生有关，笔者回归分析的结果与该研究一致。对pSS患者的应对方式和社会支持进行评估后发现，较少的社会支持是pSS伴随抑郁症状的危险因子。故对于pSS患者，尤其是女性患者，家属及社会对患者的关心、支持可以减少出现抑郁症状的发生。

综上所述，proBDNF促进了pSS伴随抑郁症状的发生，靶向BDNF及其信号通路可能是一种新的治疗pSS伴随抑郁症状的策略，且pSS患者合并抑郁症状时需要更多的社会支持。