Application of Thyroid Function in 10-year Cardiovascular Disease Risk Assessment of T2DM
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摘要:
目的 检测并分析甲状腺功能与心血管病相关指标的关系，探讨T2DM患者未来10 a心血管病发生及死亡风险的评估中是否需考虑纳入甲状腺功能。 方法 回顾昆明医科大学第二附属医院内分泌科2018年1月至2020年12月符合2型糖尿病诊断标准住院患者527例，从中收集有2型糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退症者100例，既往无心脏瓣膜病或心肌病史，作为病例组（DM+SCH组）；从527例2型糖尿病患者中分层随机选取既往无心脏瓣膜病或心肌病史的甲功正常者100例作为对照组（DM组），收集所有患者的基础资料及生化、影像学检查结果，并进行组间比较，应用Pearson相关分析促甲状腺激素分别与血脂如总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triacyl glycerol，TG），心功能指标如左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、心输出量（cardiac output，CO）、心脏指数（cardiac index，CI）及二尖瓣口舒张早期和晚期充盈速度的比值（E/A比值）等的相关性，评估甲状腺功能与心血管病相关指标的相关性。 结果 研究对象中合并亚临床甲状腺功能减退症者共100例，患病率为18.98%。DM+SCH组女性病例数高于DM组，差异有统计学意义（P < 0.05）。DM+SCH组较DM组TSH水平明显升高，TT3、FT3、TT4、FT4、RT3水平均降低，TG-Ab水平明显升高，差异有统计学意义（P < 0.05，P < 0.01）。DM+SCH组血清中TC、LDL-C水平及LDL-C/HDL-C较DM组升高，差异有统计学意义（P < 0.01）。DM+SCH组CO、LVEF、E峰、E/A比值降低，血管阻力增高，差异有统计学意义（P < 0.05，P < 0.01）。Pearson相关分析TC、LDL-C水平与TSH水平呈正相关（P < 0.05、P < 0.01）；CO、LVEF、E峰、E/A值与TSH水平呈负相关（P < 0.05、P < 0.01），血管阻力与TSH水平呈正相关（P < 0.05）。 结论 （1）2型糖尿病合并亚临床甲状腺功能减退症者血脂及部分心功能与TSH相关；（2）2型糖尿病患者未来10 a心血管疾病发生风险及心血管相关死亡风险的评估中应纳入甲状腺功能。 -
关键词:
- 2型糖尿病 /
- 心血管病 /
- 风险评估 /
- 亚临床甲状腺功能减退症
Abstract:Objective To investigate the relationship between thyroid function and cardiovascular disease-related indicators, and explore feasibility of thyroid function in the risk assessment of cardiovascular disease and death in T2DM patients in the next 10 years. Methods A retrospective study was performed on 527 inpatients who met the diagnostic criteria for type 2 diabetes in the Department of Endocrinology, The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University from January 2018 to December 2020. Among them, 100 patients with type 2 diabetes complicated with subclinical hypothyroidism without previous history of valvular heart disease or myocardial infarction were enrolled as case group （DM+SCH group）; 100 patients with normal thyroid function without previous history of valvular heart disease or myocardial infarction were stratified and randomly selected from the 527 patients with type 2 diabetes as control group （DM group）. Data of basic characteristics, blood chemistry and imaging of all patients were collected, and comparison between groups was conducted. Pearson correlation analysis was used to analyze the levels of thyroid stimulating hormone and blood lipids such as total cholesterol （TC） and Triacyl triglycerol （TG）, respectively. Cardiac function indicators include left ventricular ejection fraction （LVEF）, cardiac output （CO）, cardiac index （Cardiac index）. CI） and ratio of early and late mitral valve diastolic filling speed （E/A ratio） were collected to evaluate the correlation between thyroid function and cardiovascular disease related indicators. Results There were 100 patients with subclinical hypothyroidism among all the patients in this study, the prevalence rate is 18.98%.The female cases in DM+SCH group were significantly higher than DM group, the difference was statistically significant （P < 0.05）. Compared with DM group, TSH level in DM+SCH group was significantly higher, TT3, FT3, TT4, FT4 and RT3 levels were decreased, and TG-AB level was significantly higher, with statistical significance （P < 0.05, P < 0.01）. The serum levels of TC, LDL-C and LDL-C/HDL-C in DM+SCH group were higher than those in DM group, and the differences were statistically significant （P < 0.01）. In DM+SCH group, CO, LVEF, E peak, E/A ratio decreased, and vascular resistance increased, with statistically significant difference（P < 0.05, P < 0.01）. Pearson correlation analysis showed that TC and LDL-C levels were positively correlated with TSH levels （P < 0.05, P < 0.01）. CO, LVEF, E peak and E/A were negatively correlated with TSH level （P < 0.05, P < 0.01）, while vascular resistance was positively correlated with TSH level （P < 0.05）. Conclusions 1. TSH is associated with lipid profile and partial cardiac function in type 2 diabetes mellitus with subclinical hypothyroidism. 2. Thyroid function should be included in the assessment of the occurrence and mortality risk of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes over the next 10 years. -
Key words:
- Type 2 diabetes /
- Cardiovascular disease /
- Risk assessment /
- Subclinical hypothyroidism
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大量研究表明生命早期胎儿脑发育关键时期宫内异常环境可导致胎儿大脑结构、功能和发育异常，最终出生后患神经、精神及行为障碍的风险增加[1-2]。妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus ，GDM）是一种孕期特发的多系统代谢紊乱性疾病[3]，目前临床队列研究已证实GDM对子代远期认知功能的影响，主要表现在记忆力障碍、注意力缺陷/多动障碍、孤独症谱系障碍、智力障碍及特定学习障碍等行为异常[4]。然而目前GDM子代神经行为异常的机制尚不清楚。此外，GDM母亲孕期血糖的控制是否就能完全改善子代远期的不良影响仍存在争议。近年来炎症反应被认为是围产期脑损伤的关键因素，即炎症反应假说，该假说强调了围产期全身性炎症及胎儿先天免疫系统激活在发育脑中的损伤作用[5-6]。GDM孕妇高血糖状态及慢性全身炎症反应及循环游离脂肪酸升高，GDM母亲炎症状态是否会激活胎儿的先天免疫系统？而外周先天免疫系统被激活是否会诱导脑内神经炎症的发生及在神经炎症中的贡献如何？这值得进一步研究。本研究旨在初步研究孕期血糖控制良好的GDM子代先天免疫反应情况，为进一步明确GDM子代外周免疫反应在神经炎症中的贡献奠定基础。
1. 资料与方法
1.1 病例资料
1.1.1 研究对象
本研究选择2019年11月至2023年5月在昆明医科大学第一附属医院产科出生的GDM母亲及孕期血糖正常母亲的子代作为研究对象。
1.1.2 纳入标准
病例组（GDM组）：研究期间于孕28周前诊断为妊娠期糖尿病的单胎妊娠病例，病例组孕期血糖控制良好（ GDM孕期血糖控制良好标准：空腹血糖 < 5.3 mmol/L，餐后2 h血糖 < 6.8 mmol/L），共108例。对照组：选择OGTT值正常并与病例组相比，符合以下条件：（1）年龄近似（±1岁）；（2）同种族、孕次相近（±1次）、产次完全相同；（3）孕周37～42周；（4）同年在昆明医科大学第一附属医院产科分娩的单胎妊娠。共150例。
1.1.3 排除标准[7]
（1）孕期未在昆明医科大学第一附属医院产科定期产检；（2）缺乏母亲OGTT资料；（3）妊娠前有1型或2型糖尿病，或并发多囊卵巢综合征；（4）胎龄 < 37周；（5）有其它妊娠并发症（高血压、肾脏、心血管疾病、甲亢、柯兴综合征、肢端肥大症、嗜络细胞瘤和胰岛a细胞瘤及无肝脏疾病）；（6）有出生缺陷或转至新生儿病房住院的新生儿；（7） 孕期及分娩前合并感染。
本研究获得昆明医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准（Kmmu20220828）及新生儿家长的知情同意。
1.2 研究方法
1.2.1 GDM筛查方法和诊断标准
具有GDM高危因素的孕妇在首诊时（≤12周）即接受75 g口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test ，OGTT），若血糖水平正常于妊娠24～28周复查。对其余全部低危孕妇于24～28周直接进行OGTT。GDM的高危因素包括以下情况：孕妇年龄≥35岁；糖尿病家族史；既往不良孕产史（自然流产、畸胎、死胎、早产、新生儿死亡、巨大胎儿及羊水过多）；本次妊娠过程异常（早孕时妊娠剧吐、反复链珠菌感染或泌尿系感染、羊水过多及胎儿生长大于孕龄儿）；孕前体重≥75 kg或BMI≥24 kg/m2；孕前多囊卵巢综合征。GDM诊断标准：采用国际妊娠合并糖尿病研究组 （International Association of Diabetes and Pregnancy Study Group，IADPSG） 推荐的诊断标准（75 g OGTT）：服糖前及服糖后1 h、2 h 3项血糖值应分别低于5.1、10.0、8.5 mmol/L（92、180、153 mg/dL），任何一项血糖达到或超过上述标准即诊断为GDM[8]。孕前肥胖诊断标准：BMI≥30 kg/m2。
1.2.2 GDM的治疗
对诊断为GDM的患者按国际标准[9]给予饮食控制，按30 kcal/d计算热卡供给，定制食谱，其中碳水化合物供热占40%～50%，蛋白质占20%～30%，脂肪占30%。定期监测GDM患者的血糖水平及同步尿酮，若空腹血糖3.3～5.3 mmol/L、餐后2 h血糖4.4～6.7 mmol/L且同步尿酮阴性，则继续维持饮食控制直至分娩；若空腹血糖 > 5.3 mmol/L、餐后2 h血糖 > 6.7 mmol/L则给予胰岛素治疗。GDM孕期血糖控制良好标准：空腹血糖 < 5.3 mmol/L，餐后2 h血糖 < 6.8 mmol/L。
1.2.3 孕期母亲临床资料收集
孕妇首诊时符合病例入选标准的，患者同意后入组，整个孕期定期随访。收集母亲民族、年龄、受教育程度、婚姻状态、配偶、吸烟情况、家庭收入、孕次、产次、孕前体重、身高、糖尿病及肥胖家族史，对其收集资料建立档案及数据库。孕期定期产检时详细记录孕期饮食、孕期增重、BMI、血压、母亲妊娠期糖耐量试验结果、治疗及血糖控制情况。
1.2.4 GDM子代出生后脐血收集
经家属和孕妇本人的同意，所有产妇在胎儿娩出后 5 min 内采集脐血5 mL，其中GDM组有30例同时采集脐静脉及脐动脉，对照组有34例同时采集脐静脉及脐动脉，所有标本按要求处理，存放在-80 ℃的低温冰箱里保存待测定。所有标本来源于2019年11月至2023年5月在昆明医科大学第一附属医院产科出生的新生儿，其中GDM母亲新生儿108例，对照组150例。
1.2.5 脐血炎症细胞因子检测
采用流式CBA技术测定脐血血清（IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12P70、IL-17、TNF-α、IFN-α、IFN-γ）细胞因子水平。
1.3 统计学处理
采用SPSS17.0统计软件进行数据统计。计量资料以均数±标准差（
$ \bar x \pm s $ ）表示，组间比较采用独立样本t检验，方差不齐时两样本均数比较采用t′ 检验；计数资料用n（%）表示，采用χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 母亲人口统计学参数比较
2组母亲年龄、民族、身高、孕次、产次、剖宫产率、分娩前体重及孕期增重相比，差异均无统计学意义（P > 0.05），见表1。GDM组母亲孕前体重、孕前体质指数均高于对照组（58.4±7.5 vs 53.2±7.9，P = 0.04; 22.9±2.7 vs 20.5±2.5，P = 0.004）（P < 0.05），见表1。
表 1 GDM组与对照组母亲人口统计学参数比较[（$\bar x \pm s$ ）/n（%）]Table 1. Maternal demographics in GDM and control group[（$\bar x \pm s$ ）/n（%）]参数 GDM
（n = 108）对照组
（n = 150）t/χ2 P 年龄（岁） 32 ± 3 30 ± 4 1.377 0.175 孕前体重（kg） 58.4 ± 7.5 53.2 ± 7.9 2.11 0.040* 身高（cm） 159 ± 5 161 ± 5 −0.882 0.382 孕前体质指数（kg/m2） 22.9 ± 2.7 20.5 ± 2.5 3.041 0.004* 分娩前体重（kg） 69.9 ± 8.3 66.1 ± 9.3 1.301 0.200 孕期增重（kg） 11.5 ± 6.3 12.9 ± 4.2 −0.950 0.347 民族 汉族 85（78.70） 120（80%） 1.399 0.597 少数民族 23（21.30） 30（20%） 孕次 1次 23（21.30） 56（37.30） 1.320 0.336 > 1次 85（78.70） 99（62.70） 产次 1次 77（71.3） 123（82.0） 2.576 0.108 > 1次 31（28.7） 27（18.0） 分娩方式 剖宫产 23（21.3） 30（20.0） 1.399 0.597 顺产 85（78.7） 120（80.0） *P < 0.05。 2.2 母孕期血糖水平比较
GDM组母亲OGTT 0 h、1 h、2 h血糖水平、孕早中期及孕晚期糖化血红蛋白（HbA1c）水平均高于对照组（P < 0.05），见表2。
表 2 GDM组与对照组母亲孕期血糖水平比较（$\bar x \pm s$ ）Table 2. Comparison of maternal blood glucose levels during pregnancy between GDM group and control group （$\bar x \pm s$ ）血糖水平 GDM
（n = 108）对照组
（n = 150 ）t/t′ P OGTT （mmol/L） −0 h 5.08 ± 0.53 4.54 ± 0.31 4.372 < 0.001* −1 h 9.33 ± 1.57 7.03 ± 1.52 4.701 < 0.001* −2 h 7.96 ± 1.58 6.34 ± 0.96 4.369 < 0.001* 孕早中期HbA1c（%） 5.42 ± 0.19 4.92 ± 0.40 4.524 < 0.001* 孕晚期HbA1c（%） 5.19 ± 0.21 4.81 ± 0.36 4.562 < 0.001* *P<0.05。 2.3 GDM组与对照组新生儿指标比较
GDM组新生儿共108例，男67 例，女41 例，对照组新生儿150例，男82 例，女68 例。2组新生儿胎龄、出生体重、身长及头围相比，差异均无统计学意义（P > 0.05），见表3。
表 3 GDM组与对照组新生儿人体测量指标比较（$ \bar x \pm s $ ）Table 3. Comparison of neonatal anthropometrics between GDM group and control group （$ \bar x \pm s $ ）指标 GDM
（n = 108）对照组
（n = 150）t/t′ P 胎龄（周） 38.7 ± 1.1 39.2 ± 1.0 −1.472 0.953 出生体重（g） 3264 ± 330 3113 ± 383 1.290 0.646 身长（cm） 49.3 ± 1.3 49.3 ± 1.4 −0.088 0.716 头围（cm） 33.8 ± 1.3 33.5 ± 1.4 0.547 0.487 2.4 GDM组与对照组脐静脉血清细胞因子水平比较
GDM组脐静脉血清IL-6、IL-8、TNFα水平高于对照组，差异有统计学意义（6.65±0.51vs 4.02±0.40，P = 0.007；13.96±1.10 vs 7.36±0.50，P = 0.040；1.27±0.10 vs 0.56±0.01，P = 0.020）。GDM组IFN-γ水平低于对照组（5.67±0.50 vs 10.54±0.90，P = 0.038）。GDM组脐静脉血血清IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-12P70、IL-17、IFN-α与对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表4。
表 4 GDM组与对照组脐静脉血清细胞因子水平比较（$ \bar x \pm s $ ）Table 4. Comparison of serum cytokine levels in umbilical vein between GDM group and control group（$ \bar x \pm s $ ）细胞因子
（pg/mL）GDM
（n = 108）对照组
（n = 150）t/t′ P IL-1β 3.64 ± 0.31 4.12 ± 0.30 −0.342 0.734 IL-2 0.84 ± 0.05 1.01 ± 0.04 −1.062 0.294 IL-4 0.72 ± 0.04 0.83 ± 0.02 −0.742 0.462 IL-5 1.37 ± 0.30 1.88 ± 0.08 −1.495 0.142 IL-8 13.96 ± 1.10 7.36 ± 0.50 2.009 0.040* IL-10 1.84 ± 0.05 1.67 ± 0.47 0.617 0.540 IL-6 6.65 ± 0.51 4.02 ± 0.40 1.218 0.007* IL-12P70 0.84 ± 0.02 0.93 ± 0.01 −0.788 0.435 IL-17 1.54 ± 0.08 2.22 ± 0.20 −1.107 0.274 IFN-α 0.89 ± 0.05 1.41 ± 0.08 −1.364 0.179 IFN-γ 5.67 ± 0.50 10.54 ± 0.90 −2.140 0.038* TNF-α 1.27 ± 0.10 0.56 ± 0.01 0.313 0.020* *P < 0.05。 2.5 脐静脉血和脐动脉血炎症因子水平比较
为了进一步比较脐静脉及脐动脉血标本炎症因子水平有无差异，对GDM组（30例）进行脐静脉与脐动脉血血清IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、TNF-α、IFN-α、IFN-γ及IL-12P70细胞因子水平比较，结果显示GDM组脐静脉血清IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、TNF-α、IFN-α、IFN-γ及IL-12P70细胞因子水平与脐动脉血清细胞因子水平差异均无统计学意义（P > 0.05），见表5。对对照组（34例）进行脐静脉与脐动脉血清IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、TNF-α、IFN-α、IFN-γ及IL-12P70细胞因子水平进行比较，结果显示对照组脐静脉血清IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、TNF-α、IFN-α、IFN-γ及IL-12P70细胞因子水平与脐动脉血清细胞因子水平，差异均无统计学意义（P > 0.05），见表6。
表 5 GDM组脐静脉血与脐动脉血血清细胞因子水平比较（$ \bar x \pm s $ ）Table 5. Comparison of serum cytokine levels between umbilical vein blood and umbilical artery blood in GDM group （$ \bar x \pm s $ ）细胞因子
（pg/mL）脐静脉GDM
（n = 30）脐动脉GDM
（n = 30）t/t′ P IL-1β 3.76 ± 0.40 6.03 ± 0.60 −0.911 0.392 IL-2 0.47 ± 0.03 0.36 ± 0.02 1.142 0.291 IL-4 0.40 ± 0.04 0.42 ± 0.03 −0.923 0.387 IL-5 1.15 ± 0.08 0.67 ± 0.03 1.095 0.310 IL-8 14.34 ± 0.90 15.11 ± 0.60 −1.621 0.149 IL-10 2.20 ± 0.30 2.05 ± 1.07 1.113 0.303 IL-6 8.51 ± 0.60 7.97 ± 0.90 −2.182 0.065 IL-12P70 0.68 ± 0.03 0.57 ± 0.01 1.995 0.086 IL-17 1.09 ± 0.07 1.15 ± 0.04 −0.840 0.429 IFN-α 0.53 ± 0.02 0.59 ± 0.01 −0.653 0.534 IFN-γ 4.01 ± 0.60 3.97 ± 0.30 0.138 0.894 TNF-α 1.28 ± 0.09 1.00 ± 0.03 1.011 0.346 表 6 对照组脐静脉血与脐动脉血血清细胞因子水平比较（$ \bar x \pm s $ ）Table 6. Comparison of serum cytokine levels between umbilical vein blood and umbilical artery blood in the control group （$ \bar x \pm s $ ）细胞因子
（pg/mL）脐静脉对照组
（n = 34）脐动脉对照组
（n = 34）t/t′ P IL-1β 5.45 ± 0.30 7.40 ± 0.50 −0.612 0.553 IL-2 0.49 ± 0.03 0.49 ± 0.02 0.022 0.983 IL-4 0.38 ± 0.02 0.40 ± 0.03 −2.11 0.059 IL-5 1.79 ± 0.10 1.74 ± 1.47 0.137 0.893 IL-8 7.75 ± 0.10 8.26 ± 0.30 −2.214 0.051 IL-10 2.09 ± 0.08 2.10 ± 0.06 −0.115 0.911 IL-6 6.30 ± 0.40 5.06 ± 0.3 −2.232 0.052 IL-12P70 0.63 ± 0.06 0.65 ± 0.03 −0.429 0.676 IL-17 0.89 ± 0.01 0.93 ± 0.02 −0.626 0.544 IFN-α 0.41 ± 0.02 0.59 ± 0.03 −1.050 0.316 IFN-γ 3.41 ± 0.20 4.17 ± 0.21 −2.068 0.063 TNF-α 0.55 ± 0.03 0.63 ± 0.02 −0.345 0.737 3. 讨论
围产期的神经炎症会增加整个儿童期和成年期发生神经系统疾病和神经精神疾病的风险，而外周和中枢炎症免疫信号可以在围产期引起中枢神经系统内的炎症反应[2]。由于在新生儿免疫系统中缺乏预先存在的免疫记忆，先天免疫系统的模式识别受体（pattern recognition receptor，PRR）为生物体提供了一种将自身与非自身抗原区分开来并抵御入侵的微生物和病毒的内在机制。这些受体识别不同种类的病原体，以及从受损组织释放或由受损组织表达的内源性分子[10-11]。Toll 样受体（toll-like receptor，TLR）家族是发育中大脑中研究最多的 PRR 类型[12]，Yanai等[13]的研究显示与非糖尿病妊娠相比，GDM宫内高血糖环境通过TLR5和TLR1/2过度激活新生儿先天免疫系统，该研究首次显示了GDM宫内高血糖环境对新生儿先天免疫免疫反应的影响。传统观点认为生命早期先天免疫无法诱导免疫记忆。但越来越多的研究证实髓样细胞（先天免疫系统的效应细胞：单核细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞和自然杀伤细胞）也显示出记忆效应[14]。Wendeln等[15]的研究显示外周炎症刺激诱导脑内小胶质细胞免疫记忆，并导致小胶质细胞的差异表观遗传重编程，这提示先天免疫记忆在围产期脑损伤的长期后果中起了关键作用，从而证实了全身炎症反应与脑损伤这一假说。
GDM母亲及胎儿对宫内异常环境的免疫反应会影响对大脑发育至关重要的神经免疫信号。但宫内高血糖环境对子代外周炎症反应的研究目前结论并不一致。Li等[16]研究首先发现肥胖相关的GDM促进子代鼠促炎性细胞因子、IL-1β和Toll样受体活性的产生。Atègbo 等[17]的研究显示，与对照组相比，GDM母亲的子代脐血IL-2、IFN-r水平显著升高，而IL-6、TNF-α水平显著减低。Yanai等[13]的研究显示GDM宫子代脐血细胞因子IL-8和TNF-α显著高于对照组。分析其原因可能系各研究的样本量、种族、孕期血糖控制水平及细胞因子检测方法的不一致。为了进一步在临床上证实GDM对子代外周炎症反应情况，本研究收集GDM子代脐血进行研究。首先，为了排除其它宫内不良因素对脐血因子水平的影响，GDM组及对照组入组病例排除感染及其它孕期并发症。此外，在以往的研究中，大部分研究血标本来源于脐静脉，而脐动脉血液更能反应胎儿宫内自身情况，本研究分别比较了GDM组及对照组部分病例脐静脉与脐动脉血清细胞因子水平，结果显示2组病例脐静脉与脐动脉血清细胞因子水平差异无统计学意义，因此本研究采用脐静脉采集血液。其次，GDM母亲孕期血糖水平与子代远期神经行为异常相关，因此本研究选择孕期血糖控制良好的GDM子代作为研究对象。最后，采用流式CBA技术测定脐静脉血血清炎症因子IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、TNF-α、IFN-α、IFN-γ及IL-12P70水平，结果显示GDM子代脐血促炎症因子IL-6、IL-8及TNF-α水平高于正常对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），笔者的研究证实了在胎儿大脑发育的关键时期，即使是孕期血糖控制良好的GDM子代先天免疫系统被过度激活。Yanai等[13]的研究同样显示即便是孕期血糖控制正常GDM子代先天免疫仍然处于激活状态，IL-8及TNF-α水平较正常对照组显著增高，这与笔者的研究结论一致，但该研究中GDM组母亲孕期BMI较对照组显著增加，BMI平均值为26，提示GDM组母亲孕期肥胖可能参与了新生儿先天免疫。最近的研究表明，与非肥胖大鼠相比，大鼠肥胖模型的幼崽在细菌感染和实验诱导的先天免疫异常活跃[18]，表明母亲孕期肥胖有助于新生儿先天免疫的激活。在笔者的研究中，GDM组母亲孕前体重、孕前体质指数均高于对照组，但GDM组母亲平均孕前体质指数并未达肥胖标准，孕期增重与分娩前体重与对照组比较差异无统计学意义，提示孕期未合并肥胖的GDM母亲高血糖环境仍促使子代先天免疫系统被激活。因此，笔者的研究证实了在胎儿大脑发育的关键时期，GDM宫内高血糖环境促使子代先天免疫系统过度激活。
综上所述，本研究发现即使是孕期血糖控制良好的GDM母亲的子代先天免疫系统被过度激活，促炎因子IL-6、IL-8、TNF-α释放增加，从而使其处于慢性炎症状态，IL-6、IL-8、TNF-α可以穿过血脑屏障，这种外周免疫信号将可能诱发脑内炎症反应，促进脑内神经炎症。因此，揭示GDM对子代神经行为异常产生影响的机制、研究其早期干预措施显得尤为迫切。找到早期干预措施将有助于从源头上对GDM宫内环境对子代神经行为的影响进行有效的干预，降低成人后神经行为异常的发生率。
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表 1 DM组和DM+SCH组性别差异对比[（n） %]
Table 1. Comparison of the difference of gender between DM group and DM+SCH group [（n） %]
项目 总体 DM组 DM+SCH组 χ2 P 性别 4.5 0.034* 男 115（57.5 ） 57（57 ） 42（42 ） 女 85（42.5 ） 43（43 ） 58（58 ） *P < 0.05. 
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表 2 DM组和DM+SCH组间一般资料对比（
$\bar x \pm s$ /[ M（P25，P75）]）Table 2. Comparison of the clinical data between DM group and DM+SCH group （
$ \bar x \pm s $ /[M（P25，P75）]）项目 总体 DM组 DM+SCH组 t/Z P 年龄（岁） 56.70 ± 11.59 56.79 ± 11.52 56.60 ± 11.73 0.116 0.908 病程（a） 5（2，10） 5（1，10） 6（2，12） −1.104 0.269 身高（cm） 165（160，170） 165（160，170） 164（158，170） −0.389 0.697 体重（kg） 67.14 ± 11.28 66.86 ± 11.15 67.42 ± 11.45 −0.350 0.726 BMI（kg/m2） 24.71 ± 3.71 24.67 ± 3.31 24.75 ± 4.10 −0.139 0.890 SBP（mmHg） 129.12 ± 15.78 127.83 ± 15.25 130.41 ± 16.27 −1.157 0.249 DBP（mmHg） 80.7 ± 11.97 80.40 ± 11.33 80.99 ± 12.62 −0.348 0.728 FPG（mmol/L） 8.3（6.12，11.45） 8.44（5.92，12.05） 8.10（6.21，10.80） −0.446 0.656 HbA1c（%） 8.69 ± 2.06 8.67 ± 2.26 8.72 ± 1.85 −0.140 0.889 UACR（mg/g） 11.90（6.5，38.75） 12.41（6.5，59.88） 11.8（6.47，37.78） −0.161 0.872 Cr（μmol/L） 74.84 ± 25.80 76.54 ± 27.87 73.15 ± 23.58 0.929 0.354
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表 3 DM组和DM+SCH组间甲状腺功能对比（
$\bar x \pm s$ /[M（P25，P75）]）Table 3. Comparison of the thyroid function between DM group and DM+SCH group （
$\bar x \pm s$ /[M（P25，P75）]）项目 总体 DM组 DM+SCH组 t/Z P TSH（mIU/L） 4.62 ± 3.15 2.39 ± 0.96 6.85 ± 3.00 14.235 < 0.001** TT3（ng/mL） 0.91（0.86，1） 0.96（0.86，1.05） 0.9（0.84，1） −2.330 0.020* FT3（Pmol/L） 4.04（3.78，4.41） 4.12（3.76，4.60） 4（3.79，4.25） −2.249 0.024* RT3（ng/mL） 0.39 ± 0.12 0.41 ± 0.11 0.37 ± 0.12 2.116 0.036* TT4（μg/L） 83.65（72.80，94.07） 86.52（78.09，96.23） 80.59（70.18，89.96） −3.046 0.002** FT4（Pmol/L） 14.14 ± 2.23 14.76 ± 2.31 13.52 ± 1.97 4.073 < 0.001** *P < 0.05，**P < 0.01。
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表 4 DM组和DM+SCH组间甲状腺相关抗体比较（
$\bar x \pm s$ /[M（P25，P75）]）Table 4. Comparison of the related antibody of thyroid between DM group and DM+SCH group （
$\bar x \pm s$ /[M（P25，P75）]）项目 总体 DM组 DM+SCH组 t/Z P TG-Ab（IU/mL） 10.73（10，13.55） 10（10，12.11） 11.98（10，21.16） −3.721 < 0.001** TPO-Ab（IU/mL） 12.9（9.5，20.62） 12.49（9.6，18.77） 13.61（9.46，30.06） −1.036 0.300 TG（ng/mL） 9.82（4.78，16.4） 9.82（5.13，16.3） 9.95（3.73，17.22） −0.793 0.428 TRAb（U/L） 3.15 ± 1.89 3.14 ± 1.81 3.16 ± 1.97 −0.084 0.933 *P < 0.05，**P < 0.01。
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表 5 DM组和DM+SCH组间血脂比较（
$\bar x \pm s$ /[M（P25，P75）]）Table 5. Comparison of the blood lipid between DM group and DM+SCH group （
$\bar x \pm s$ /[M（P25，P75）]）项目 总体 DM组 DM+SCH组 t/Z P TC（mmol/L） 4.83 ± 1.03 4.64 ± 1.08 5.03 ± 0.93 −2.719 0.007** TG（mmol/L） 2（1.46，3.31） 2.09（1.49，3.26） 1.90（1.4，3.31） −0.469 0.639 LDL-C（mmol/L） 2.9 ± 0.81 2.69 ± 0.77 3.12 ± 0.79 −3.907 < 0.001** HDL-C（mmol/L） 1.18 ± 0.30 1.15 ± 0.26 1.20 ± 0.33 −1.272 0.205 TC/HDL-C 4.28 ± 1.16 4.17 ± 1.12 4.40 ± 1.20 −1.416 0.158 LDL-C/HDL-C 2.57 ± 0.80 2.43 ± 0.77 2.72 ± 0.80 −2.644 0.009** *P < 0.05，**P < 0.01。
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表 6 DM组和DM+SCH组间超声心动图结果比较（
$\bar x \pm s$ /[M（P25，P75）]）Table 6. Comparison of Ultrasound Cardiogram between DM group and DM+SCH group （
$\bar x \pm s$ /[M（P25，P75）]）项目 总体 DM组 DM+SCH组 t/Z P CO（L/min） 5.1（4.9，5.3） 5.2（5，5.3） 5（4.9，5.2） −2.115 0.034* 血管阻力
（dyn.s.cm−5）15.69（15.09，16.33） 15.38（15.09，16） 16（15.38，16.33） −2.115 0.034* LVEF（%） 65.85 ± 4.01 66.63 ± 4.89 65.07 ± 2.69 2.794 0.006** LVD（mm） 43.81 ± 3.89 43.89 ± 4.30 43.72 ± 3.45 0.308 0.758 IVST（mm） 9.99 ± 1.53 10.08 ± 1.50 9.89 ± 1.57 0.878 0.381 LVPWT（mm） 9.58 ± 1.36 9.69 ± 1.52 9.48 ± 1.17 1.052 0.294 LVMI（mg/m2） 84.59 ± 20.44 86.35 ± 20.87 82.82 ± 19.95 1.22 0.224 SV（mL） 72.71 ± 15.12 73.79 ± 15.81 71.62 ± 14.40 1.015 0.311 CI（L/min/m2） 3.8（3.6，3.9） 3.8（3.5，3.9） 3.8（3.7，3.9） −1.076 0.282 FS（%） 37.28 ± 4.42 36.89 ± 4.08 37.68 ± 4.71 −1.267 0.207 E峰（m/s） 0.76 ± 0.24 0.82 ± 0.27 0.70 ± 0.19 3.473 0.001** A峰（m/s） 0.86 ± 0.21 0.87 ± 0.20 0.85 ± 0.22 0.701 0.484 E/A值 0.83（0.67，1.16） 0.89（0.69，1.20） 0.79（0.66，1.04） −2.175 0.030* *P < 0.05，**P < 0.01。
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表 7 TC、LDL-C、TG、HDL-C等血脂指标与TSH的Pearson相关性分析（r）
Table 7. Pearson correlation analysis between TSH and blood lipids （TC、LDL-C、TG、HDL-C, etc.）（r）
项目 r P TC（mmol/L） 0.156 0.028* LDL-C（mmol/L） 0.211 0.003** HDL-C（mmol/L） 0.093 0.192 TG（mmol/L） −0.033 0.641 TC/HDL-C 0.038 0.593 LDL-C/HDL-C 0.112 0.114 *P < 0.05，**P < 0.01。
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表 8 超声心动图各心功能指标与TSH的Pearson相关性分析（r）
Table 8. Pearson correlation analysis between results of Ultrasound Cardiogram and TSH （r）
项目 r P CO（L/min） −0.151 0.033* 血管阻力（dyn.s.cm−5） 0.141 0.046* LVEF（%） −0.191 0.007** LVD（mm） −0.012 0.868 IVST（mm） −0.096 0.178 LVPWT（mm） −0.123 0.083 LVMI（mg/m2） −0.087 0.220 SV（mL） −0.099 0.161 CI（L/min/m2） −0.005 0.941 FS（%） −0.029 0.679 E峰（m/s） −0.281 <0.001** A峰（m/s） −0.038 0.598 E/A值 −0.188 0.008** *P < 0.05，**P < 0.01。
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<thead><tr><td class="table_top_border" style="padding-left:32pt;" align="left" valign="middle">项目</td><td class="table_top_border" align="center" valign="middle">总体</td><td class="table_top_border" align="center" valign="middle">DM组</td><td class="table_top_border" align="center" valign="middle">DM+SCH组</td><td class="table_top_border" align="center" valign="middle"><i>χ</i><sup>2</sup></td><td class="table_top_border" align="center" valign="middle"><i>P</i></td></tr></thead>
<tbody><tr><td class="table_top_border2" style="padding-left:32pt;" valign="middle" align="left">性别</td> <td class="table_top_border2" style="padding-left:32pt;" valign="middle" align="left"> </td><td class="table_top_border2" align="center" valign="middle"> </td><td class="table_top_border2" align="center" valign="middle"> </td><td class="table_top_border2" align="center" valign="middle">4.5</td> <td class="table_top_border2" align="center" valign="middle">0.034<sup>*</sup></td> </tr><tr><td valign="middle" align="left" style="padding-left:32pt;">男</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:32pt;">115（57.5 ）</td> <td align="center" valign="middle">57（57 ）</td> <td align="center" valign="middle">42（42 ）</td> <td align="center" valign="middle"> </td><td align="center" valign="middle"> </td></tr><tr><td class="table_bottom_border" style="padding-left:32pt;" valign="middle" align="left">女</td> <td class="table_bottom_border" style="padding-left:32pt;" valign="middle" align="left">85（42.5 ）</td> <td class="table_bottom_border" align="center" valign="middle">43（43 ）</td> <td class="table_bottom_border" align="center" valign="middle">58（58 ）</td> <td class="table_bottom_border" align="center" valign="middle"> </td><td class="table_bottom_border" align="center" valign="middle"> </td></tr></tbody>
<tfoot><tr><td colspan="6" align="left" valign="middle"> <sup>*</sup><i>P</i> < 0.05.</td></tr></tfoot>
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