Rectal Cancer Preoperative Clinical Staging and Postoperative Recurrence and Metastasis Prediction by Carcinoembryonic Antigen
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摘要:
目的 探讨直肠癌患者术前临床分期及癌胚抗原与术后预后相关分析。 方法 收集恩施州中心医院2013年10月至2015年10月直肠癌患者200例；收集患者病理T、N、M分期、术前CEA值、病灶所在肠管位置、累及肠管长度（CT图像测量）、累及肠圈比例、肠周淋巴结是否阳性、环周切缘是否阳性、距离肛门距离、壁外血管是否受浸润，这几个指标为回顾性收集资料；随访观察患者术后是否发生复发和转移2个结果，并记录发生复发、转移、死亡时间。研究方法：用Cox多因素相关分析上述几个指标与患者术后发生复发、转移2个结果相关分析，并找到预测术后发生复发、转移的因素。总生存时间用Kaplan - Meier曲线描述复发和转移患者，并用Log-Rank检验其差异。 结果 与术后发生转移相关因素分别为N分期P = 0.001；HR = 11.22；95%CI（2.55，49.25）、术前CEA值P < 0.001，HR = 1.00；95%CI（1.002，1.006），这2个因素与术后发生远处转移有相关性；与术后发生局部复发相关的因素为T分期P = 0.036；；HR = 1.726；95%CI（1.03，2.87）、术前CEA值P = 0.034；HR = 1.00；95%CI（0.99，1.005）。 结论 T分期与术后局部复发有显著相关，N分期与术后远处转移有相助相关性。 术前T分期能预测直肠癌术后局部复发；术前N分期与CEA能预测直肠癌术后远处转移。 -
关键词:
- 直肠癌 /
- Cox多因素风险回归 /
- 复发转移 /
- 癌胚抗原
Abstract:Objective To explore the correlation between preoperative clinical stage, carcinoembryonic antigen and postoperative prognosis in patients with rectal cancer. Methods 200 patients with rectal cancer from October 2013 to October 2015 were collected from The Central Hospital of Enshi Prefecture. Pathological T, N, AND M staging, preoperative CEA value, lesion location, length of involved bowel （measured by CT image）, proportion of involved bowel, positive periintestinal lymph nodes, positive circumferential resection margin, distance from anus, and infiltration of extraneous vessels were collected retrospectively. The patients were followed up to observe whether the patients had recurrence, metastasis and death after surgery, and the time of recurrence, metastasis and death was recorded. Cox multivariate correlation analysis was used to analyze the correlation between the above indicators and postoperative recurrence and metastasis, and to find the factors that predicted postoperative recurrence and metastasis. Recurrence and metastasis were described by Kaplan-Meier curve and their differences were tested by Log-Rank. Results The factors related to postoperative metastasis were N stage, P = 0.001; HR = 11.22; 95%CI （2.55, 49.25）, preoperative CEA value P < 0.001, HR = 1.00; 95%CI （1.002, 1.006）; and these two factors were associated with distant metastasis after surgery. The factors associated with local recurrence were T stage （P = 0.036）; HR = 1.726; 95%CI （1.03, 2.87）, preoperative CEA value P = 0.034; HR = 1.00; 95%CI （0.99, 1.005）. Conclusion T staging was significantly associated with postoperative local recurrence, and N staging was associated with postoperative distant metastasis. Preoperative T staging can predict postoperative local recurrence of rectal cancer. Preoperative N staging and CEA can predict postoperative distant metastasis of rectal cancer. -
直肠癌是现今消化系统恶性肿瘤高发疾病，发病率约位于恶性肿瘤第3位，早期直肠癌确诊后既安排手术治疗，而晚期患者在确诊后需要新辅助治疗之后再进行手术治疗，对于手术治疗之后直肠癌患者5 a生存率至少达到60%[1]，但是手术治疗之后直肠癌很容易再次局部复发和远处转移，发生复发和转移后对患者生活质量有严重影响，并且大多患者因发生局部复发和远处转移的死亡，因此本研究主要对直肠癌患者发生局部复发和远处转移进行多因素分析，主要找到能预测直肠癌术后发生局部复发和远处转移的临床和复查过程中可检查因素，为临床和辅助诊断提供一些诊断和资料价值。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
收集恩施州中心医院2013年10月至2015年10月直肠癌患者200例，患者签署知情同意书，并获得单位伦理委员会批准。入组标准：（1）首次入院检查（常规术前检查）在恩施州中心医院进行；（2）术后定期随访；（3）有明确影像或实验室资料支持患者为局部复发和远处转移；（4）手术评估及手术治疗在恩施州中心医院进行。剔除标准：不满足入组标准患者。收集资料：患者病理T、N、M分期、术前CEA值、病灶所在肠管位置、累及肠管长度（CT图像测量）、累及肠圈比例、肠周淋巴结是否阳性、环周切缘是否阳性、距离肛门距离、壁外血管是否受浸润。
1.2 研究方法
观察终点：（1）患者局部复发，影像资料显示患者骶前肿瘤或盆腔肿瘤、或吻合口肿块，同时合并有CEA为平时随访基线3倍以上，定为局部复发病例；（2）远处转移患者为影像资料显示患者远处淋巴结肿大、肝脏、肺、骨、其他脏器组织有新生肿瘤，同时合并CEA为平时随访基线3倍以上，定义为远处转移；（3）患者是否局部复发和远处转移患者需记录其局部复发和远处转移时间。
1.3 统计学处理
将CT扫描资料与病理证实直肠癌资料进行二分类多因素Cox风险回归分析（SPSS 23.0，美国IBM公司）；生存曲线（GraphPed Prism 7）；α= 0.05为检验水准；用Excel 2016对各个因素诊断覆盖率进行描述。用Cox多因素回归分析，分别筛选患者局部复发和远处转移相关因素；对于局部复发和远处转移与是否死亡用Kaplan-Meier生存曲线描述，并用Log-Rank检验。P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料统计
本研究均经手术病理证实为直肠癌患者，男性有136例，女性有64例；年龄为（57.12±12.06）岁；T1分期有3例（1.50%）、T2分期有22例（11.00%）、T3分期有66例（33.00%）、T4分期有109例（54.50%）；N0分期有35例（17.50%）、N1分期有121例（60.50%）、N2分期有44例（22.00%）。手术切除方式分别由Dixon’s 132例（66.00%）， Miles’s 45例（22.50%），Hartman’s 13例（6.50%），经肛门局部切除术10例（5.00%），见表1 。
表 1 基础变量统计描述[n（%）]Table 1. Statistical description of basic variables [n（%）]变量 计量资料中位数 ± 标准差和计数资料 性别 男性 136（68.00 ） 女性 64（32.00 ） 年龄[（$\bar x \pm s $）岁] 57.12 ± 12.06 T分期 T1 3（1.50 ） T2 22（11.00 ） T3 66（33.00 ） T4 109（54.50 ） N分期 N0 35（17.50 ） N1 121（60.50 ） N2 44（22.00 ） 手术方式 Dixon’s手术 132（66.00 ） Miles’s手术 45（22.50 ） Hartman’s手术 13（6.50 ） 经肛门局部切除 10（5.00 ） 2.2 Cox多因素回归分析直肠癌术后局部复发、远处转移相关分析结果
将患者术前及术中病理评估资料与患者术后是否发生局部复发进行Cox多因素相关分析。筛选出与患者术后发生局部复发相关因素分别为：T分期P = 0.036，HR = 1.726，95%CI（1.03，2.87）、术前CEA值P = 0.034，HR = 1.00，95%CI（0.99，1.005）；同时可以看出远处转移与局部复发并无相关性，其余因素与直肠癌术后发生局部复发并无显著相关性；并且最终筛选出与直肠癌患者局部复发显著相关因素为患者病理T分期，当患者局部肿块越大周围软组织受累范围越大术后越容易发生局部肿瘤复发。将患者术前及术中病理评估资料与患者术后是否发生远处转移进行Cox多因素相关分析。筛选出与患者术后发生远处转移相关因素分别为：N分期P = 0.001，HR = 11.22，95%CI（2.55，49.25）；术前CEA值P < 0.001，HR = 1.00，95%CI（1.002，1.006），这2个因素与术后发生远处转移有相关性；同时可以看出远处转移与局部复发并无相关性，其余因素与直肠癌术后发生远处转移并无显著相关性；并且最终筛选出与直肠癌患者远处转移显著相关因素为患者病理N分期，当患者N分期越晚术后越容易发生远处转移。从上述结果中可以看出T分期与术后局部复发有显著相关，N分期与术后远处转移有相助相关性，见表2、表3。
表 2 局部复发多因素Cox分析Table 2. Multivariate Cox analysis of local recurrence变量 Exp（B） 95.0% CI for Exp（B） P Lower Upper 远处转移 1.458 0.452 4.697 0.528 T分期 1.726 1.035 2.878 0.036* N分期 0.4 0.14 1.143 0.087 CEA 1 0.995 1.005 0.034* 病灶位置 1.147 0.568 2.315 0.702 累及肠管长度 1.011 0.974 1.049 0.564 肠壁厚度 1.049 0.953 1.154 0.328 累及肠圈 0.976 0.799 1.192 0.809 肠周淋巴结 0.992 0.807 1.22 0.938 环周切缘阳性 0.935 0.359 2.436 0.890 距肛门距离 0.995 0.979 1.012 0.586 壁外血管受浸润 1.017 0.416 2.487 0.971 与患者手术后发生局部复发相关因素为T分期、术前CEA值。*P < 0.05。 表 3 远处转移多因素Cox分析Table 3. Multivariate Cox analysis of distant metastasis变量 Exp（B） 95.0% CI for Exp（B） P Lower Upper T分期 1.250 0.712 2.194 0.437 N分期 11.226 2.559 49.250 0.001* CEA 1.004 1.002 1.006 0.000* 病灶位置 2.138 0.966 4.731 0.061 累及肠管长度 0.971 0.918 1.026 0.288 肠壁厚度 0.963 0.857 1.083 0.529 累及肠圈 1.136 0.880 1.467 0.329 肠周淋巴结 0.990 0.796 1.231 0.929 环周切缘阳性 0.275 0.058 1.299 0.103 距肛门距离 0.998 0.980 1.015 0.787 壁外血管受浸润 1.964 0.676 5.703 0.215 与患者手术后发生局部复发相关因素为N分期、术前CEA值。*P < 0.05。 2.3 局部复发、远处转移、新辅助治疗患者生存曲线比较
将局部复发、远处转移、新辅助治疗患者进行生存曲线比较，从曲线分析，并且Log-Rank检验，从图中可以看出，3条曲线并无交叉，曲线差异检验，差异有统计学意义（P < 0.05）。对局部复发和远处转移患者进行生存曲线分析，并Log-Rank检验，差异有统计学意义（P < 0.05），见图1。
图 1 直肠癌局部复发、远处转移生存曲线差异分析a：为局部复发、远处转移、新辅助治疗患者生存曲线差异比较；b：为局部复发、远处转移生存曲线比较。Figure 1. Difference analysis of survival curves of local recurrence and distant metastasis of rectal cancer3. 讨论
现在直肠癌患者有了更精细、精准诊疗方案，导致直肠癌治疗后的结果有所改善。但是在过去的30 a里，直肠癌的预后研究都是与其治疗方案、手术治疗、辅助治疗等有关；现在很多研究纳入患者临床分期与病理分期这将很好的提高直肠癌患者术后生存时间及生活质量。直肠癌的治疗方案主要包括新辅助剂在内的多模式方法，主要包括放化疗、手术和辅助化疗或者以卡培他滨为基础的化疗加上铂类化疗药物[2]。Akce 等[3]作者分析证实使用5-氟尿嘧啶后复发风险降低25%基于辅助治疗方案的。TME[3]一直是治疗-的标准手术方法自1982年以来直肠腺癌的进展。这包括通过仔细解剖仅仅切除直肠病变位置以避免破坏直肠周围组织结构。全肠系膜切除出现后的最初报告已经报道局部复发率大幅降低，低至4%～9%[3]。
一期直肠癌患者5 a生存率大概90%，二期和三期患者5 a生存率大概是65%～70%；四期直肠癌患者5 a生存率约10%，Sapho等[4]研究表明手术之后2 a患者发生局部复发率（local recurrence ，LR）为8%～10%，3 a远处复发（distant recurrence ，DR）为10%，3 a疾病自由生存率（disease free survival ，DFS）为78%，3 a总生存率（over-all survival ，OS）为93%。因此本研究主要为肿瘤随访研究 （< 3 a）包含局部复发、远处转移2个终点。在随访诊疗过程中主要检测直肠癌术后患者的影像检查CT扫描（胸部、全腹部、盆腔）平扫及增强检查，实验室检查CEA肿瘤标志物等。
术后复发与转移会导致患者生存率降低。并且发生局部复发患者在肠腔内发现存在活的肿瘤细胞[4]。同时在肠穿孔肿瘤患者中腹腔内也发现活性肿瘤细胞[5]，这支持了术后复发时合并有并发症时会伴有活的肿瘤细胞从肠腔逃逸到潜在的腹膜腔内的理论。一些研究发现腹膜感染增加了血清白细胞介素-6 （IL-6），血管内皮生长因子（VEGF）和c反应蛋白（CRP）浓度，这些因素都会增加患者死亡率[6-8]。此外，直肠癌术后围手术期淋巴系统及盆腔感染，可增强增殖性癌细胞的转移、迁移和侵袭能力显示在体外培养的癌细胞中。考虑到术后复发和转移在直肠后术后发病率和死亡率增加，因此在手术前进行新辅助治疗是很有必要的，将患者肿瘤体积缩小，同时T分期降级[9-10]，从而减少其在盆腔内残留活肿瘤细胞几率。
本研究中从生存曲线可明显看出肿瘤局部复发时患者死亡的重要原因，但是，几个欧洲国家，如英国和英国荷兰已经建立了完善的直肠癌手术的方案。例如，在过去的10 a中，荷兰人[11]所做的同期新辅助治疗直肠癌患者的较未行新辅助治疗患者死亡率明显降低，特别是晚期肿瘤患者的死亡率。除了对短期结果的积极影响外，肿瘤参数如环周切缘阴性和长期生存率也在审计中得到了改善；Calman-Hine报告[12]建议对癌症患者治疗进行类似的手术方案改进。随后的特殊化治疗改善了患者的短期治疗和长期预后效果，并缩小了英国直肠癌患者与欧洲大陆[12-13]患者之间总生存时间的差距。
本研究中与局部复发显著相关因素为患者T分期，因此行新辅助治疗的晚期患者会降低患者T分期，从而达到手术指针，进行手术治疗，新辅助治疗患者较局部复发患者时间更晚，提示患者预后更好。局部复发患者较远处转移患者发生时间更早。研究推测局部复发患者预后较远传转移患者更差，生存时间更短。本研究主要收集患者术前临床指标及手术病理指标进行Cox多因素分析，合并患者是否死亡进行生存分析。研究中得到术前T分期与CEA值与直肠癌术后局部复查有相关性，考虑T分期因与肿瘤大小有关，对直肠周围脂肪间隙受累可能，因而增加了手术后复发风险；手术前CEA值提示直肠癌患者血液内肿瘤癌胚抗原生物学信息，CEA值较高与患者术后复发相关，可能因为血液系统已存在肿瘤生长相关的某种因子，因此癌胚抗原较高的患者术后更容易发生复发。术前N分期与患者远处转移相关，N分期本与直肠癌淋巴结转移有关，术前直肠癌的淋巴结转移个数，淋巴管及淋巴结受累转移，因此术后远处转移与N分期相关符合常规临床转归。利用患者病理分期预测患者术后局部复发和远处转移相关因素，为临床诊疗提供相关有用信息。同时本研究也存在一些缺陷，例如收集病例较少，同时纳入分析时间较短。
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图 1 直肠癌局部复发、远处转移生存曲线差异分析
a：为局部复发、远处转移、新辅助治疗患者生存曲线差异比较；b：为局部复发、远处转移生存曲线比较。
Figure 1. Difference analysis of survival curves of local recurrence and distant metastasis of rectal cancer
表 1 基础变量统计描述[n（%）]
Table 1. Statistical description of basic variables [n（%）]
变量 计量资料中位数 ± 标准差和计数资料 性别 男性 136（68.00 ） 女性 64（32.00 ） 年龄[（$\bar x \pm s $）岁] 57.12 ± 12.06 T分期 T1 3（1.50 ） T2 22（11.00 ） T3 66（33.00 ） T4 109（54.50 ） N分期 N0 35（17.50 ） N1 121（60.50 ） N2 44（22.00 ） 手术方式 Dixon’s手术 132（66.00 ） Miles’s手术 45（22.50 ） Hartman’s手术 13（6.50 ） 经肛门局部切除 10（5.00 ） 
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表 2 局部复发多因素Cox分析
Table 2. Multivariate Cox analysis of local recurrence
变量 Exp（B） 95.0% CI for Exp（B） P Lower Upper 远处转移 1.458 0.452 4.697 0.528 T分期 1.726 1.035 2.878 0.036* N分期 0.4 0.14 1.143 0.087 CEA 1 0.995 1.005 0.034* 病灶位置 1.147 0.568 2.315 0.702 累及肠管长度 1.011 0.974 1.049 0.564 肠壁厚度 1.049 0.953 1.154 0.328 累及肠圈 0.976 0.799 1.192 0.809 肠周淋巴结 0.992 0.807 1.22 0.938 环周切缘阳性 0.935 0.359 2.436 0.890 距肛门距离 0.995 0.979 1.012 0.586 壁外血管受浸润 1.017 0.416 2.487 0.971 与患者手术后发生局部复发相关因素为T分期、术前CEA值。*P < 0.05。
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表 3 远处转移多因素Cox分析
Table 3. Multivariate Cox analysis of distant metastasis
变量 Exp（B） 95.0% CI for Exp（B） P Lower Upper T分期 1.250 0.712 2.194 0.437 N分期 11.226 2.559 49.250 0.001* CEA 1.004 1.002 1.006 0.000* 病灶位置 2.138 0.966 4.731 0.061 累及肠管长度 0.971 0.918 1.026 0.288 肠壁厚度 0.963 0.857 1.083 0.529 累及肠圈 1.136 0.880 1.467 0.329 肠周淋巴结 0.990 0.796 1.231 0.929 环周切缘阳性 0.275 0.058 1.299 0.103 距肛门距离 0.998 0.980 1.015 0.787 壁外血管受浸润 1.964 0.676 5.703 0.215 与患者手术后发生局部复发相关因素为N分期、术前CEA值。*P < 0.05。
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[1] Wasmuth H H,Faerden A E,Myklebust T Å,et al. Transanal total mesorectal excision for rectal cancer has been suspended in Norway[J]. Br J Surg,2020,107(1):121-130. [2] Akce M,El-Rayes B F. Nonsurgical management of rectal cancer[J]. Oncol Pract,2019,15(3):123-131. doi: 10.1200/JOP.18.00769 [3] Van Gijn W,Marijnen C A,Nagtegaal I D,et al. Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer:12-year follow-up of the multicentre,randomised controlled TME trial[J]. Lancet Oncol,2011,12(6):575-582. doi: 10.1016/S1470-2045(11)70097-3 [4] Fernandez L M,São Julião G P,Figueiredo N L,et al. Conditional recurrence-free survival of clinical complete responders managed by watch and wait after neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer in the International Watch & Wait Database:A retrospective,international,multicentre registry study[J]. Lancet Oncol,2021,22(1):43-50. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30557-X [5] Alonso S,Pascual M,Salvans S,et al. Postoperative intra-abdominal infection and colorectal cancer recurrence:A prospective matched cohort study of inflammatory and angiogenic responses as mechanisms involved in this association[J]. Eur Surg Oncol,2015,41(2):208-214. doi: 10.1016/j.ejso.2014.10.052 [6] Van Oostendorp S E,Belgers H J E,Hol J C,et al. The learning curve of transanal total mesorectal excision for rectal cancer is associated with local recurrence:Results from a multicentre external audit[J]. Colorectal Dis,2021,23(8):2020-2029. doi: 10.1111/codi.15722 [7] 刘启志, 郝立强, 楼征, 等 结直肠癌术后早期和晚期复发转移与临床病理特征的关系[J]. 中华普通外科杂志, 2019, 34（8）: 675-678. [8] Lacy A M,Nogueira S T,Lacy F. Comment on:Norwegian moratorium on transanal total mesorectal excision[J]. British Journal Surgery,2019,106(13):1855-1855. [9] 蒲竞,陈晓红,王慧春,等. 血清CEA、CA19-9及PET-CT SUV值对结直肠癌患者术后复发/转移的诊断价值[J]. 中国肛肠病杂志,2019,39(8):1-4. doi: 10.3969/j.issn.1000-1174.2019.08.001 [10] Achilli P,Radtke TS,Lovely J K,et al. Preoperative predictive risk to cancer quality in robotic rectal cancer surgery[J]. Eur Surg Onco,2021,47(2):317-322. doi: 10.1016/j.ejso.2020.08.019 [11] São Julião G P,Habr-Gama A,Vailati B B,et al. New strategies in rectal Cancer[J]. Surg Clin North Am,2017,97(3):587-604. doi: 10.1016/j.suc.2017.01.008 [12] Walters S,Benitez Majano S,Muller P,et al. Is England closing theinternational gap in cancer survival?[J]. Br Cancer,2015,113(5):848-860. doi: 10.1038/bjc.2015.265 [13] Benitez Majano S,Di Girolamo C,Rachet B,et al. Surgical treatment andsurvival from colorectal cancer in Denmark,England,Norway,and Sweden:A population-based study[J]. Lancet Onco ,2019,20(1):74-87. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30646-6 -
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