The Effect of Bronchoscopic Alveolar Lavage on the Maintenance of Borderline Donor Lung in Brain Death
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摘要:
目的 研究纤支镜肺泡灌洗在脑死亡边缘性供肺维护中的作用。 方法 选取昆明医科大学附属甘美医院2017年9月至2019年12月收治的符合纳入标准的脑死亡患者，按照随机分组原则，在常规维护的基础上，分为纤支镜肺泡灌洗组（实验组）及对照组，通过2组胸片、动脉血气（氧合指数）、纤支镜检查等指标的比较，进行统计学分析。 结果 2组实验后氧合指数、胸片、纤支镜镜下表现评分均低于实验前评分，差异具有统计学意义（P < 0.05），且2组试验后有效率比较差异有统计学意义（P < 0.05），实验组有效率大于对照组。 结论 纤支镜肺泡灌洗可以作为一种有效维护供肺的技术，是提高边缘性供肺利用的有效手段。 Abstract:Objective To investigate the effect of bronchoscopic alveolar lavage on the maintenance of borderline donor lung in brain death. Methods The brain death patients meeting the inclusion criteria and admitted to Ganmei Hospital of Kunming Medical University from September 2017 to December 2019 were randomly divided into the fiberoptic bronchoscopy alveolar lavage group （experimental group） and the control group on the basis of routine maintenance. Statistical analysis was carried out through the comparison of chest film, arterial blood gas （oxygenation index）, fiberoptic bronchoscopy and other indexes between the two groups. Result The scores of oxygenation index, chest radiograph and fiberbronchoscope performance of the two groups after the experiment were all lower than those before the experiment the differences were statistically significant （P < 0.05）, and there was statistically significant difference in effective rate between the two groups （P < 0.05）. The effective rate of the experimental group was higher than that of the control group. Conclusion Fiberbronchoscope alveolar lavage can be used as an effective technique to maintain the donor lung and has a wide application prospect. -
经过30多年蓬勃发展，肺移植已成为终末期肺疾病唯一有效的治疗手段[1]，供肺短缺问题日益严重。在我国，供肺利用率相比供肝、供肾利用率低，较同期的国外供肺利用率低，造成这一差异的原因可能是边缘性供肺维护及使用的问题。脑死亡患者是最大的供体肺来源[2]，脑死亡后大量儿茶酚胺释放，肺毛细血管收缩及机体血液重新分布出现肺水肿[3]。肺水肿引起肺泡弥散功能下降，产生低氧血症[4]。脑死亡后包括咳嗽反射在内的各种深浅反射消失，痰液排除困难，易发生院内获得性肺炎（ hospital acquired pneumonia，HAP）以及呼吸机相关性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP），随着气管插管机械通气时间延长，其发生率也随之升高[5-6]。脑死亡肺脏捐赠者的管理、肺脏功能的维护及优化，需要联合应用血流动力学、神经内分泌以及肺特异性的方法来共同维护。
在临床工作中，常规普通吸痰管通过气管插管能够有效地将患者上呼吸道痰液吸出，减轻因呼吸道分泌物过多阻塞气管引起的肺不张等，但是普通吸痰管无法将气管隆突以下气道分泌物吸出，气管隆突以下气道分泌物引起的局限性肺不张无法有效进行改善，气管插管时间因此延长[7]。普通吸痰收集的痰液标本易遭受上呼吸道微生物包括定植菌等污染，对于这部分患者，临床上除给予抗感染治疗、雾化祛痰、常规吸痰等治疗，常使用纤支镜介入治疗的方法抢救患者，通过充分利用纤支镜导管，有效清除呼吸道分泌物，快速减轻患者通气功能障碍[8]，同时留取下呼吸道分泌物标本，进行微生物培养及药物敏感性试验，以便为抗感染的精准治疗提供更加准确的实验结果依据[9]。同时也可以利用纤支镜肺泡灌洗技术，对病变部位进行快速、反复的冲洗，更加有效清理呼吸道分泌物以及分泌物形成的痰栓等，灌洗液收集后进行微生物学以及细胞学等方面的检验，也可以给临床诊断与治疗呼吸道疾病、观察患者病情、判断患者预后提供有价值的临床依据。基于纤支镜肺泡灌洗技术在呼吸系统疾病危重症患者中的重要作用，笔者设计了本实验，旨在观察研究纤支镜肺泡灌洗技术在脑死亡边缘性供肺维护中的作用，选取了动脉血气分析（氧合指数）、床旁胸部X线检查、纤支镜镜下检查结果作为评价指标。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
2017年9月至2019年12月，昆明医科大学附属甘美医院重症医学科收治的脑死亡患者，排除资料不完整病例，共收集36例有效数据，男性29例，女性7例。纳入标准[1]：（1）符合临床脑死亡诊断；（2）家属同意捐献，通过伦理委员会审批；（3）血流动力学稳定；（4）无纤维支气管镜检查禁忌症；（5）年龄在 18～70 岁之间；（6）PaO2 /FiO2 < 300 mmHg（FiO2 = 1.0，PEEP = 5 cm H2O）；（7）胸片肺野内有少量到中等量的渗出影；（8）气道内有分泌物；（9）患者呼吸道标本细菌培养药敏实验结果无泛耐药或者全耐药的细菌；（10）存在轻微的误吸或可治疗的脓毒症；（11）可控制的气道感染。对符合纳入标准的患者在液体管理、激素应用、抗感染治疗、气道管理等维护器官策略的基础上，按是否行纤支镜肺泡灌洗进行随机分组。实验组20例，对照组16例。实验组年龄（42.19±13.54）岁，男18例、女2例，平均身高（165.90±6.76）cm，平均体重（62.90±9.55）kg，平均胸围（88.40±4.13）cm，有吸烟史7例、无吸烟史13例，带机时间（5.35±2.37）d。对照组年龄（41.65±15.86）岁，男11例、女5例、平均身高（163.56±8.95）cm，平均体重（61.38±7.24）kg，平均胸围（88.94±3.13）cm，有吸烟史2例、无吸烟史14例，平均带机时间（5.88±2.94）d。
1.2 方法
对照组行常规经验性应用抗菌药物治疗，同时根据患者的临床症状给予吸痰、血管活性药物、营养支持等对症治疗，常规行床旁胸片检查及动脉血气分析。实验组在对照组基础上加用纤维支气管镜检查肺泡灌洗，并留取灌洗液标本，送微生物化验室检查，灌洗液总量不超过150 mL。
1.3 临床观察指标
观察2组动脉血气分析（氧合指数）、床旁胸片评分、纤支镜检查评分、总有效率。
本实验借鉴了Murray等学者[10]提出的LIS评分标准及OTO等学者[11]提出的供肺评估系统评分标准，设计了本实验（边缘性供肺）的评分系统，对得出的实验结果进行分析。
（1）动脉血气分析（氧合指数）：FIO2 100%，PEEP 5 cm H2O，通气30 min后测数据。本实验氧合指数评分：PaO2/FiO2 > 350为0分，301～350为1分，251～300为2分，201～250为3分，< 200为4分；（2）胸部X线：理想供肺在胸片上显示双侧肺野相对清晰，为0分；肺部渗出影位于1个象限为1分；肺部渗出影位于2个象限为2分；肺部渗出影位于3个象限为3分；肺部渗出影位于4个象限为4分；（3）纤支镜检査：纤支镜下表现评分，镜下见脓性分泌物为4分，每个肺叶支气管腔内见气道分泌物为1分（分泌物位于1个肺叶为1分），位于2个叶为2分，以此类推，镜下无分泌物为0分。视右肺上叶及中叶等同于左肺上叶，右肺上叶及中叶有气道分泌物，记为1分；（4）临床有效性判读：参照理想供肺标准，从中选取氧合指数 > 300、胸片双侧肺野清晰、纤支镜下无气道分泌物，3者同时满足视为临床有效，否则为无效。
1.4 统计学方法
用 SPSS 22.0 软件处理数据，计数资料以n（%）表示，行χ2检验，计量资料以
$\bar x \pm s $ 表示，行 t 检验，P < 0.05 表示差异有统计学意义。2. 结果
2.1 患者一般资料比较
本实验共入组39例，3例中途退出，共计36例完成实验。患者中， 男性29例，女性7例。实验组和对照组患者的年龄、性别、身高、体重、胸围、 吸烟史和带机时间比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表1。
表 1 2组患者一般情况比较Table 1. Compare of general condition between two groups基本信息 实验组（n = 20） 对照组（n = 16） t/χ2 P 年龄（岁） 41.65 ± 15.86 42.19 ± 13.54 −0.108 0.915 性别 1.20 ± 0.65 1.99 ± 0.93 2.563 0.109 男n（%） 18 （90.00） 11 （68.75） 女n（%） 2 （10.00） 5 （31.25） 身高（cm） 165.90 ± 6.76 163.56 ± 8.95 1.454 0.155 体重（kg） 62.90 ± 9.55 61.38 ± 7.24 0.839 0.407 胸围（cm） 88.40 ± 4.13 88.94 ± 3.13 −0.430 0.670 带机时间（d） 5.35 ± 2.37 5.88 ± 2.94 −0.594 0.557 2.2 动脉血气（氧合指数）结果
治疗前，实验组和对照组患者的氧合指数评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，实验组患者的氧合指数评分低于实验组治疗前和对照组，对照组患者的氧合指数评分低于对照组治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05），见表2及图1～2。
表 2 2组患者治疗前后的氧合指数评分比较（分）Table 2. Comparison of oxygenation index scores before and after treatment between two groups （scores）氧合指数 实验组
（n = 20）对照组
（n = 16）t P 治疗前 2.35 ± 0.49 2.38 ± 0.60 −0.151 0.881 治疗后 1.20 ± 0.65 1.99 ± 0.93 −2.482 0.018 t 7.815 2.300 P < 0.001 0.036 
图 1 实验组患者治疗前后的氧合指数评分比较（分）Figure 1. Comparison of oxygenation index scores of the experimental group before and after treatment （scores）
图 2 实验组与对照组患者治疗后的氧合指数评分比较（分）Figure 2. Comparison of oxygenation index scores between experimental group and control group after treatment （scores）2.3 床旁胸片结果
治疗前，实验组和对照组患者的胸片评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，实验组患者的胸片评分低于实验组治疗前和对照组，对照组患者的胸片评分低于对照组治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05），见表3及图3～4。
表 3 2组患者治疗前后的胸片评分比较（分）Table 3. Comparison of chest X-ray scores before and after treatment between two groups （scores）胸片 实验组（n = 20） 对照组（n = 16） t P 治疗前 2.05 ± 0.89 1.94 ± 0.77 0.612 0.545 治疗后 1.20 ± 0.51 1.60 ± 0.62 −2.179 0.036 t 5.784 2.423 P < 0.001 0.029 
图 3 实验组患者治疗前后的胸片评分比较（分）Figure 3. Comparison of chest X-ray scores of the experimental group before and after treatment （scores）
图 4 实验组与对照组患者治疗后的胸部X片评分比较（分）Figure 4. Comparison of chest X-ray scores between experimental group and control group after treatment （scores）2.4 纤支镜检查评分结果
治疗前，实验组和对照组患者的纤支镜检查评分比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，实验组患者的纤支镜检查评分低于实验组治疗前和对照组，对照组患者的纤支镜检查评分低于对照组治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表4及图5～6。
表 4 2组患者治疗前后的纤支镜检查评分比较（分）Table 4. Comparison of bronchoscopy scores before and after treatment between two groups （scores）纤支镜检查 实验组
（n = 20）对照组
（n = 16）t P 治疗前 1.95 ± 0.75 1.88 ± 0.85 0.195 0.847 治疗后 0.75 ± 0.51 0.80 ± 0.56 −2.520 0.017 t 6.294 2.423 P < 0.001 0.039 
图 5 实验组患者治疗前后的纤支镜检查评分比较（分）Figure 5. Comparison of bronchoscopy scores of the experimental group before and after treatment （scores）
图 6 实验组与对照组患者治疗后的纤支镜检查评分比较（分）Figure 6. Comparison ofbronchoscopy scoress between experimental group and control group after treatment （scores）2.5 纤支镜肺泡灌洗治疗临床有效性比较
治疗后，实验组患者的临床有效率（45.00%）高于对照组的临床有效率（12.50%），差异有统计学意义（P < 0.05）。见表5、图7。
表 5 2组患者治疗的临床有效性比较 n（%）Table 5. Comparison of the clinical effectiveness of treatment between two groups n（%）临床效果 实验组（n = 20） 对照组（n = 16） χ2 P 有效性 4.425 0.035 无效 11 (55.00) 14 (87.50) 有效 9 (45.00) 2 (12.50) 
图 7 实验组和对照组患者治疗的临床有效性比较Figure 7. Comparison of clinical efficacy between experimental group and control group3. 讨论
潜在供体脑死亡[10-12]后，最显著的表现是血流动力学紊乱。早期脑死亡患者儿茶酚胺大量释放形成“儿茶酚胺风暴”，致使患者体内血管急性收缩，全身血管阻力随之增加，心排出量、平均动脉压、心率以及氧耗迅速增加，临床表现为高血压、心动过速等心律失常、急性心肌功能障碍[13]。其次血液重新分布导致肺血增多，引起急性肺损伤[14]。这个过程持续大约60 min，随后出现脊髓缺血及脑疝[15]，交感神经失去活性，儿茶酚胺随之减少，血管张力丧失，血管舒张，患者体内有效循环血量减少，脏器血流灌注严重不足，导致机体内环境紊乱，致使机体呈现酸中毒现象[16]。患者脑死亡前多合并创伤、颅内出血、感染、机械通气等，脑死亡后机体正常神经、体液平衡遭到严重破坏，上述因素可加重机体炎性反应[17]，大量单核巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等炎症细胞浸润于患者器官内，肺泡巨噬细胞产生白介素及肿瘤坏死因子等炎症细胞因子，肺内粘附分子水平表达上调，促进多形核白细胞（polymorphonuclear leucocyte，PMN）在肺内集聚、活化，释放大量的炎症介质，促使肺泡-毛细血管损伤，PMN还通过释放炎症介质激活患者体内的补体系统、纤溶-凝血系统等，炎症反应、高血压危象、神经源性低血压等触发炎症瀑布反应[18]，从而进一步加重肺损伤。患者脑死亡后会发生一系列病理生理变化，当患者家属同意器官捐献后，治疗目标改变为优化器官功能[19]，使爱心人士的器官得到最大化利用，通常采取液体管理、激素应用、感染管理、呼吸道管理等一系列措施来维护并优化患者器官功能。
临床上，重症肺炎是最常见的重症呼吸道感染，通常伴随比较严重的并发症，容易造成患者全身感染或脓毒症，甚至多器官功能障碍，严重者可导致患者死亡，肺部感染后患者气道内分泌物增多[20]，呼吸道阻塞，严重肺部感染时会合并Ⅱ型呼吸衰竭，严重抑制呼吸中枢神经系统，造成呼吸肌疲劳，严重者需要机械通气辅助呼吸，机械通气能有效进行氧气供给，同时气管插管的存在，能够保证有效的痰液引流。目前临床上主要采用抗感染及雾化干预治疗重症肺部感染，其中雾化干预能够稀释呼吸道分泌物，改善患者呼吸情况，加上抗感染的治疗能够促进患者恢复。若患者病情危重时，无法有效进行咳嗽将痰液排出，这需要进行吸痰，以清除气道内分泌物。有效清除气道内分泌物是肺部感染中重要的治疗措施，通过气管插管进行普通吸痰可以快速缓解一部分因气道堵塞引起的呼吸困难，同时可以留取呼吸道分泌物进行培养实验，为临床抗感染治疗提供病原学证据。但是常规吸痰的清除能力比较差，无法将隆突以下支气管中的气道分泌物清除，极易导致局限性肺不张，从而使患者需呼吸机支持时间延长，且常规吸痰收集的痰标本容易受到呼吸道微生物的干扰。对于这部分重症肺炎患者，临床上通过使用纤支镜进行更加有效的治疗，在对其进行纤支镜检查的过程中，充分利用纤支镜，能够直观、快速、有效的清除呼吸道分泌物，减轻患者通气功能障碍，同时可以留取下呼吸道标本进行试验，以便能够提供相对更加精确的病原学依据，更加精准的抗感染治疗。纤支镜检查是目前呼吸系统常用的诊断和治疗各种气道和肺部疾病的重要工具，邓兴等[21]学者对114例ICU重症肺炎患者进行研宄，对照组采取抗感染、普通吸痰等治疗手段，实验组在对照组基础上采用纤支镜吸痰、肺泡灌洗，实验结果表示经过纤支镜吸痰，实验组的ICU停留时间、胸片阴影吸收时间、使用呼吸机时间、使用抗生素时间等指标有效性均优于对照组。脑死亡患者无咳嗽反射，排痰能力差，相比其他重症肺部感染患者更容易造成支气管阻塞，出现肺不张。常规吸痰（包括纤支镜吸痰）可能无法清除细支气管及肺泡内的分泌物，以致患者感染进展，导致爱心供肺浪费。本实验研究结果表明：治疗后实验组患者的氧合指数评分、床旁胸片评分、纤支镜检查评分低于治疗前和对照组，对照组患者的上述指标也低于治疗前，差异均有统计学意义（P < 0.05）。并且，治疗后实验组患者的临床有效率（45.00%）高于对照组（12.50%）。由此说明经过纤支镜肺泡灌洗后，供体动脉氧合指数、胸片肺野、支气管镜检查等指标改善更加明显，在供肺维护中疗效确切，可做为供肺维护的重要手段。虽然严格维护管理，但是机械通气时间长的患者由于长期插管、卧床等因素，院内获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎、坠积性肺炎等发生可能性增加且发生后严重程度升高[22]，对于维护器官来说，应加强气道管理，积极清除气道内分泌物，积极进行肺复张，有利于肺泡充分开放，同时通过呼吸道标本及其他体液培养及时调整抗感染治疗方案，以防治机体感染、肺部感染。通过试验观察，经纤支镜肺泡灌洗后，发现年轻患者、肺顺应性较好的患者较老年患者及肺顺应性差的患者指标改善更加明显，部分年龄偏大的患者及肺顺应性较差的患者经过灌洗后指标可变差。肺顺应性与气管弹性相关，与平均潮气量和气道峰压呈正相关关系。而对于脑死亡患者来说，导致肺顺应性变差的因素包括肺不张、肺水肿、不合适的机械通气参数等，可通过监测呼吸功能、床旁胸片、动脉血气分析（氧合指数、pH值、酸碱度等）、纤支镜等调整更为适宜的呼吸机参数、气道管理次数、液体调控等，有利于维护肺脏功能。对于脑死亡肺脏维护，经过液体管理、激素应用、感染管理、呼吸道管理等器官维护策略，联合纤支镜肺泡灌洗，大部分患者的动脉血气（氧合指数）、床旁胸片、纤支镜镜下表现较实验前改善明显，并且经过纤支镜肺泡灌洗与未进行纤支镜肺泡灌洗的患者的指标相比较，实验后指标改善更加明显。在实验过程中所观察到肺顺应性、机械通气时间与纤支镜肺泡灌洗结果之间的联系，可能对肺脏更好的维护有意义，但是由于收集到的数据较少，无法进行统计学分析，需待进一步收集更多的数据以及下一步的研宄，以便提供更有指导意义的证据。总的来说，纤支镜肺泡灌洗对于临床脑死亡患者肺脏的维护是一种有效的技术方法。但这只是其中一种维护肺脏的手段，会有更多的方法及技术维护肺脏，使肺脏的利用率提高，如ROSE技术、灌洗液宏基因测序等，可以更加精准获取病原学证据，为脑死亡患者抗感染治疗提供证据，也可指导肺移植患者抗感染治疗。
综上，纤支镜肺泡灌洗技术在供肺维护中疗效确切、前景广阔，可做为供肺维护的重要手段。
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图 1 实验组患者治疗前后的氧合指数评分比较（分）
Figure 1. Comparison of oxygenation index scores of the experimental group before and after treatment （scores）
图 2 实验组与对照组患者治疗后的氧合指数评分比较（分）
Figure 2. Comparison of oxygenation index scores between experimental group and control group after treatment （scores）
图 3 实验组患者治疗前后的胸片评分比较（分）
Figure 3. Comparison of chest X-ray scores of the experimental group before and after treatment （scores）
图 4 实验组与对照组患者治疗后的胸部X片评分比较（分）
Figure 4. Comparison of chest X-ray scores between experimental group and control group after treatment （scores）
图 5 实验组患者治疗前后的纤支镜检查评分比较（分）
Figure 5. Comparison of bronchoscopy scores of the experimental group before and after treatment （scores）
图 6 实验组与对照组患者治疗后的纤支镜检查评分比较（分）
Figure 6. Comparison ofbronchoscopy scoress between experimental group and control group after treatment （scores）
图 7 实验组和对照组患者治疗的临床有效性比较
Figure 7. Comparison of clinical efficacy between experimental group and control group
表 1 2组患者一般情况比较
Table 1. Compare of general condition between two groups
基本信息 实验组（n = 20） 对照组（n = 16） t/χ2 P 年龄（岁） 41.65 ± 15.86 42.19 ± 13.54 −0.108 0.915 性别 1.20 ± 0.65 1.99 ± 0.93 2.563 0.109 男n（%） 18 （90.00） 11 （68.75） 女n（%） 2 （10.00） 5 （31.25） 身高（cm） 165.90 ± 6.76 163.56 ± 8.95 1.454 0.155 体重（kg） 62.90 ± 9.55 61.38 ± 7.24 0.839 0.407 胸围（cm） 88.40 ± 4.13 88.94 ± 3.13 −0.430 0.670 带机时间（d） 5.35 ± 2.37 5.88 ± 2.94 −0.594 0.557 
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表 2 2组患者治疗前后的氧合指数评分比较（分）
Table 2. Comparison of oxygenation index scores before and after treatment between two groups （scores）
氧合指数 实验组
（n = 20）对照组
（n = 16）t P 治疗前 2.35 ± 0.49 2.38 ± 0.60 −0.151 0.881 治疗后 1.20 ± 0.65 1.99 ± 0.93 −2.482 0.018 t 7.815 2.300 P < 0.001 0.036
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表 3 2组患者治疗前后的胸片评分比较（分）
Table 3. Comparison of chest X-ray scores before and after treatment between two groups （scores）
胸片 实验组（n = 20） 对照组（n = 16） t P 治疗前 2.05 ± 0.89 1.94 ± 0.77 0.612 0.545 治疗后 1.20 ± 0.51 1.60 ± 0.62 −2.179 0.036 t 5.784 2.423 P < 0.001 0.029
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表 4 2组患者治疗前后的纤支镜检查评分比较（分）
Table 4. Comparison of bronchoscopy scores before and after treatment between two groups （scores）
纤支镜检查 实验组
（n = 20）对照组
（n = 16）t P 治疗前 1.95 ± 0.75 1.88 ± 0.85 0.195 0.847 治疗后 0.75 ± 0.51 0.80 ± 0.56 −2.520 0.017 t 6.294 2.423 P < 0.001 0.039
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表 5 2组患者治疗的临床有效性比较 n（%）
Table 5. Comparison of the clinical effectiveness of treatment between two groups n（%）
临床效果 实验组（n = 20） 对照组（n = 16） χ2 P 有效性 4.425 0.035 无效 11 (55.00) 14 (87.50) 有效 9 (45.00) 2 (12.50)
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