Studies on the Correlation between Serum Vitamin A, D and Lung Function in Infants with Asthmatic Pneumonia
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摘要:
目的 了解喘憋性肺炎婴幼儿发作期儿童的血清25羟维生素D[25 （OH） D]和维生素A水平，分析其与肺功能、血清Ig E之间的相关性，以进一步发现维生素A、D与婴幼儿喘憋性肺炎的关系。 方法 调查2020年1月至2021年6月昆明医科大学第二附属医院6月～3岁符合喘憋性肺炎诊断标准的56名婴幼儿和50名匹配的健康婴幼儿, 用酶联免疫法检查血清25 （OH） D和Ig E浓度, 用肺功能仪检测喘憋性婴幼儿患者的潮气量、呼吸频率、吸气时间、达峰时间和达峰容积。分析2组儿童血清25 （OH） D和维生素A含量差异, 及喘憋性肺炎组患儿血清25 （OH） D和维生素A水平与急性发作严重程度的相关性。 结果 喘憋性肺炎组患儿发作期婴幼儿血清25 （OH） D和维生素A浓度分别为 （18.26±6.64） ng/mL、 （0.20±0.09） ng/mL 显著低于对照组 （25.28±3.48） ng/mL, （0.58±0.12） ng/mL，差异均有统计学意义 （P < 0.01）。血清25 （OH） D水平与发作婴幼儿的潮气量、呼吸频率、吸气时间、达峰时间呈正相关 （r = 0.364、0.341、0.369和0.548） , 与Ig E之间呈负相关 （r = -0.549）。 结论 喘憋性肺炎组患儿存在维生素A、D缺乏, 血清维生素A、25 （OH） D与喘憋性肺炎的发作存在关联。 Abstract:Objective To understand the serum levels of 25-hydroxyvitamin D [25 （OH） D] and vitamin A in infants with asthmatic pneumonia during the onset of pneumonia, so as to analyze their correlation with lung function and serum Ig E and to further discover vitamin A and D relationship with infantile asthmatic pneumonia. Methods Fifty-six infants and 50 matched healthy infants and young children who met the diagnostic criteria for asthmatic pneumonia from June to 3 in the Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University from 2020 to 2021 were investigated, and enzyme-linked immunoassay was used to check serum 25 （OH） D and Ig E concentration. A pulmonary function meter was used to detect the tidal volume、respiratory rate, Inspiratory time, up to the peak volume of infants with asthmatic infants and young children. The differences in serum 25 （OH） D and vitamin A levels between the two groups of children were analyzed, and the correlation between serum 25 （OH） D and vitamin A levels in children with asthmatic pneumonia and the severity of acute attacks was analyzed. Results The serum 25 （OH） D and vitamin A concentrations of infants and young children in the asthmatic pneumonia group were （18.26±6.64） ng/ml and （0.20±0.09） ng/ml, respectively, which were significantly lower than those of the control group （25.28±3.48） ng/ml, （0.58±0.12） ng/ml, the difference was statistically significant （P < 0.01）. Serum 25 （OH） D levels were positively correlated with the tidal volume, respiratory rate, Inspiratory time , up to the peak volume in infants with onset （r = 0.364, 0.341, 0.369 and 0.548）, and negatively correlated with Ig E （r = -0.549）. Conclusion Children in the asthmatic pneumonia group had vitamin A and D deficiency, and serum vitamin A, 25 （OH） D asthmatic pneumonia episodes were associated. -
Key words:
- Asthmatic pneumonia /
- Infants /
- Vitamin A; Vitamin D /
- Lung function
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糖尿病是世界范围内的公共健康问题，是一种不可治愈的慢性病，长期存在会引发人体器官的功能性障碍。据国际糖尿病联盟（international diabetes federation，IDF）统计，2011年全球糖尿病患病人数已达3.7亿，估计2030年将达5.5亿[1]。随着糖尿病而来的是肾脏、心脑血管、视网膜病变以及神经系统病变等一系列慢性并发症[2]。钠-葡萄糖共同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT-2）抑制剂是一类新型的口服降糖药物，它不依赖胰岛素，使用SGLT-2抑制剂治疗糖尿病，不会产生严重不良后果，是作用机制不同于其他糖尿病治疗药物的新一类药物。该类药物在国外多个国家已经上市并得到越来越广泛的临床应用，我国目前有3种上市药物：达格列净、卡格列净和恩格列净。糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）作为糖尿病的主要微血管并发症之一，已成为发达国家终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的最常见病因[3]，严重影响人们生命健康安全。目前相关糖尿病的慢性肾脏病已经变得更加普遍，成为慢性肾脏病的首要病因。在引起我国终末期肾脏的原发病中，糖尿病肾病占据很大部分比例。DKD患者早期重要的临床表现是出现微量白蛋白尿，随着病情进展，尿液中的蛋白含量会逐渐增加，最终导致肾小球硬化和肾间质纤维化[4-6]。DKD发病机制复杂，现有文献[7-9]表明，糖基化终末代谢产物的增多诱发和促进了DKD的发生和发展，DKD患者的肾功能下降越迅速，尿毒症症状出现时间越早，那后续伴发的高血压、水肿症状常常会越难以控制[2]。早期的积极干预治疗，对于延缓糖尿病或肾病进展到肾衰竭尿毒症期，在一定程度上具有极其重要的意义。传统的降糖药主要有口服降糖药物和胰岛素，对患者能量代谢的影响各不相同，有些药物甚至会加重患者能量代谢的压力，导致长期治疗效果不佳，一旦患者进展到糖尿病肾病晚期，临床治疗就会受到很大的限制[10]。
DKD 患者应用SGLT-2后，eGFR 下降、进展至终末期肾病、因肾病或心血管疾病死亡的风险降低 39%，而且时间越长效果越明显。因心衰住院的发生率或心血管死亡率下降了 29%，而总体死亡率也下降了 31%。SGLT-2抑制剂上市后的不良反应如泌尿系感染、生殖道感染、骨折等，其副作用也一直吸引大家的关注。由于SGLT-2抑制剂上市时间较晚，其相关的安全性研究数据及文献报道均较少，因此对于其安全性进行挖掘和分析有着较为重要的意义[11] 。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
2019年1月至2022年12月昆明医科大学第二附属医院MMC数据库中应用SGLT-2抑制剂治疗的数据相对完整的糖尿病患者98例。
纳入标准[12]：（1）年龄≥20周岁；（2）其降糖治疗周期连续超过3个月且一直未调整过的患者。经过计算，本次实验最小样本量n = 29例，此次实验纳入98例样本，大于最小样本量。
$$ n_{ {two- } { tailed }}=\left[\frac{\left(Z_{\alpha / 2}+Z_{\beta}\right) \sigma}{\delta}\right]^{2} $$ 排除标准：（1）年龄 < 20岁或 > 75岁；（2）对SGLT-2抑制剂有过敏反应或者属于过敏体质者；（3）伴有全身性的严重感染、受过外伤以及酮症酸中毒等糖尿病急性并发症等情况；（4）伴有可对生命安全造成极大影响的疾病，如已进行或者正在进行透析治疗的患者，包括急性的梗阻性肾病、肾肿瘤和感染性疾病，心脏、肝肾功能不全，近期出现过发热或感染，存在甲状腺功能的减退，高钾血症、严重水肿，未能得到有效控制的高血压和血红蛋白（HB） < 80 g/L，严重精神障碍疾病，孕妇，哺乳期妇女。
1.2 资料收集
收集患者的临床资料，包括（1）一般资料：年龄、性别、身高、BMI、收缩压、舒张压；（2）糖代谢指标：血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）；（3）肝功能指标：谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、碱性磷酸酯酶（ALP）、谷氨酰转移酶（Y-GT）、白蛋白（ALB） ；（4）血脂指标：总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-c）、低密度脂蛋白（LDL-c）；（5）肾功能指标：尿肌酐、尿微量白蛋白、尿微量白蛋白/肌酐（UACR）、尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、肌酐（Cr）。
1.3 分组方法
遵从“6个月时间间隔”的方法进行分组，将该院2019年1月至2022年12月收治的数据相对完整的98例糖尿病患者分为基线组（98例，初次使用SGLT-2抑制剂）和6个月组（98例，SGLT-2抑制剂达治疗6个月）。
1.4 统计学处理
采用SPSS 27.0统计学软件分析数据，计量资料采用均数±标准差（
$\bar x \pm s $ ）表示，组间比较采用t检验；计数资料采用率（%）表示， P < 0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 一般资料比较
本次研究中所纳入患者基线年龄为（52.85±8.98）岁，基线身高为（167.62±8.04）cm，其中男性占比73.47%，女性占比26.53%，患者治疗6个月后的BMI、收缩压、舒张压较基线降低，2组患者的舒张压比较差异有统计学意义（P < 0.05），2组患者的BMI、收缩压比较差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。
表 1 研究对象的基线和治疗第6个月的一般资料比较（$\bar x \pm s $ ）Table 1. Comparison of general data between baseline and the sixth month of treatment in research subjects （$\bar x \pm s $ ）项目 基线 治疗6个月 t P 年龄（岁） 52.85 ± 8.98 − 58.241 − 男性[n（%）] 72（73.47） 72（73.47） − − 身高（cm） 167.62 ± 8.04 − 206.497 − BMI（kg/m2） 25.09 ± 3.13 24.77 ± 3.20 0.704 0.797 收缩压（mmHg） 127.06 ± 14.14 125.48 ± 11.58 0.857 0.137 舒张压（mmHg） 78.41 ± 8.84 76.55 ± 6.56 1.670 0.016* *P < 0.05。 2.2 治疗前后血糖比较
本次研究中所纳入患者治疗6个月后的血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）较基线降低，2组患者的血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）比较差异有统计学意义（P < 0.05），见表2。
表 2 研究对象的基线和治疗第6个月的血糖及糖化血红蛋白比较（$\bar x \pm s $ ）Table 2. Comparison of fasting plasma glucose and glycosylated hemoglobin between baseline and 6 months after treatment in research subjects （$\bar x \pm s $ ）项目 基线 治疗6月 t P 空腹血糖（mmol/L） 8.54 ± 3.59 7.40 ± 2.24 2.662 0.001** 糖化血红蛋白（%） 8.16 ± 1.89 7.16 ± 1.22 4.409 0.000** **P < 0.01。 2.3 治疗前后肝功能比较
本次研究中所纳入患者治疗6个月后的AST、ALT、ALP、Y-GT、ALB较基线降低，2组患者的ALT比较差异有统计学意义（P < 0.05），2组患者的AST、ALP、Y-GT、ALB比较差异无统计学意义（P > 0.05），见表3。
表 3 研究对象的基线和治疗第6个月的肝功能比较（$\bar x \pm s $ ）Table 3. Comparison of liver function between baseline and 6 months after treatment in research subjects （$\bar x \pm s $ ）项目 基线 治疗6个月 t P AST（U/L） 24.75 ± 11.22 24.10 ± 1048 0.420 0.271 ALT（U/L） 31.65 ± 24.99 27.24 ± 12.29 1.567 0.003** ALP（U/L） 83.20 ± 23.84 81.20 ± 22.37 0.479 0.586 Y-GT（U/L） 45.52 ± 5.08 43.53 ± 5.75 0.260 0.938 ALB（g/L） 42.96 ± 5.61 41.86 ± 3.77 1.278 0.659 **P < 0.01。 2.4 治疗前后血脂比较
本次研究中所纳入患者治疗6个月后的TC、TG、LDL-c较基线降低，HDL-c较基线升高，2组患者的TG、HDL-c比较差异有统计学意义（P < 0.05），2组患者的TC、LDL-c比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表4。
表 4 研究对象的基线和治疗第6个月的血脂比较（$\bar x \pm s $ ）Table 4. Comparison of blood lipids between baseline and 6 months after treatment in research subjects （$\bar x \pm s $ ）项目 基线 治疗6月 t P TC（mmol/L） 5.00 ± 1.28 4.75 ± 0.89 1.590 0.058 TG（mmol/L） 3.47 ± 0.62 2.48 ± 0.24 1.479 0.027* HDL-c（mmol/L） 1.21 ± 0.37 1.47 ± 0.62 −3.535 0.001** LDL-c（mmol/L） 3.01 ± 0.90 2.76 ± 0.81 2.086 0.458 *P < 0.05；**P < 0.01。 2.5 治疗前后肾功能比较
本次研究中所纳入患者治疗6个月后的TC、TG、LDL-c较基线降低，HDL-c较基线升高，2组患者的TG、HDL-c比较差异有统计学意义（P < 0.05），2组患者的TC、LDL-c比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表5。
表 5 研究对象的基线和治疗第6个月的肾功能比较（$\bar x \pm s $ ）Table 5. Comparison of renal function between baseline and 6 months after treatment in research subjects （$\bar x \pm s $ ）项目 基线 治疗6个月 t P 尿液肌酐（μmol/L） 9332.15 ± 4741.63 9381.40 ± 7345.26 −0.055 0.653 尿微量白蛋白（mg/dL） 6.18 ± 2.35 5.14 ± 1.35 0.386 0.356 UACR（mg/g cr） 93.02 ± 46.56 28.79 ± 6.35 1.360 0.015* BUN（mmol/L） 5.97 ± 1.72 5.91 ± 1.66 0.212 0.889 UA（μmol/L） 339.83 ± 83.50 347.19 ± 83.86 −0.609 0.727 Cr（μmol/L） 69.37 ± 19.62 73.27 ± 18.66 −1.428 0.827 *P < 0.05。 2.6 治疗过程中无不良反应
在本次研究中，糖尿病患者用药过程中未观察到以下不良事件，包括低血糖、严重胃肠道反应、尿路感染、下肢创口损伤及截肢情况。
3. 讨论
糖尿病是临床现阶段常见且高发的慢性疾病，流行病学显示，全球糖尿病患病率高达7.2%～11.4%。调查发现，我国约有10.8%的糖尿病患者伴有肾病，而DKD也成为糖尿病患者死亡的重要原因 。
本次研究中所纳入患者基线年龄为（52.85±8.98）岁，基线身高为（167.62±8.04) cm，其中男性72例，占比73.47%，女性26例，占比26.53%，患者治疗6个月后的：（1）一般资料BMI、收缩压、舒张压较基线降低，舒张压比较差异有统计学意义（P < 0.05）；（2）糖代谢指标血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）较基线降低，2个指标的比较差异均有统计学意义（P < 0.05）；（3）肝功能指标AST、ALT、ALP、Y-GT、ALB较基线降低，ALT比较差异有统计学意义（P < 0.05）；（4）血脂指标TC、TG、LDL-c较基线降低，HDL-c 较基线升高，TG、HDL-c指标的比较差异均有统计学意义（P < 0.05）；（5）肾功能指标尿微量白蛋白、尿微量白蛋白/肌酐（UACR）、尿素氮（BUN）较基线降低，尿肌酐、尿酸（UA），肌酐（Cr）较基线升高，尿微量白蛋白/肌酐（UACR）指标的比较差异均有统计学意义（P < 0.05）。不良反应：在本次研究中2组均未观察到低血糖、严重胃肠道反应、尿路感染、下肢创口损伤及截肢情况。
3.1 降低血压、减轻体重
本次研究患者治疗6个月后一般资料中BMI、收缩压、舒张压较基线降低，舒张压比较差异有统计学意义（P < 0.05）。
近年来的研究表明，肥胖病人罹患高血压的可能性呈上升趋势，糖尿病患者大多有高血压的并发症。SGLT-2抑制剂的降压机制目前可能是通过它的利钠利尿效应，降低糖尿病患者血容量，从而降低血压[13]，由于SGLT-2抑制剂使肾小管对钠的重吸收减少，以及伴随着钠丢失所产生的利尿作用，SGLT-2抑制剂可能可以使机体血压降低；由于能量排出增加，机体体重也能得到控制[14]。
3.2 控制血糖水平
SGLT-2抑制剂可以减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低机体的血糖，改善患者的糖代谢紊乱，此过程主要通过抑制表达于肾脏近曲小管的SGLT-2受体。本次研究结果发现所纳入患者治疗6个月后的血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）较基线降低，两组患者的血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）比较差异有统计学意义（P < 0.05），且未观察到低血糖不良反应的发生。糖化血红蛋白每下降1% ，糖尿病相关并发症可减少20%[15]，本次研究中糖化血红蛋白下降率大于1% ，可认为SGLT-2抑制剂抑制是一种强效降糖药。
3.3 调节脂代谢
SGLT-2抑制剂能显著升高HDL-C水平，降低TG水平[16]。流行病学调查表明，HDL-C水平每升高1%，心血管疾病发病或死亡率降低2%～3%。SGLT-2抑制剂可促进脂质分解，干预肾脏能量代谢，从而调节脂代谢[17]。本次研究结果发现所纳入患者治疗6个月后的TC、TG、LDL-c较基线降低， HDL-c较基线升高，2组患者的HDL-c比较差异有统计学意义（P < 0.05），本次研究结果表明SGLT-2抑制剂能显著升高2型糖尿病患者的HDL-C水平，降低TC、TG、LDL-c、BMI水平，具有调节脂代谢的功能。
3.4 减少尿蛋白
在整个DKD的病程中均会出现蛋白尿，微量白蛋白尿是DKD早期的重要临床表现，随着患者病情进展，尿蛋白会逐渐增加，最终导致肾小球硬化和肾间质纤维化[18-20]，蛋白尿的程度与肾小球硬化和纤维化的进展相关[21]。抑制SGLT-2受体或使用SGLT-2抑制剂均可以减少近端小管钠葡萄糖重吸收，抑制肾素-血管紧张素系统，管球反馈效应引起肾小球内压降低，改善肾小球高滤过，减少尿蛋白，且独立于降血糖作用[22]。本次研究结果发现所纳入患者治疗6个月后的尿微量白蛋白、UACR、尿素氮（BUN）较基线降低，2组患者的UACR比较差异有统计学意义（P < 0.05）。SGLT-2抑制剂可显著降低尿蛋白，改善肾功能。
3.5 提高临床安全性
随着临床研究的深入，发现SGLT-2抑制剂降糖机制独特，尤其适用于血糖控制不佳的糖尿病患者，将SGLT-2抑制剂用药后，可有效减少患者其他降糖药物的使用剂量，因此显著减少患者用药后产生的不良反应。在安全性方面，在本次研究中2组均未观察到低血糖情况、严重胃肠道反应、尿路感染、下肢创口损伤及截肢情况，提示SGLT-2抑制剂的用药安全性可靠。
综上所述，SGLT-2抑制剂对糖尿病肾病患者有降低血压、降低体重指数、控制血糖水平、调节脂代谢，改善肾功能、减少尿蛋白的作用，可以延缓糖尿病肾病的进展且临床安全性较高。
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表 1 观察组与对照组婴幼儿一般情况比较（
$\bar x \pm s $ ）Table 1. The general situation of infants in observation group and control group was compared （
$\bar x \pm s $ ）组别 n 年龄（月） 性别（n） 男 女 观察组 56 12.6 ± 5.3 30 26 对照组 50 14.5 ± 5.6 27 23 t/χ2 1.79 0.002 P 0.075 0.965 
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表 2 观察组与对照组婴幼儿血清25 (OH) D、维生素A和lg E水平情况
Table 2. Serum 25 (OH) D vitamin A and LG E levels in the observation group and the control group
指标 观察组（n = 56） 对照组（n = 50） t P 25 （OH） D（ng/mL） 18.26 ± 6.64 24.58±3.56 6.002 < 0.01 维生素A（mg/L） 0.20 ± 0.09 0.58 ± 0.12 18.56 < 0.01 lg E（U/mL） 152.36 ± 8.95 82.36 ± 8.64 40.86 < 0.01
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![](data:image/svg+xml,<svg xmlns='http://www.w3.org/2000/svg' width='210' height='179'><foreignObject width='2000' height='100%'><div xmlns='http://www.w3.org/1999/xhtml' style='font-size:16px;font-family:Helvetica'><table>
<thead><tr><td class="table_top_border" style="padding-left:40pt;" rowspan="2" align="left" valign="middle">组别</td><td class="table_top_border" rowspan="2" align="center" valign="middle">n</td><td class="table_top_border" rowspan="2" align="center" valign="middle">年龄（月）</td><td class="table_top_border" colspan="2" align="center" valign="middle">性别（<i>n</i>）</td></tr><tr><td class="table_top_border2" align="center" valign="middle">男</td><td class="table_top_border2" align="center" valign="middle">女</td></tr></thead>
<tbody><tr><td class="table_top_border2" style="padding-left:40pt;" valign="middle" align="left">观察组</td> <td class="table_top_border2" style="padding-left:40pt;" valign="middle" align="left">56</td> <td class="table_top_border2" style="padding-left:40pt;" valign="middle" align="left">12.6 ± 5.3</td> <td class="table_top_border2" style="padding-left:40pt;" valign="middle" align="left">30</td> <td class="table_top_border2" style="padding-left:40pt;" valign="middle" align="left">26</td> </tr><tr><td valign="middle" align="left" style="padding-left:40pt;">对照组</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:40pt;">50</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:40pt;">14.5 ± 5.6</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:40pt;">27</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:40pt;">23</td> </tr><tr><td valign="middle" align="left" style="padding-left:40pt;"><i>t</i>/<i>χ</i><sup>2</sup></td> <td colspan="2" valign="middle" align="left" style="padding-left:40pt;">1.79</td> <td colspan="2" valign="middle" align="left" style="padding-left:40pt;">0.002</td> </tr><tr><td class="table_bottom_border" style="padding-left:40pt;" valign="middle" align="left"><i>P</i></td> <td colspan="2" valign="middle" class="table_bottom_border" style="padding-left:40pt;" align="left">0.075</td> <td colspan="2" valign="middle" class="table_bottom_border" style="padding-left:40pt;" align="left">0.965</td> </tr></tbody>
</table></div></foreignObject></svg>)
