Research Progress of Zinc Finger Protein and Hepatocellular Carcinoma
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摘要: 由于肝细胞癌的发生与发展机理复杂，目前还未充分揭示。作为人体基因组中规模最大的转录因子家族，锌指蛋白现已证实在包括肝癌在内的许多癌症中起到了关键性作用，现将对探讨锌指蛋白的构成、类型，以及在肝细胞癌中的作用机制方面进行综述。Abstract: Due to its complicated mechanism, the occurrence and development of hepatocellular carcinoma have not been fully revealed yet. As the largest transcription factor family in the human genome, zinc finger proteins have been confirmed to play a key role in many cancers, including liver cancer. The mechanism of action is reviewed in this article.
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Key words:
- Zinc finger protein /
- Liver cancer /
- Gene regulation /
- Transcription factor
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肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的癌症之一，是全球第2大癌症死亡原因[1]。HCC是一种异质性疾病，5 a生存率低于10%。在HCC的发生和发展过程中涉及多种危险因素，包括HBV和/或HCV感染、慢性饮酒、代谢综合征、肥胖和糖尿病，这些因素导致HCC的复杂和异常异质性。然而，高肿瘤异质性导致了肝癌治疗的困难[2]。临床上，肝癌的主要治疗方法包括手术切除、化疗和放疗，目前而言，手术切除仍是治疗肝癌最有效的治疗方法，但肝癌患者的预后仍不理想，所以找到一种新的肝癌治疗方案势在必行。目前，锌指蛋白家族已经被证实在许多恶性肿瘤，包括结直肠癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、肝癌等发挥着重要的作用[2-7]，有望成为新的肝癌标志物和治疗靶点。转录因子（transcription factor，TF）是一类在真核生物广泛存在，并且能与特定DNA序列专一性结合的蛋白质分子，其可与特定DNA序列结合，从而抑制或增强基因的表达。大量研究表明，锌指蛋白在肝细胞癌组织和细胞中均存在异常表达，与肝细胞癌的发生发展、侵袭转移、凋亡和肿瘤复发等相关。因此，揭示锌指蛋白在肝细胞癌的作用机制对于开发新的肝细胞癌诊断和治疗靶点显得非常有必要。本研究将对探讨锌指蛋白的构成、类型，以及在肝细胞癌中的作用机制方面进行综述。
1. 锌指蛋白的结构和类型
锌指蛋白是指一类含有“手指状”结构的蛋白质，该结构为任何小的、功能性的、独立折叠的区域，需要一个或多个锌离子的配合来稳定其结构[8]。迄今为止，根据锌结合位点周围的结构性质，已经报道了8种不同类型的锌指结构，包括类C2H2型锌指（C2H2-likefinger ）、塞结状锌指（Gag knuckle）、高音谱号锌指（Treble cleffinger ）、带状锌指（Zinc ribbon）、Zn2Cys6锌指（Zn2/Cys6-likefinger）、类TAZ2型锌指（TAZ2-domain likefinger ）、锌离子结合短环锌指（Short zinc binding loops）及金属硫蛋白锌指（Metallothionein）[9]。不同类型的锌指结构表现出不同的生物功能。
2. 锌指蛋白在抑癌中的作用
2.1 抑制细胞增殖，侵袭，迁移
ZNF774的表达在HCC中显著下调，ZNF774作为一个转录抑制因子，通过亲和纯化耦合质谱对ZNF774相互作用组的调查显示，ZNF774与细胞中的Mi-2/核小体重塑和去乙酰化酶（NuRD）复合物存在物理关联，ZNF774/ NuRD复合物在体外抑制肝癌细胞的增殖和侵袭，在体内抑制肝癌细胞的生长和转移；通过染色质免疫共沉淀技术（chromatin immunoprecipitation，ChIP）对该复合物转录靶点的全基因组鉴定表明，ZNF774抑制了包括notch2在内的一组基因，且ZNF774的低表达与NOTCH2的高表达、晚期病理阶段和患者较差的总生存期密切相关[10]。WU等[11]发现ZNF191在肝癌细胞中的过表达降低了细胞的运动能力，而ZNF191的缺失则通过触发YAP信号促进了细胞在体外的迁移和体内的转移，ZNF191与DLG1启动子直接结合，通过上调DLG1的表达，抑制肝癌细胞的迁移和YAP的激活，最终抑制肿瘤的转移。
锌指家族基因ZKSCAN1zkscan1在人肝癌组织和细胞系中以线性和圆形（circZKSCAN1）的RNA形式表达，与癌旁组织相比，HCC样本中ZKSCAN1zkscan1mrna和circZKSCAN1zkscan1的表达均显著降低；沉默ZKSCAN1zkscan1mrna和circZKSCAN1zkscan1均可促进细胞增殖、迁移和侵袭，两种形式的RNA的过表达都抑制了肝细胞癌在体内和体外的进展[12]。Kr ü ppel样因子2 （Kr ü ppel like factor 2，KLF2）在HCC组织中的表达与癌旁组织相比下调，其可以与Gli1竞争与HDAC1的相互作用，并抑制Hedgehog信号的激活，从而抑制肝癌细胞的生长、迁移和集落形成能力[13]。另外SUN等[14]发现Kr ü ppel样因子4 （Kr ü ppel like factor 4，KLF4）在人肝癌中的缺失在转录上下调了Smad7的表达，从而导致致癌的转化生长因子-β信号的过度激活和随后的肿瘤进展。ZHANG等[15]发现含CCCH型 锌指蛋白14基因（ZC3H14）在原发性肝癌组织中观察到频繁的拷贝数缺失（17.1%）和ZC3H14的下调，其通过ZC3H14缺失通过激活整合素相关的转录程序促进肝癌细胞的生长和转移。
2.2 诱导细胞凋亡
ZNF307是Kr ü ppel相关盒锌指蛋白基因，属于锌指蛋白家族的成员。ZNF307包含一个Kr ü ppel-相关盒、1个SCAN和7个Cys2His2的锌指结构域[16]。有研究发现ZNF307在HCC组织中是低表达的，且细胞凋亡的关键调节因子，如Caspase-3、BAX和BCL-2也受ZNF307的调控，ZNF307过表达诱导了细胞凋亡，从而降低了肝癌细胞的生长、迁移和侵袭能力[17]。YIN等[18]发现沉默A20联合IFN-γ能显著抑制细胞活力，并通过诱导肝癌细胞凋亡和细胞周期阻滞发挥抗癌作用；与IFN-γ联合下调A20后，STAT1和STAT3的磷酸化显著增强。STAT1抑制剂可阻断IFN-γ的抗肿瘤作用，而STAT3抑制剂不能阻断IFN-γ的抗肿瘤作用。CXXC5是cxxc型含锌指结构域蛋白家族的成员，与正常组织相比，大多数HCC组织样本中cxxc5表达降低；细胞实验表明抑制CXXC5可降低大量TGF-β靶基因的表达，改善TGF-β诱导的Hep3B细胞的生长抑制或凋亡，所以，CXXC5可能通过正反馈回路促进TGF-β信号通路，诱导HCC细胞凋亡而发挥抑癌作用[19]。
2.3 抑制癌细胞干性
胚胎干细胞标记物（reduced expression 1，REX1），又称为锌指蛋白42，在HCC中被选择性下调。HCC中REX1的缺陷归因于其启动子的高甲基化以及组蛋白的甲基化和乙酰化修饰。REX1可结合到丝裂原活化蛋白激酶激酶6 （MKK6）的启动子区域，从而阻碍其转录，使p38 MAPK信号增强，导致F-actin重组和核因子红系2相关因子2介导的氧化应激反应的激活，最终促进了肝癌细胞干细胞性的增强[20]。
2.4 肿瘤-睾丸抗原基因
YANG等[21]报道了在正常组织中ZNF165 mRNA只在睾丸组织表达，肝癌组织中ZNF165mRNA阳性率为 52.4%，ZNF165mRNA以高水平在肝癌组织与睾丸组织中表达，而在配对的癌旁组织与其他正常组织中仅存在很低水平的表达；82例肝癌患者血清中 4例与ZNF165蛋白出现免疫反应，阳性率4.9%；36例正常人血清均为阴性。因此，ZNF165可能是1个新的肿瘤-睾丸抗原基因，它在机体内可诱导体液免疫反应，有可能作为肿瘤免疫治疗的候选抗原。
2.5 多种途径
WU等[22]发现锌指和同源盒2 （zinc-fingers and homeoboxes 2，ZHX2）在肝脏脂肪组织中是下调的，尤其是在NAFLD-HCC肝组织中，并且ZHX2通过转录抑制脂质脂肪酶（LPL）的表达，从而减少了外源性脂质摄取，保护肝细胞，导致细胞增殖、小鼠植瘤实验、脂质沉积和自发肝肿瘤形成均受到一定影响，最终延缓肝癌细胞生长和NAFLD -HCC进展。另外，LIN等[23]则报道了ZHX2在不同来源的CSCs中的表达均明显降低，ZHX2的过表达限制了肝肿瘤干细胞支持肿瘤起始、自我更新和索拉非尼耐药的能力；而且ZHX2还可通过抑制KDM2A介导的组蛋白H3赖氨酸36（H3K36）在茎相关转录因子NANOG、SOX4和OCT4启动子区域的去甲基化抑制肝肿瘤干细胞（CSCs）。而YU等[24]进一步研究发现ZHX2是一种重要的血管生成抑制因子，ZHX2的过表达通过抑制SREBP1c而抑制肝癌细胞的新生血管生成，并降低了FASN、ACL、ACC1和SCD1的表达，进而抑制肝癌的发生发展。
已有研究证明锌指转录因子蛋白4（GATA4）是多种癌症中的抑癌基因，XIANG等[1]发现GATA4在肝癌组织中是沉默的，上调GATA4的表达可诱导G0/G1期阻滞，从而增加细胞凋亡率；进一步实验表明，GATA4的异位表达通过调节核因子-κB和诱导间充质向上皮转化（EMT）来诱导细胞衰老，发挥肿瘤抑制作用。配对相关同源框1（PRRX1）在肝癌组织中表达下调，在动物模型中，PRRX1过表达诱导了上皮-间充质转化（EMT），这与早期转移和总生存期短有关[25]。
3. 锌指蛋白在促癌中的作用
3.1 促进细胞增殖、迁移、侵袭
ZNF217 蛋白在肝癌组织中的表达水平显著升高，高表达ZNF217的肝癌患者TNM分期更晚（Ⅲ+Ⅳ期） [26]。通过进一步研究发现，ZNF217可通过miR101/ZNF217/CDH1轴的调控机制促进EMT，从而促进肝癌细胞的侵袭[27]。神经元限制性沉默因子（NRSF）是一种锌指蛋白，人肝癌组织样本表达上调，其通过募集组蛋白去乙酰化酶和其他辅助因子发挥负转录调节作用；沉默HepG2细胞中的NRSF可显著抑制HepG2细胞的增殖，并严重阻碍其迁移和侵袭能力[28]。ZNF233位于19q13.31，编码670个氨基酸的蛋白，属于Kr ü ppel C2H2型ZNF家族。在HCC组织中，ZNF233 mRNA的表达显著升高，XIE等[29]的进一步研究发现，在SMMC-7721细胞中过表达ZNF233可以促进细胞的G1/S期转变，从而加快细胞的生长速度。LI等[30]发现含13的锌指CCHC型（ZCCHC13）位于X -失活中心的一个印迹基因簇中，ZCCHC13在HCC肿瘤组织中高水平表达，ZCCHC13通过激活与细胞周期相关的信号通路（ATK/ERK/c-MYC/CDK）促进细胞增殖。
ZNF191能上调Wnt8B mRNA和蛋白的表达，提高2-Kbps Wnt8B启动子的转录活性，从而调控HCC细胞增殖[31]。WANG等[32]报道了ZNF300作为一种新的锌指蛋白，通过激活TRAF2和与IKKβ物理相互作用进一步增强NF-κB信号转导促进肿瘤的发展；另外，在小鼠移植瘤模型中ZNF300过表达促进了肿瘤的生长和转移。在一项对数千个人类癌症基因组测序结果的泛癌分析表明，锌指RNA结合蛋白（ZFR）是一个潜在的潜在致癌基因；ZFR过表达和shRNA敲除分别导致HCC细胞增殖加速和减速，表明ZFR主要通过调节细胞增殖促进肿瘤的发展[33]。LUO等[34]报道了MYC相关的锌指蛋白（MAZ）在肝癌中的表达增加，并且与肝癌的远处转移相关；此外， MAZ可通过诱导EMT促进肝癌的侵袭和转移。ZHENG等[35]的研究发现E74样转录因子3（ELF3）在HCC组织中的表达增加，并且ELF3的过度表达与HCC患者的预后不良有关；ELF3基因敲除通过miR-141-3p上调抑制ZEB1的表达，从而抑制EMT。
3.2 耐药
在耐药细胞中ZNF300及P-糖蛋白（P-gp）的表达明显高于正常肝癌细胞，ZNF300过表达可使长春新碱（vincristine oncovin，VCR）对耐药细胞的IC50值增高，并使细胞内P-gp表达上调；ZNF300基因在HepG2 /VCR耐药细胞中表达明显增高，并能通过上调耐药蛋白 P-gp的表达促进肝癌细胞耐药性[36]。
3.3 逃避凋亡
YAN等[37]的研究表明肝癌组织中ZNF 281 mRNA和ZNF 281蛋白的表达量均高于正常肝组织，沉默ZNF281基因后Hep2细胞中ZNF281mRNA表达量明显降低，且可抑制人肝癌细胞 HepG2 增殖，诱导其凋亡[38]。
3.4 干细胞样特性
锌指蛋白x -连锁（ZFX）在多种人类恶性肿瘤中经常上调，ZFX基因的下调降低了EpCAM+CSCs在HCC细胞中的比例，抑制了其干细胞相关基因、自我更新能力、化疗耐药、转移潜能和致瘤性的表达；ZFX的缺失减少了核易位和β-catenin的反式激活，从而抑制了EpCAM+CSCs的自我更新能力[39]。
3.5 血管生成转录因子
在肝癌细胞系HepG2和Huh-7中，缺氧增加了锌指同源盒3（zinc finger homeobox 3，ZFHX3）基因的转录，并增强了低氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）与ZFHX3启动子的结合。此外，FU等[40]的研究报道了ZFHX3在人脐静脉内皮细胞（HUVECs）的体外迁移和血管形成实验以及肝癌细胞异种移植瘤中的微血管形成实验中表明，ZFHX3在结构上是HIF-1α发挥其血管生成活性必不可少的一部分，在功能上也是HIF-1α发挥血管生成活性所必需的；具体从机制上来说，HIF-1α需要ZFHX3与其启动子结合，转录激活血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFA）基因，说明ZFHX3是肝癌细胞中与HIF1a/VEGFA信号轴整合的血管生成转录因子。
3.6 多重作用
ZNF703，锌指蛋白NET/NlZ家族成员。WANG等[41]的研究表明ZNF703在人HCC组织中上调，且与肝癌的转移和复发具有相关性；ZNF703通过直接结合闭合蛋白4（claudin 4，CLDN4）启动子并转位CLDN4表达，诱导EMT促进肝癌转移和索拉非尼耐药。ZNF143属于锌指蛋白家族，通过结合序列特异性DNA具有转录因子活性。ZHANG等[42]通过细胞获得和失去功能实验表明，ZNF143促进肝癌细胞增殖、集落形成和肿瘤在体内和体外生长；ZNF143通过直接激活组蛋白去甲基化酶矿物粉尘诱导基因（MDIG）的转录，进而减少细胞分裂周期6 同源物（ cell division cycle 6 homolog，CDC6）启动子区H3K9me3的富集，从而促进CDC6的表达加速肝癌细胞周期进程。
SUN等[43]发现含GATA锌指结构域蛋白1（GATA zinc finger domain-containing protein 1，GATAD1）在HCC中显著上调，GATAD1可促进异种和原位小鼠肝细胞增殖、G1-S细胞周期转换和迁移/侵袭，抑制细胞凋亡，促进肿瘤生长和肺转移。ZNF674-AS1在肝癌组织中高表达，利用siRNA抑制ZNF674-AS1后，HepG2和QGY7701肝癌细胞增殖明显受到抑制。敲低HepG2和QGY7701细胞中的ZNF674-AS1分别将凋亡率增加24.56倍及14.88倍，且ZNF674-AS1敲低后两种细胞株中的Wnt/β-catenin信号通路蛋白表达被抑制。故抑制肝癌细胞中的ZNF674-AS1表达可以抑制肝癌细胞增殖，同时促进其凋亡，其机制可能与ZNF674-AS1介导的Wnt/β-catenin信号通路有关[44]。
4. 小结
锌指蛋白是人类基因组中最大的转录因子家族。不同表达水平的ZNF蛋白在肝癌发生中具有不同的调控作用。（1）肝癌中ZNF蛋白的差异表达水平受肝癌相关miRNA的调控，包括miR-141-3p，miR-101等；（2）各种蛋白质翻译后修饰（protein post-translational modification，PTM）微调ZNF蛋白的功能，包括磷酸化和乙酰化；（3）不同的ZNF蛋白可以通过招募不同的因子相互作用来激活或抑制下游基因；（4）不同的ZNF蛋白表现出不同的序列特异性DNA结合能力，产生不同的锌指基序组合。因此，了解ZNF蛋白的复杂性和多样性，阐明ZNF蛋白在肝癌中的作用机制具有重要意义，针对特定ZNF蛋白表达或活性的药物可以被开发为针对特定癌症进展阶段肿瘤的治疗策略。就目前而言，ZNF蛋白在肝癌中的作用机制并未完全揭示，有待进一步探索。
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[1] Xiang Q,Zhou D,He X,et al. The zinc finger protein GATA4 induces mesenchymal-to-epithelial transition and cellular senescence through the nuclear factor-κB pathway in hepatocellular carcinoma[J]. J Gastroenterol Hepatol,2019,34(12):2196-2205. doi: 10.1111/jgh.14684 [2] He L,Fan X,Li Y,et al. Overexpression of zinc finger protein 384 (ZNF 384),a poor prognostic predictor,promotes cell growth by upregulating the expression of Cyclin D1 in hepatocellular carcinoma[J]. Cell Death Dis,2019,10(6):444. doi: 10.1038/s41419-019-1681-3 [3] Chen G,Chen J,Qiao Y,et al. ZNF830 mediates cancer chemoresistance through promoting homologous-recombination repair[J]. Nucleic Acids Res,2018,46(3):1266-1279. doi: 10.1093/nar/gkx1258 [4] Addison J B,Koontz C,Fugett J H,et al. KAP1 promotes proliferation and metastatic progression of breast cancer cells[J]. Cancer Res,2015,75(2):344-355. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-1561 [5] Liao S Y,Kuo I Y,Chen Y T,et al. AKT-mediated phosphorylation enhances protein stability and transcription activity of ZNF322A to promote lung cancer progression[J]. Oncogene,2019,38(41):6723-6736. doi: 10.1038/s41388-019-0928-x [6] Gao S,Hsieh C L,Zhou J,et al. Zinc finger 280B regulates sGCα1 and p53 in prostate cancer cells[J]. PLoS One,2013,8(11):e78766. doi: 10.1371/journal.pone.0078766 [7] Liu Y,Huang W,Gao X,et al. Regulation between two alternative splicing isoforms ZNF148(FL) and ZNF148(ΔN),and their roles in the apoptosis and invasion of colorectal cancer[J]. Pathol Res Pract,2019,215(2):272-277. doi: 10.1016/j.prp.2018.10.036 [8] Laity J H,Lee B M,Wright P E. Zinc finger proteins:New insights into structural and functional diversity[J]. Curr Opin Struct Biol,2001,11(1):39-46. doi: 10.1016/S0959-440X(00)00167-6 [9] Krishna S S,Majumdar I,Grishin N V. Structural classification of zinc fingers:Survey and summary[J]. Nucleic Acids Res,2003,31(2):532-550. doi: 10.1093/nar/gkg161 [10] Guan C,He L,Chang Z,et al. ZNF774 is a potent suppressor of hepatocarcinogenesis through dampening the NOTCH2 signaling[J]. Oncogene,2020,39(8):1665-1680. doi: 10.1038/s41388-019-1075-0 [11] Wu D,Liu G,Liu Y,et al. Zinc finger protein 191 inhibits hepatocellular carcinoma metastasis through discs large 1-mediated yes-associated protein inactivation[J]. Hepatology,2016,64(4):1148-1162. doi: 10.1002/hep.28708 [12] YAO Z,LUO J,HU K,et al. ZKSCAN1 gene and its related circular RNA (circZKSCAN1) both inhibit hepatocellular carcinoma cell growth,migration, and invasion but through different signaling pathways[J]. Mol Oncol,2017,11(4):422-437. [13] LIN J,TAN H,NIE Y,et al. Kr ü ppel-like factor 2 inhibits hepatocarcinogenesis through negative regulation of the Hedgehog pathway[J]. Cancer Sci,2019,110(4):1220-1231. [14] SUN H,PENG Z,TANG H,et al. Loss of KLF4 and consequential downregulation of Smad7 exacerbate oncogenic TGF-β signaling in and promote progression of hepatocellular carcinoma[J]. Oncogene,2017,36(21):2957-2968. [15] ZHANG C,CAO P,YANG A,et al. Downregulation of ZC3H14 driven by chromosome 14q31 deletion promotes hepatocellular carcinoma progression by activating integrin signaling[J]. Carcinogenesis,2019,40(3):474-486. [16] Zhou C,Li N. Expression of ZNF207 in hepatocellular carcinoma and its significance[J]. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban,2019,44(4):406-412. [17] Liang Y,Li Q,Chen K,et al. Zinc finger protein 307 functions as a tumor-suppressor and inhibits cell proliferation by inducing apoptosis in hepatocellular carcinoma[J]. Oncol Rep,2017,38(4):2229-2236. doi: 10.3892/or.2017.5868 [18] Yin L,Fang Z,Shen N J,et al. Downregulation of A20 increases the cytotoxicity of IFN-γ in hepatocellular carcinoma cells[J]. Drug Des Devel Ther,2017,11(1):2841-2850. [19] Yan X,Wu J,Jiang Q,et al. CXXC5 suppresses hepatocellular carcinoma by promoting TGF-β-induced cell cycle arrest and apoptosis[J]. J Mol Cell Biol,2018,10(1):48-59. doi: 10.1093/jmcb/mjx042 [20] Luk S T,Ng K Y,Zhou L,et al. Deficiency in embryonic stem cell marker reduced expression 1 activates mitogen-activated protein kinase kinase 6-dependent p38 mitogen-activated protein kinase signaling to drive hepatocarcinogenesis[J]. Hepatology,2020,72(1):183-197. [21] 杨小昂,路浩,董学员,等. 正常和肿瘤组织中ZNF165 mRNA的表达及其自发性抗体检测[J]. 郑州大学学报(医学版),2007,42(4):641-645. doi: 10.3969/j.issn.1671-6825.2007.04.012 [22] Wu Z,Ma H,Wang L,et al. Tumor suppressor ZHX2 inhibits NAFLD-HCC progression via blocking LPL-mediated lipid uptake[J]. Cell Death Differ,2020,27(5):1693-1708. doi: 10.1038/s41418-019-0453-z [23] Lin Q,Wu Z,Yue X,et al. ZHX2 restricts hepatocellular carcinoma by suppressing stem cell-like traits through KDM2A-mediated H3K36 demethylation[J]. EBioMedicine,2020,53(1):102676. [24] Zheng L,Xu M,Xu J,et al. ELF3 promotes epithelial-mesenchymal transition by protecting ZEB1 from miR-141-3p-mediated silencing in hepatocellular carcinoma[J]. Cell Death Dis,2018,9(3):387. doi: 10.1038/s41419-018-0399-y [25] Yu X,Lin Q,Wu Z,et al. ZHX2 inhibits SREBP1c-mediated de novo lipogenesis in hepatocellular carcinoma via miR-24-3p[J]. J Pathol,2020,252(4):358-370. doi: 10.1002/path.5530 [26] Chen W,Wu J,Shi W,et al. PRRX1 deficiency induces mesenchymal-epithelial transition through PITX2/miR-200-dependent SLUG/CTNNB1 regulation in hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Sci,2021,112(6):2158-2172. doi: 10.1111/cas.14853 [27] 姜业臻,李超,王宇峰,等. ZNF217在肝细胞癌中的表达及对肿瘤侵袭的影响[J]. 实用癌症杂志,2019,34(3):349-353. doi: 10.3969/j.issn.1001-5930.2019.03.001 [28] Si W,Zhao Y,Zhou J,et al. The coordination between ZNF217 and LSD1 contributes to hepatocellular carcinoma progress and is negatively regulated by miR-101[J]. Exp Cell Res,2019,379(1):1-10. doi: 10.1016/j.yexcr.2019.03.017 [29] Ma M,Zhou Y,Sun R,et al. STAT3 and AKT signaling pathways mediate oncogenic role of NRSF in hepatocellular carcinoma[J]. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai),2020,52(10):1063-1070. doi: 10.1093/abbs/gmaa069 [30] Xie W,Qiao X,Shang L,et al. Knockdown of ZNF233 suppresses hepatocellular carcinoma cell proliferation and tumorigenesis[J]. Gene,2018,679(1):179-185. [31] Li Z,Li Z,Wang L,et al. ZCCHC13-mediated induction of human liver cancer is associated with the modulation of DNA methylation and the AKT/ERK signaling pathway[J]. J Transl Med,2019,17(1):108. doi: 10.1186/s12967-019-1852-0 [32] Liu Y,Wu D,Cheng H,et al. Wnt8B,transcriptionally regulated by ZNF191,promotes cell proliferation of hepatocellular carcinoma via Wnt signaling[J]. Cancer Sci,2021,112(2):629-640. doi: 10.1111/cas.14738 [33] Wang T,Wang X G,Xu J H,et al. Overexpression of the human ZNF300 gene enhances growth and metastasis of cancer cells through activating NF-kB pathway[J]. J Cell Mol Med,2012,16(5):1134-1145. doi: 10.1111/j.1582-4934.2011.01388.x [34] Long Y,Marian T A,Wei Z. ZFR promotes cell proliferation and tumor development in colorectal and liver cancers[J]. Biochem Biophys Res Commun,2019,513(4):1027-1034. doi: 10.1016/j.bbrc.2019.04.103 [35] Luo W,Zhu X,Liu W,et al. MYC associated zinc finger protein promotes the invasion and metastasis of hepatocellular carcinoma by inducing epithelial mesenchymal transition[J]. Oncotarget,2016,7(52):86420-86432. doi: 10.18632/oncotarget.13416 [36] 李静,王涛. ZNF300基因在肝癌耐药细胞HepG2/VCR中的表达及功能初探[J]. 中国药理学通报,2013,29(7):951-955. doi: 10.3969/j.issn.1001-1978.2013.07.015 [37] 闫春晓,武利萍,谭莉霞,等. 肝癌患者锌指蛋白281的表达水平及其对肝癌细胞增殖凋亡的影响[J]. 安徽医学,2019,40(6):613-617. doi: 10.3969/j.issn.1000-0399.2019.06.004 [38] Karaosmanoğlu O,Banerjee S,Sivas H. Identification of biomarkers associated with partial epithelial to mesenchymal transition in the secretome of slug over-expressing hepatocellular carcinoma cells[J]. Cell Oncol (Dordr),2018,41(4):439-453. doi: 10.1007/s13402-018-0384-6 [39] Wang C,Fu S Y,Wang M D,et al. Zinc finger protein X-linked promotes expansion of EpCAM(+) cancer stem-like cells in hepatocellular carcinoma[J]. Mol Oncol,2017,11(5):455-469. doi: 10.1002/1878-0261.12036 [40] Fu C,An N,Liu J,et al. The transcription factor ZFHX3 is crucial for the angiogenic function of hypoxia-inducible factor 1α in liver cancer cells[J]. J Biol Chem,2020,295(20):7060-7074. doi: 10.1074/jbc.RA119.012131 [41] Wang H,Xu H,Ma F,et al. Zinc finger protein 703 induces EMT and sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma by transactivating CLDN4 expression[J]. Cell Death Dis,2020,11(4):225. doi: 10.1038/s41419-020-2422-3 [42] Zhang L,Huo Q,Ge C,et al. ZNF143-mediated H3K9 trimethylation upregulates CDC6 by activating MDIG in hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Res,2020,80(12):2599-2611. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-19-3226 [43] SUN W,ZHANG Y,WONG K C,et al. Increased expression of GATA zinc finger domain containing 1 through gene amplification promotes liver cancer by directly inducing phosphatase of regenerating liver 3[J]. Hepatology,2018,67(6):2302-2319. [44] 彭宁,李绵靖,兰超智,等. 长链非编码RNA ZNF674-AS1通过Wnt信号通路调节肝癌细胞的增殖与凋亡[J]. 中华实验外科杂志,2019,36(2):308-311. 期刊类型引用(0)
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