EGFR Gene Mutation State and Its Clinical Significance in Multi-nodular Lung Adenocarcinoma in Yunnan Province
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摘要:
目的 探讨使用下一代测序（Next-generation sequencing，NGS）技术检测云南地区多结节肺腺癌患者肿瘤组织中EGFR基因突变与临床病理特征的关系。 方法 收集2018年1月至2020年5月云南省分子诊断中心共检测的79例多结节肺腺癌患者送检的111枚肺结节肿瘤组织样本，以NGS法检测EGFR突变情况分析其与临床病理特征的关系，Logistic回归分析其独立危险因素。 结果 111枚肺结节组织样本中EGFR总突变率58.55%（65/111），其中L858R点突变和19号外显子缺失最常见，占总突变的53.8%（35/65）。稀有突变率27.02%（30/111），单点突变率37.84%（42/111），复合突变率20.72%（23/111）。χ2检验显示女性、年龄≥56岁、无吸烟史、云南区域性高发肺癌地区患者EGFR基因突变率较高，差异具有统计学意义（P = 0.024、P = 0.008、P < 0.001、P = 0.024）。Logistic回归分析显示：年龄≥56岁、无吸烟史、云南区域性高发肺癌地区是EGFR基因突变的独立危险因素（P < 0.05）。同一患者配对结节样本的EGFR突变状态异质率高达87.5% （28/32）。 结论 云南地区多结节肺腺癌患者中，老年、无吸烟史、来自云南区域性高发肺癌地区是多发肺结节EGFR基因突变的独立危险因素。多结节肺腺癌患者病灶间驱动突变的高水平异质性提示多发结节倾向多原发肿瘤起源，这将为多结节肺腺癌的诊疗策略提供更多的选择。 Abstract:Objective To investigate the relationship between EGFR gene mutations and clinicopathological characteristics of patients with multinodular lung adenocarcinoma in Yunnan province by using NGS method. Methods A total of 111 pulmonary nodule samples from 79 patients with multifocal lung adenocarcinoma were collected between January 2018 to May 2020 in the Molecular Diagnostic Center of Yunnan Cancer Hospital. The NGS method was used to detect the EGFR mutation of multiple lung nodules to analyze its relationship with clinicopathological characteristics, and Logistic regression to analyze its independent risk factors. Results The total EGFR mutation rate in 111 lung nodule tissue samples was 58.55% （65/111）, among which L858R point mutation and exon 19 deletion were the most common, accounting for 53.8%of the total mutations （35/65）.The rare mutation rate was 27.02% （30/111）, the single point mutation rate was 37.84% （42/111）, and the compound mutation rate was 20.72% （23/111）. χ2 test showed that females, age ≥56 years, non-smoker, areas with a high incidence of lung cancer in Yunnan, earlier pathological stages （stages Ⅰ to Ⅱ）, and invasive adenocarcinoma had a higher EGFR gene mutation rate, and the difference was statistically significant （P = 0.036、P = 0.001、P < 0.001、P = 0.006、P = 0.006、P = 0.034）.Multivariate Logistic regression analysis showed thatage ≥56 years, non-smoker, areas with a high incidence of lung cancer in Yunnan, and earlier pathological stages （stages Ⅰ to Ⅱ） are independent risk factors for EGFR gene mutations （P＜0.05）.The heterogeneity rate of EGFR gene expression between paired nodules in the same patient was as high as 87.5% （28/32）. Conclusions Among patients with multinodular lung adenocarcinoma in Yunnan, the elderly, non-smoker, areas with a high incidence of lung cancer in Yunnan, and earlier pathological stages （stages Ⅰ to Ⅱ） are independent risk factors for EGFR gene mutations.The high-level heterogeneity of driver mutations among the lesions of patients with multinodular lung adenocarcinoma suggests that multiple nodules tend to be independent of the origin of the primary tumor, which will provide more options for the diagnosis and treatment of multinodular lung adenocarcinoma. -
肺癌是威胁人类生命健康的首要恶性肿瘤，患者5 a生存率仅为21%[1]，随着胸部影像技术的进步及肺癌筛查项目的普及，肺癌多结节病灶检出日益增加。据报道，肺癌多结节的发生率约为0.2%～20.0%[2-3]，在非吸烟、女性、腺癌中尤为常见。持续存在的磨玻璃结节影像可是早期肺腺癌的表现之一，结节内实性密度成分增加更倾向发展为具有侵袭性的病理亚型[4]。第8版美国癌症联合委员会分期手册（AJCC分期手册）[5]首次将多发肺结节描述为4种疾病类型，其中第二原发肺癌和多灶磨玻璃结节/贴壁样成分（GG/L）肺腺癌归类为独立多原发肿瘤。目前，临床肿瘤分子检测主要应用于进展期肺癌患者，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）仍是最常见的突变类型，针对敏感突变的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）可改善患者的生存预后[6]。然而，多结节肺腺癌的相关分子研究却鲜有报道，同时性多结节病灶在相同遗传背景和环境暴露条件下，可能叠加不同的基因组改变过程[7]。本研究应用NGS测序技术，检测云南地区79例多结节肺腺患者的111枚同时性多结节肿瘤组织中EGFR基因突变情况，分析其与临床病理特征间的关系，探讨影响该基因突变的危险因素。
1. 资料与方法
1.1 病例资料
收集2018年1月至2020年5月，云南省分子诊断中心检测的79例云南地区多结节肺腺癌患者的111枚肿瘤组织样本，以NGS法检测EGFR突变情况。纳入标准：（1）参照第8版AJCC分期手册诊断为多结节肺腺癌患者，术后组织类型均为肺腺癌；（2）术前胸部CT提示同时性肺部多发肿瘤病灶，最大直径均≤3 cm；（3）医院信息系统（HIS）存档完整的临床、病理及影像学资料，获得所有患者知情同意。排除标准：（1）术前接受过放、化疗或其他抗肿瘤治疗；（2）胸膜侵犯转移或恶性胸腔积液；（3）病理结果提示为转移性肿瘤；（4）已证实有远处转移；（5）合并其他肿瘤。
1.2 组织病理学及影像学特征记录
病理类型参照2015年世界卫生组织肺肿瘤分类标准[8]：非典型腺瘤样增生（AAH）、原位腺癌（AIS）、微浸润腺癌（MIA）、浸润性腺癌包括附壁型（Lepidic predominant adenocarcinoma，LPA）、微乳头型（Micropapillary predominant adenocarcinoma，MPPA）、乳头型（Papillary predominant adenocarcinoma，PPA）、实体型（Solid predominant adenocarcinoma，SPA）、腺泡型（Acinar predominant adenocarcinoma，APA）。高分辨胸部CT记录结节位置，数目，根据实性成分比值（consolidation tumor ratio，CTR）将结节密度分为3类[9]:纯磨玻璃结节（pure ground-grass nodules，pGGNs），0≤CTR < 0.5；混合性磨玻璃结节（mixed ground-grass nodules，mGGNs），0.5≤CTR < 1.0；实性结节（solid nodule），CTR = 1.0。
1.3 肿瘤组织核酸提取
所有标本经10%中性福尔马林固定，常规HE染色，筛选出肿瘤成分 > 50%的肿瘤组织蜡块切片。二甲苯脱蜡后用肿瘤组织石蜡样本DNA分离试剂盒提取DNA，满足吸光度OD260/OD280值在1.8～2.1之间，核酸定量仪（Qubit 4.0）测定DNA浓度，所有操作根据试剂说明书及实验室规范进行。
1.4 文库构建及测序
采用Bio-rad S1000 PCR 仪测定预文库产量及终文库浓度、文库片段化（2100生物分析仪）、依据Miseq的文库和测序准备及Miseq系统使用手册使用Illumina Miseq测序仪对构建的DNA文库进行测序，测序读长为150 bp左右。
1.5 统计学处理
采用SPSS 26.0软件对数据进行统计学分析。采用卡方检验分析多结节肺腺癌患者EGFR基因突变状态与临床病理特征的相关性。采用Logistic回归对EGFR基因突变与影响因素的关系进行验证。以P < 0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 多结节肺腺癌患者临床特征
79例多结节肺腺癌患者中，男性26例，女性53例，男女比例约为0.51∶1；年龄32～73岁，中位年龄56岁。79例多结节肺腺癌患者送检111枚多结节病灶，其中32例患者同时送检术中切除的2枚配对结节病灶，47例患者仅送检1枚主要病灶，临床特征见表1。
表 1 多结节肺腺癌患者组织样本中 EGFR突变与临床病理特征关系分析Table 1. Analysis of the relationship between EGFR mutations and clinicopathological characteristics in tissue samples from patients with multinodular lung adenocarcinoma病理特征 总数（n = 79） EGFR 突变 χ2 P 突变数（n） 突变率（%） 性别 5.097 0.024 男 26 14 53.84 女 53 39 73.58 年龄（岁） 6.980 0.008 < 56 35 18 51.42 ≥56 44 35 79.54 吸烟状态 无吸烟 57 45 78.94 13.037 < 0.001 吸烟 22 8 36.36 地区 5.126 0.024 高发 53 40 75.47 非高发 26 13 50.00 病理分期 1.853 0.176 Ⅰ～Ⅱ 42 31 73.80 Ⅲ～Ⅳ 37 22 59.45 位置 0.244 0.176 右肺 58 38 65.51 左肺 21 15 71.42 浸润程度 1.871 0.171 浸润前AAH+AIS 12 6 50.00 浸润性 67 47 70.14 密度 1.806 0.405 pGGNs 33 22 66.67 mGGNs 28 28 64.28 Solid 18 13 72.22 2.2 EGFR基因突变检测结果
送检的111枚肺结节中共检出65枚EGFR突变，总突变率58.55%（65/111），其中敏感突变率31.53%（L858R: 21枚、19del：14枚）；罕见突变率27.02%（30/111），其中G719C-S768I最常见，突变率9.90%（11/111）；单点突变率37.84%（42/111），复合突变率20.72%（23/111）。多结节病灶EGFR稀有突变发生率较高（54%，27/50），主要来自云南区域性肺癌高发地区，各类型突变比例见图1。
图 1 肺结节组织样本EGFR基因不同位点突变情况分布Figure 1. EGFR mutation rate at different loci in lung nodule samples2.3 多结节肺腺癌患者EGFR基因突变与临床病理特征的关系
统计学结果分析显示，EGFR突变在不同性别、年龄、是否吸烟、是否云南区域性高发肺癌地区等特征中差异具有统计学意义（P = 0.024、P = 0.008、P < 0.001、P = 0.024）；与病理分期、浸润程度、肺结节影像学密度、位置等因素差异无统计学意义，P值 > 0.05，见表1。
表 2 多结节肺腺癌患者EGFR基因突变的多因素分析Table 2. Multivariate analysis of clinicopathological characteristics of multi-nodular lung adenocarcinoma patient病理特征 Exp（β） OR （95%CI） P Low Upper 年龄（岁） 3.673 1.368 9.864 0.010 云南区域性高发肺癌地区 3.007 1.142 8.291 0.026 吸烟状态 0.152 0.052 0.447 0.001 性别 0.419 0.157 1.120 0.083 2.4 EGFR基因突变的多因素分析
对多结节肺腺癌患者的性别、年龄、是否吸烟、是否来自云南区域性高发肺癌地区等因素行Logistic回归分析，发现EGFR基因突变与年龄、吸烟史、是否云南区域性高发肺癌地区相关（P < 0.05），而与其他临床病理特征无关（P > 0.05）。因此，老年、无吸烟史、来自云南区域性高发肺癌地区是多结节肺腺癌患者的EGFR基因突变独立危险因素，见表2。
2.5 配对结节组织的EGFR突变状态差异
79例多结节肺腺癌患者中，有 32例送检术中同期切除的配对双结节肿瘤组织样本。 EGFR基因突变结果提示，同一患者配对结节之间的 EGFR 基因表达不一致率高达75%（24/32），见表3。
表 3 32例多结节肺腺癌患者配对结节的EGFR突变状态Table 3. EGFR mutation status of paired nodules in 32 patients with multinodular lung adenocarcinoma病人编号 结节1 结节 2 病人编号 结节1 结节 2 1 L858R WT 17 L858R WT 2 20-INS L858R 18 G719C-S768I WT 3 L861Q 19del 19 WT WT 4 G719C-S768I WT 20 G719A/G719C L858R 5 G719A-S768I G719A 21 L858R WT 6 L858R 19del 22 G719C-S768I WT 7 G719C G719C-S768I 23 WT G719A/G719C -S768I 8 G719C-S768I WT 24 19del-S768I 19del-S768I 9 G719C-L861Q 19del 25 L858R L858R 10 G719A-L861I L858R 26 L858R L858R 11 WT G719C-S768I 27 G719C-S768I 19del 12 WT G719C 28 WT G719A 13 19del WT 29 19del WT 14 G719A/C-L861Q WT 30 WT WT 15 WT WT 31 L858R WT 16 WT WT 32 L858R L858R 3. 讨论
随着影像技术的进步和癌症筛查的普及，肺癌多发结节的检出比例日益增加[10]。EGFR敏感突变、ALK或ROS1融合在晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）分子分型与靶向治疗中的意义已经在临床实践中得到充分证实，但多结节肺腺癌的相关研究却少见报道。
EGFR突变是肺腺癌发生发展的重要驱动事件，19号外显子缺失突变（19del）和21号外显子L858R点突变为EGFR最常见的突变类型，且均为EGFR-TKIs的重要治疗靶点。EGFR基因突变率与种族相关，亚裔人群和我国EGFR基因突变率约在30%～50%，高于北美及欧洲人群[11-12]。Fan和Chen的两项研究发现多发磨玻璃结节的EGFR突变率较高，分别为45.8%和52.4%[13-14]。本研究中多结节组织样本EGFR总突变率较高，于课题组前期报道的云南区域性高发肺癌地区患者高突变率较一致[15]。这可能与本组对象以老年、非吸烟、女性人群为主、且病理类型均是肺腺癌等因素有关。
随着年龄增长EGFR呈现出更高的突变率[16-17]，本研究中多结节肺腺癌患者（年龄≥56岁）EGFR突变率较高，提示临床中更应重视中老年患者的分子检测。病灶从不典型增生发展到浸润性腺癌的过程中，EGFR的突变率逐渐增高[18]，Liu等[19]发现多发GGN病理亚型为腺泡型或乳头型为主的浸润性肺腺癌的EGFR基因19del和L858R突变率更高。但在本研究中浸润性腺癌的EGFR突变率与浸润前病变无明显统计学差异，这可能与样本数量有限及腺癌病理亚型分布不均有关。云南省区域性肺癌高发地区，广义包括云南省宣威、富源、麒麟和沾益，贵州省盘县、水城、六枝等地区，肺癌发病率和死亡率较高[20]。值得笔者注意的是，与非高发地区患者相比，来自高发地区的多结节肺腺癌患者具有EGFR稀有突变和联合突变发生率较高的特点，如G719A/C、G719A/C+L861Q、G719A/C+S768I、S768I等。这可能与不同地区肺癌发生发展的主要驱动基因存在差异及宣威肺癌的发病机制可能与室内烟煤燃烧有关[15, 21]。
肺腺癌是高度异质性肿瘤，组织形态学相同或相似的多发病灶可能具有完全不同的分子遗传学标志，从而有助于客观分析各多发病灶的克隆起源关系[22-23]。本研究的结果提示，多结节肺腺癌患者同时送检的配对结节组织样本EGFR突变差异率高达75%。这与既往报道一致[14, 24]，多GGN病灶间驱动基因突变存在高度异质性，支持NSCLC的多发GGNS往往起源于独立原发肿瘤的假设。因此，建议多结节肺腺癌患者术后切除的多发肿瘤组织尽量分别送检相关癌症基因检测。在临床组织病理学的形态标准基础上，结合分子遗传学依据助于提高鉴别多结节病灶起源性质的准确性。
本研究存在一些局限性：样本量相对较小，且回顾性研究可以诱导选择性偏差，未来需要对云南地区多结节肺腺癌患者进行更大样本量的前瞻性研究。仅使用单个或多个驱动基因联合检测获得的遗传信息有限，相较于全基因组或全外显子组测序，可能低估了多结节肿瘤间克隆转移的真实频率。
综上所述，云南地区多结节肺腺癌患者中，老年、无吸烟史、来自云南区域性肺癌高发地区是EGFR基因突变的独立危险因素。多结节肺腺癌患者病灶间驱动突变的高水平异质性提示多发结节倾向多原发肿瘤起源，这将为多结节肺腺癌的诊疗策略提供更多的选择。
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图 1 肺结节组织样本EGFR基因不同位点突变情况分布
Figure 1. EGFR mutation rate at different loci in lung nodule samples
表 1 多结节肺腺癌患者组织样本中 EGFR突变与临床病理特征关系分析
Table 1. Analysis of the relationship between EGFR mutations and clinicopathological characteristics in tissue samples from patients with multinodular lung adenocarcinoma
病理特征 总数（n = 79） EGFR 突变 χ2 P 突变数（n） 突变率（%） 性别 5.097 0.024 男 26 14 53.84 女 53 39 73.58 年龄（岁） 6.980 0.008 < 56 35 18 51.42 ≥56 44 35 79.54 吸烟状态 无吸烟 57 45 78.94 13.037 < 0.001 吸烟 22 8 36.36 地区 5.126 0.024 高发 53 40 75.47 非高发 26 13 50.00 病理分期 1.853 0.176 Ⅰ～Ⅱ 42 31 73.80 Ⅲ～Ⅳ 37 22 59.45 位置 0.244 0.176 右肺 58 38 65.51 左肺 21 15 71.42 浸润程度 1.871 0.171 浸润前AAH+AIS 12 6 50.00 浸润性 67 47 70.14 密度 1.806 0.405 pGGNs 33 22 66.67 mGGNs 28 28 64.28 Solid 18 13 72.22 
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表 2 多结节肺腺癌患者EGFR基因突变的多因素分析
Table 2. Multivariate analysis of clinicopathological characteristics of multi-nodular lung adenocarcinoma patient
病理特征 Exp（β） OR （95%CI） P Low Upper 年龄（岁） 3.673 1.368 9.864 0.010 云南区域性高发肺癌地区 3.007 1.142 8.291 0.026 吸烟状态 0.152 0.052 0.447 0.001 性别 0.419 0.157 1.120 0.083
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表 3 32例多结节肺腺癌患者配对结节的EGFR突变状态
Table 3. EGFR mutation status of paired nodules in 32 patients with multinodular lung adenocarcinoma
病人编号 结节1 结节 2 病人编号 结节1 结节 2 1 L858R WT 17 L858R WT 2 20-INS L858R 18 G719C-S768I WT 3 L861Q 19del 19 WT WT 4 G719C-S768I WT 20 G719A/G719C L858R 5 G719A-S768I G719A 21 L858R WT 6 L858R 19del 22 G719C-S768I WT 7 G719C G719C-S768I 23 WT G719A/G719C -S768I 8 G719C-S768I WT 24 19del-S768I 19del-S768I 9 G719C-L861Q 19del 25 L858R L858R 10 G719A-L861I L858R 26 L858R L858R 11 WT G719C-S768I 27 G719C-S768I 19del 12 WT G719C 28 WT G719A 13 19del WT 29 19del WT 14 G719A/C-L861Q WT 30 WT WT 15 WT WT 31 L858R WT 16 WT WT 32 L858R L858R
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