Expression of PDE4D Gene in Ovarian Cancer Based on Oncomine and the Regulation of Sanguinarine
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摘要:
目的 通过深度挖掘Oncomine数据库中PDE4D在卵巢癌的研究数据，分析PDE4D基因在卵巢癌中的表达变化，并进行细胞实验研究血根碱对卵巢癌细胞中PDE4D基因表达的影响。 方法 PharmMapper数据库查询与血根碱药效基团匹配的作用靶点，收集Oncomine数据库 PDE4D在卵巢癌中的研究数据，进一步分析PDE4D在卵巢癌中的表达变化。将卵巢癌SKOV3和A2780细胞分成对照组和血根碱组，CCK8和RT-qPCR法分别检测血根碱对卵巢癌A2780、SKOV3细胞增殖及PDE4D mRNA表达的影响。 结果 PDE4D是与血根碱药效基团匹配的作用靶点。Oncomine数据库中共查询到6项正常卵巢组织和卵巢癌组织PDE4D基因的研究，且PDE4D在不同类型的卵巢癌组织中均呈高表达（P < 0.05）。细胞实验表明，与对照组相比，血根碱组卵巢癌A2780、SKOV3细胞增殖被明显抑制，PDE4D mRNA表达降低，差异均有统计学意义（P < 0.05）。 结论 卵巢癌组织中PDE4D基因呈高表达，血根碱抑制卵巢癌细胞生长可能与下调PDE4D表达相关。 -
关键词:
- 卵巢癌 /
- PDE4D /
- Oncomine数据库 /
- 血根碱
Abstract:Objective To investigate the expression and clinical significance of PDE4D in ovarian cancer by excavating gene information in Oncomine and explore the effect of sanguinarine on PDE4D by cells experiment. Methods PharmMapper was used to find the targets matched with the pharmacodynamic groups of sanguinarine. The gene information about PDE4D in ovarian cancer research was collected in Oncomine, and the expression level was analyzed. The A2780 and SKOV3 ovarian carcinoma cells were divided into control group and sanguinarine group. CCK8 and RT-qPCR were used to detect the effects of sanguinarine on the proliferation and PDE4D mRNA expression of A2780 and SKOV3 cells. Results PDE4D was the target matched with the pharmacodynamic group of sanguinarine. There were 6 studies referred to PDE4D in ovarian cancer and normal sample collected in the Oncomine. The expression of PDE4D in tumor tissues was significantly higher than that in normal （P < 0.05）. The cell experiments showed that compared with the control group, the proliferation of A2780 and SKOV3 cells was significantly inhibited and the expression of PDE4D mRNA was decreased in the sanguinarine group, with statistical significance （P < 0.05）. Conclusions PDE4D gene may play a role in the occurrence and development of ovarian cancer, and sanguinarine can inhibit the growth of ovarian cancer cells, which may be related to the down-regulation of PDE4D expression. -
Key words:
- Ovarian cancer /
- PDE4D /
- Oncomine /
- Sanguinarine
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我国慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患病率高，为10.8%[1]，2017年数据显示中国CKD患者人数为1.3亿，位居全球第一，CKD的全球负担正在迅速增加[2]。其中，CKD在艾滋病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染人群中的发病情况近年来逐渐受到关注[3−4]。艾滋病（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）是严重危害人民身体健康的传染病之一，HIV感染患者被发现具有更高发展CKD的风险，患病率高于HIV阴性患者，其风险因素可能与年龄增长、HCV合并感染和较高的血浆病毒载量以及抗逆转录病毒治疗有关[5−6]。在中国，AIDS的初治患者中，CKD的发病率高达16.8%[7]。维持性血透HIV/AIDS患者病例数量在迅速增长，心血管事件成为其死亡的重要原因[8]。
贫血是终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）患者最常见的并发症之一[9]，研究表明，血红蛋白（haemoglobin，HGB）水平与心血管事件发生的相对危险度呈负相关，前者每上升10 g/L，后者可下降17%[10]。贫血既是HIV感染者死亡的预测指标[11]，也是发生心血管事件的独立危险因素[12]。红系造血刺激剂（erythropoiesis-stimulatingagent，ESA）在临床上广泛用于治疗肾性贫血，常用重组促红细胞生成素（erythropoietin，EPO），但仍有5%～15%患者经ESA治疗后依然不能取得预期的治疗效果，产生EPO抵抗[10]。感染与炎症是EPO抵抗的重要原因，而HIV/AIDS感染的患者长期处于慢性感染与炎症状态，不仅增加贫血的发生，也成为患者EPO抵抗的因素，增加心肌梗死、心力衰竭、心律失常等心血管不良事件发生率和患者死亡率[13]。罗沙司他是治疗肾性贫血的1种全新的口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI）[14]。目前关于罗沙司他应用于维持性血透HIV/AIDS患者的应用研究较少，特别是合并EPO抵抗的HIV/AIDS患者，罗沙司他的疗效尚需进一步研究。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
本方案按随机对照、单中心临床试验研究方法设计。样本量计算：本研究为随机对照试验，采用完全随机的方法将研究对象分为对照组和观察组，主要以血红蛋白为主要指标进行样本量计算，根据预实验结果， 对照组血红蛋白为（91.57±6.13）g/L，观察组血红蛋白（97.53±7.77）g/L，设双侧α = 0.05，1-β = 0.8，用 PASS 15.0软件计算得出样本量为每组23例，考虑20%的样本脱落率，最终纳入每组30例患者。
研究对象：符合EPO抵抗诊断[15]的维持性血液透析HIV/AIDS患者60例，根据患者意愿分为继续使用重组促红细胞生成素（EPO）治疗的对照组30例，使用罗沙司他治疗的观察组30例。
诊断与入选标准：同时满足（1）HIV感染的终末期肾病（ESRD）患者，肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR） < 15 mL/（min·1.73m2），均接受维持性血液透析（每周2～3次）治疗，每次4 h[8，12]；（2）ESA抵抗诊断标准：参照2018年中华医学会肾脏病学分会专家组制定的《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识》[15]中关于肾性贫血诊断标准和ESA低反应性（ESA抵抗）的概念。
排除标准：（1）妊娠或者哺乳期妇女；（2）存在明显机会性感染者；（3）肿瘤或血液系统疾病等引起的贫血；（4）治疗前已接受输血治疗者；（5）不能坚持整个疗程或预计生存期≤6个月者。注：符合以上1条者予以排除。本研究经昆明市第三人民医院伦理委员会批准（
2022061657 ）。1.2 研究方法
1.2.1 治疗方法
对照组予人促红素注射液（科兴生物制药股份有限公司，规格4000IU，批准文号：国药准字S20000007），每周200 IU/kg皮下注射，最大剂量不超过
20000 IU/周；观察组予罗沙司他胶囊（珐博进中国医药技术开发有限公司，规格20 mg；50 mg，批准文号：国药准字H20180024），根据患者体重是否≥60 kg，分为起始剂量为每次0.1 g（ < 60 kg）和口服每次0.12 g（≥60 kg）口服，每周3次。根据血红蛋白（HGB）的变化情况调整罗沙司他服用剂量。治疗时间8周。1.2.2 观察指标
（1）收集2组患者基线资料，包括性别、年龄（岁）、透析龄（月）、血压（mmHg）等；（2）实验室指标：分别于治疗治疗前后抽取静脉血对血红蛋白（HGB）、铁蛋白（serum ferritin，SF）、血清铁（serum iron，SI）、总铁结合力（total-iron binding capacity，TIBC）、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、IFN-α各检查记录1次；（3）观察并记录下患者在服用罗沙司他治疗期间的药物不良反应等情况。
1.3 统计学处理
用 SPSS27.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（$\bar x \pm s $）表示，2组间比较采用独立t检验，同组间比较采用配对t检验；计数资料以χ2检验，数据以[n（%）]表示；偏态分布的计量资料用中位数及四分位差M（QD）表示，2组间比较用Mann-Whitney U检验，同组间比较采用Wilcoxon检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料比较
2组维持性血透HIV/AIDS患者治疗前性别、年龄、透析时长等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表1。
表 1 2组患者治疗前的临床一般资料比较[n（%）/（$\bar x \pm s $）/ M（Q1，Q3）]Table 1. Comparison of general clinical data before treatment between the two groups [n（%）/（$\bar x \pm s $）/ M（Q1，Q3）]组别 男性 年龄（岁） 透析龄（月） 原发病HIV/AIDS相关性肾病 糖尿病肾病 高血压肾病 慢性肾小球肾炎 观察组（n = 30） 18（60.00） 49.40 ± 8.78 19.50 （14.25） 12（40.00） 5（16.67） 3（10.00） 10（33.33） 对照组（n = 30） 16（53.33） 49.87 ± 7.12 21.00（22.50） 9（30.00） 7（23.33） 5（16.67） 9（30.00） t/Z/χ2 0.271 −0.226 −0.481 0.659 0.417 0.144 0.077 P 0.602 0.822 0.630 0.417 0.519 0.704 0.781 2.2 血红蛋白、铁代谢指标对比
2组患者用药后组内比较，血红蛋白（HGB）、总铁结合力（TIBC）水平较用药前均显著升高，差异均有统计学意义（均P < 0.05），观察组血清铁（SI）水平显著升高，差异均有统计学意义（P < 0.05），铁蛋白（SF）水平显著下降，差异均有统计学意义（P < 0.05）。2组组间比较，用药后血清铁（SI）比较差异无统计学意义（P > 0.05），观察组血红蛋白（HGB）、总铁结合力（TIBC）水平均高于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05），观察组铁蛋白（SF）水平低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表2。
表 2 组患者用药前后血红蛋白和铁代谢对比（$\bar x \pm s $）Table 2. Comparison of hemoglobin and iron metabolism between the two groups before and after treatment（$\bar x \pm s $）组别 HGB（g/L） 铁蛋白（ng/mL） 血清铁（μmol/L） 总铁结合力（μmol/L） 0周 8周 0周 8周 0周 8周 0周 8周 观察组（n = 30） 89.53 ± 7.84 97.53 ± 7.77* 124.31 ± 74.85 93.96 ± 52.96* 8.70 ± 3.51 10.40 ± 4.25* 42.89 ± 13.01 51.25 ± 12.75* 对照组（n = 30） 86.40 ± 6.02 91.57 ± 6.13* 128.38 ± 55.06 125.49 ± 53.98 9.88 ± 3.64 10.24 ± 3.81 42.91 ± 9.62 44.79 ± 9.96* t 1.736 3.303 −0.240 −2.284 −1.279 0.154 −0.006 2.187 P 0.088 0.002△ 0.811 0.026△ 0.206 0.878 0.996 0.033△ 2组用药后比较，△P < 0.05；同组用药后比较，*P < 0.05。 2.3 细胞因子对比
2组患者用药后组内比较，观察组IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α水平较用药前均显著下降，差异均有统计学意义（均P < 0.05），对照组各项指标比较差异无统计学意义（P > 0.05）。2组组间比较，用药后IL-8、IFN-γ、IFN-α、hs-CRP水平比较差异不大（P > 0.05），观察组IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α水平均低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05），见表3。
表 3 2组患者用药前后细胞因子比较（$ \bar x \pm s $）Table 3. Comparison of cytokines before and after treatment between the two groups（$ \bar x \pm s $）指标 时段 观察组（n = 30） 对照组（n = 30） t P IL-1β（pg/mL） 0周 2.95 ± 1.28 2.40 ± 1.14 1.763 0.083 8周 1.68 ± 1.01 2.36 ± 1.08 −2.529 0.014△ t 6.686 0.154 P < 0.001* 0.878 IL-6（pg/mL） 0周 9.54 ± 3.19 8.38 ± 3.27 1.393 0.169 8周 6.57 ± 2.48 8.09 ± 3.07 −2.115 0.039△ t 5.975 1.215 P < 0.001* 0.234 IL-8（pg/mL） 0周 31.16 ± 16.34 24.98 ± 10.77 1.728 0.090 8周 26.57 ± 13.68 23.89 ± 10.28 0.858 0.395 t 1.468 1.402 P 0.153 0.171 IL-10（pg/mL） 0周 8.66 ± 3.62 8.35 ± 3.29 0.344 0.732 8周 5.17 ± 2.87 7.74 ± 3.50 −3.108 0.003△ t 4.107 0.790 P < 0.001* 0.436 IFN-γ（pg/mL） 0周 6.23 ± 2.46 5.66 ± 2.25 0.921 0.361 8周 5.14 ± 2.67 5.62 ± 1.63 −0.841 0.405 t 1.818 0.104 P 0.079 0.918 IFN-α（pg/mL） 0周 4.41 ± 1.76 4.24 ± 1.65 0.366 0.716 8周 4.26 ± 1.93 3.65 ± 1.53 1.360 0.179 t 0.317 1.412 P 0.753 0.169 TNF-α（pg/mL） 0周 3.92 ± 1.73 4.56 ± 1.81 −1.392 0.169 8周 2.40 ± 1.01 4.06 ± 1.84 −4.350 < 0.001△ t 4.294 1.255 P < 0.001* 0.219 hs-CRP（mg/L） 0周 3.67 ± 1.54 3.10 ± 1.41 1.512 0.136 8周 3.24 ± 1.37 2.89 ± 1.40 0.978 0.332 t 1.243 1.136 P 0.224 0.265 2组用药后比较，△P < 0.05；同组用药后比较，*P < 0.05。 2.4 不良反应事件
2组均无严重不良事件发生，差异均无统计学意义（均P > 0.05），见表4。
表 4 2组患者不良反应发生情况[n（%）]Table 4. The occurrence of adverse reactions in two groups[n（%）]组别 血压升高 血栓形成 过敏反应 胃肠道反应 不良反应 观察组（n = 30） 0（0） 2（6.67） 0 2（6.67） 4（13.33） 对照组（n = 30） 2（6.67） 3（10） 0 0 5（16.67） χ2 0.517 0.000 − 0.517 0.000 P 0.472 1.000 − 0.472 1.000 3. 讨论
ESA治疗常与铁剂联合使用治疗肾性贫血，但是仍然有部分患者不能取得预期的治疗效果，EPO抵抗的维持性血透HIV/AIDS患者贫血状态难以纠正将增加患者心脑血管死亡及全因死亡[1，15]。
3.1 改善铁代谢
引起EPO抵抗的最常见原因之一是铁缺乏[16]，铁是HGB合成的必要原料，CKD患者因为EPO使用、炎症影响、铁吸收障碍等多种因素发生绝对铁缺乏或者功能性铁缺乏。但铁剂的过度补充会造成铁过载，反而增加死亡、心脑血管并发症、住院或感染的风险[17]。有研究表示，铁缺乏或铁过荷都似乎可能对免疫功能有不利影响，缩短HIV感染病人的生存时间，作用机制与改变T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖有关[18]。罗沙司他是1种全新的口服HIF-PHI，不仅能刺激肾脏和肝脏产生内源性EPO从而改善HGB水平，而且与铁代谢途径密切相关，其作用机制在缺氧条件下，激活缺氧诱导因子（HIF）信号通路，增加HIF在体内的表达，减少肝内铁调素生成，同时增加转铁蛋白，提高铁利用率，治疗肾性贫血[19]。不同铁代谢状态的维持性血液透析患者，罗沙司他治疗可有效纠正其贫血状态和改善铁代谢，铁过载患者铁负荷减轻更加明显[20−21]。本研究结果中，罗沙司他治疗8周后患者血红蛋白（HGB）、血清铁（SI）、总铁结合力（TIBC）水平均显著升高，铁蛋白（SF）水平均显著下降，提示罗沙司他可改善维持性血透HIV/AIDS患者贫血状态，改善铁的吸收和利用。
3.2 改善炎症状态
HIV/AIDS感染患者由于细胞免疫功能遭受强烈的打击，长期处于慢性感染与炎症状态，慢性炎症状态能引起CKD患者心血管系统损伤、增加患者心血管不良事件风险，使患者死亡风险持续上升[22−23]。有研究报道，HIV感染患者外周血炎症细胞因子水平（TNF-α、IL-6）高于HIV阴性患者[24]。目前TNF-α、IL-6、IL-1及CRP已经被证实与EPO抵抗存在关系，其机制主要通过作用于造血干细胞，刺激细胞凋亡[25]，慢性炎症状态还可以通过上调IL-1、IL-6、IFN-γ、TNF等炎性细胞因子，从而影响铁的代谢，进一步降低了铁的利用率[16]。HIV能直接感染造血干细胞，通过感染造血干细胞形成潜在储库，从而加重贫血，导致EPO抵抗[12]。国内多项研究中，罗沙司他通过使机体在低氧的情况下对肾性贫血的多个致病因素进行综合调控且不受炎症状态影响[26−29]，短期安全性与安慰剂相比无明显差异[30−31]。本研究结果中，罗沙司他治疗8周后患者IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α水平均显著下降，提示罗沙司他可改善维持性血透HIV/AIDS患者的炎症状态。
不同程度贫血的HIV阳性患者较无贫血者增加死亡风险1.3至4.1倍，良好的贫血管理可改善HIV/AIDS患者的预后[11]。维持性血透HIV/AIDS患者因自身HIV感染、合并炎症、铁代谢异常等因素导致EPO抵抗，使贫血更加难以纠正。患者临床用药难度大，短效EPO的长期使用，血压升高、血栓形成的风险随之增高；长期补铁又可能导致铁过载，在急性感染期使用铁剂还会加重患者的感染程度[32]。目前HIF-PHI对治疗EPO抵抗的维持性血透HIV/AIDS患者的应用研究较少，并且此类药物影响的通路较多，需要在临床研究中进一步论证。
综上所述，罗沙司他治疗EPO抵抗的维持性血透HIV/AIDS患者贫血疗效确切，同时可以改善机体铁代谢功能和炎症状态，未见严重的药物不良反应，具有一定的有效性和安全性，在EPO抵抗的维持性血透HIV/AIDS患者的治疗上具有广泛的前景。
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图 1 Oncomine数据库中PDE4D在卵巢癌中的表达
Figure 1. Expression of PDE4D in ovarian cancer in Oncomine
图 2 Oncomine数据库中PDE4D在不同卵巢癌芯片中的表达
Figure 2. Expression of PDE4D in different ovarian cancer studies in Oncomine
图 3 血根碱对卵巢癌A2780、SKOV3细胞增殖的影响
A：对照组A2780细胞（×100）；B：血根碱组A2780细胞（×100）；C：对照组SKOV3细胞（×100）；D：血根碱组SKOV3细胞（×100）；E：CCK8法检测的细胞存活率。与对照组比较，**P < 0.01；***P < 0.001。
Figure 3. Effect of Sanguinarine on proliferation of A2780 and SKOV3 cells
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