Potential Mechanism of Thioridazine in Anti-cervical Cancer
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摘要:
目的 运用生物信息学分析， 探讨硫利达嗪抗宫颈癌的潜在作用机制。 方法 通过PharmMapper工具预测能够与硫利达嗪相互作用的靶基因，然后使用STRING在线工具对靶基因进行通路和组织表达富集分析。使用GeneCards和DisGeNET数据库筛选宫颈癌相关基因，与硫利达嗪的靶基因取交集，得到硫利达嗪可能作用于宫颈癌的交互基因。通过STRING构建蛋白互作（PPI）网络，推测核心靶点，评估其重要性。使用clusterProfiler软件进行GO和KEGG通路分析。 结果 通过PharmMapper预测得到47个靶基因，富集到肿瘤相关通路和宫颈癌细胞。与669个宫颈癌基因取交集，获得硫利达嗪和宫颈癌交互基因21个，其中10个关键节点基因为EGFR、PPARG、AR、NOS3、ALB、ESR1、MAPK1、MAPK14、ANXA5和MAPK8，且在宫颈癌PPI网络中处于重要位置。交互基因涉及到的生物进程主要有负离子转运的正调控、丝氨酸肽基磷酸化、类固醇代谢过程、血液凝固、细胞对化学应激的反应等。富集的KEGG通路包括调控癌症通路、松弛素信号通路、内分泌耐药、蛋白聚糖与肿瘤、细胞衰老、GnRH信号通路和VEGF信号通路等。 结论 硫利达嗪具有潜在的抗肿瘤作用，可能通过多靶点和多信号通路的方式在宫颈癌的治疗上发挥作用。 Abstract:Objective To explore the potential mechanism of thioridazine in the treatment of cervical cancer by bioinformatics analysis. Methods The target genes that can interact with thioridazine was predicted by PharmMapper, and then conducted pathway and tissue expression enrichment analysis by STRING online tool. The cervical cancer related genes were screened through GeneCards and DisGeNET databases, and cross the target genes of thioridazine to obtain the interaction genes that thioridazine may act on cervical cancer. The protein-protein interaction（PPI） network was constructed using STRING, and the core targets were speculated and evaluated their importance．The GO and KEGG enrichment analysis were conducted using clusterProfiler package. Results A total of 47 target genes were predicted by PharmMapper, which were enriched in tumor-related pathways and cervical cancer cells. Intersection with 669 cervical cancer genes, 21 common genes were obtained, of which 10 key genes were EGFR, PPARG, AR, NOS3, ALB, ESR1, MAPK1, MAPK14, ANXA5 and MAPK8. These key genes were important in the cervical cancer PPI network. The biological processes involved in interactive genes mainly include positive regulation of anion transport, peptidyl-serine phosphorylation, steroid metabolic process, blood coagulation, and cellular response to chemical stress. Enriched KEGG pathways include pathways in cancer, relaxin signaling pathway, endocrine resistance, proteoglycans in cancer, cellular senescence, GnRH signaling pathway, and VEGF signaling pathway. Conclusion Thioridazine has potential anti-tumor effects and may play a role in the treatment of cervical cancer through multiple targets and multiple signaling pathways. -
Key words:
- Thioridazine /
- Cervical cancer /
- Target /
- Action mechanism
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我国慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）患病率高，为10.8%[1]，2017年数据显示中国CKD患者人数为1.3亿，位居全球第一，CKD的全球负担正在迅速增加[2]。其中，CKD在艾滋病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染人群中的发病情况近年来逐渐受到关注[3−4]。艾滋病（acquired immune deficiency syndrome，AIDS）是严重危害人民身体健康的传染病之一，HIV感染患者被发现具有更高发展CKD的风险，患病率高于HIV阴性患者，其风险因素可能与年龄增长、HCV合并感染和较高的血浆病毒载量以及抗逆转录病毒治疗有关[5−6]。在中国，AIDS的初治患者中，CKD的发病率高达16.8%[7]。维持性血透HIV/AIDS患者病例数量在迅速增长，心血管事件成为其死亡的重要原因[8]。
贫血是终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）患者最常见的并发症之一[9]，研究表明，血红蛋白（haemoglobin，HGB）水平与心血管事件发生的相对危险度呈负相关，前者每上升10 g/L，后者可下降17%[10]。贫血既是HIV感染者死亡的预测指标[11]，也是发生心血管事件的独立危险因素[12]。红系造血刺激剂（erythropoiesis-stimulatingagent，ESA）在临床上广泛用于治疗肾性贫血，常用重组促红细胞生成素（erythropoietin，EPO），但仍有5%～15%患者经ESA治疗后依然不能取得预期的治疗效果，产生EPO抵抗[10]。感染与炎症是EPO抵抗的重要原因，而HIV/AIDS感染的患者长期处于慢性感染与炎症状态，不仅增加贫血的发生，也成为患者EPO抵抗的因素，增加心肌梗死、心力衰竭、心律失常等心血管不良事件发生率和患者死亡率[13]。罗沙司他是治疗肾性贫血的1种全新的口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（hypoxia-inducible factor prolyl hydroxylase inhibitor，HIF-PHI）[14]。目前关于罗沙司他应用于维持性血透HIV/AIDS患者的应用研究较少，特别是合并EPO抵抗的HIV/AIDS患者，罗沙司他的疗效尚需进一步研究。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
本方案按随机对照、单中心临床试验研究方法设计。样本量计算：本研究为随机对照试验，采用完全随机的方法将研究对象分为对照组和观察组，主要以血红蛋白为主要指标进行样本量计算，根据预实验结果， 对照组血红蛋白为（91.57±6.13）g/L，观察组血红蛋白（97.53±7.77）g/L，设双侧α = 0.05，1-β = 0.8，用 PASS 15.0软件计算得出样本量为每组23例，考虑20%的样本脱落率，最终纳入每组30例患者。
研究对象：符合EPO抵抗诊断[15]的维持性血液透析HIV/AIDS患者60例，根据患者意愿分为继续使用重组促红细胞生成素（EPO）治疗的对照组30例，使用罗沙司他治疗的观察组30例。
诊断与入选标准：同时满足（1）HIV感染的终末期肾病（ESRD）患者，肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR） < 15 mL/（min·1.73m2），均接受维持性血液透析（每周2～3次）治疗，每次4 h[8，12]；（2）ESA抵抗诊断标准：参照2018年中华医学会肾脏病学分会专家组制定的《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识》[15]中关于肾性贫血诊断标准和ESA低反应性（ESA抵抗）的概念。
排除标准：（1）妊娠或者哺乳期妇女；（2）存在明显机会性感染者；（3）肿瘤或血液系统疾病等引起的贫血；（4）治疗前已接受输血治疗者；（5）不能坚持整个疗程或预计生存期≤6个月者。注：符合以上1条者予以排除。本研究经昆明市第三人民医院伦理委员会批准（
2022061657 ）。1.2 研究方法
1.2.1 治疗方法
对照组予人促红素注射液（科兴生物制药股份有限公司，规格4000IU，批准文号：国药准字S20000007），每周200 IU/kg皮下注射，最大剂量不超过
20000 IU/周；观察组予罗沙司他胶囊（珐博进中国医药技术开发有限公司，规格20 mg；50 mg，批准文号：国药准字H20180024），根据患者体重是否≥60 kg，分为起始剂量为每次0.1 g（ < 60 kg）和口服每次0.12 g（≥60 kg）口服，每周3次。根据血红蛋白（HGB）的变化情况调整罗沙司他服用剂量。治疗时间8周。1.2.2 观察指标
（1）收集2组患者基线资料，包括性别、年龄（岁）、透析龄（月）、血压（mmHg）等；（2）实验室指标：分别于治疗治疗前后抽取静脉血对血红蛋白（HGB）、铁蛋白（serum ferritin，SF）、血清铁（serum iron，SI）、总铁结合力（total-iron binding capacity，TIBC）、超敏C反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、IL-6、IL-8、IL-10、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）、IFN-α各检查记录1次；（3）观察并记录下患者在服用罗沙司他治疗期间的药物不良反应等情况。
1.3 统计学处理
用 SPSS27.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（$\bar x \pm s $）表示，2组间比较采用独立t检验，同组间比较采用配对t检验；计数资料以χ2检验，数据以[n（%）]表示；偏态分布的计量资料用中位数及四分位差M（QD）表示，2组间比较用Mann-Whitney U检验，同组间比较采用Wilcoxon检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料比较
2组维持性血透HIV/AIDS患者治疗前性别、年龄、透析时长等一般资料比较，差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表1。
表 1 2组患者治疗前的临床一般资料比较[n（%）/（$\bar x \pm s $）/ M（Q1，Q3）]Table 1. Comparison of general clinical data before treatment between the two groups [n（%）/（$\bar x \pm s $）/ M（Q1，Q3）]组别 男性 年龄（岁） 透析龄（月） 原发病HIV/AIDS相关性肾病 糖尿病肾病 高血压肾病 慢性肾小球肾炎 观察组（n = 30） 18（60.00） 49.40 ± 8.78 19.50 （14.25） 12（40.00） 5（16.67） 3（10.00） 10（33.33） 对照组（n = 30） 16（53.33） 49.87 ± 7.12 21.00（22.50） 9（30.00） 7（23.33） 5（16.67） 9（30.00） t/Z/χ2 0.271 −0.226 −0.481 0.659 0.417 0.144 0.077 P 0.602 0.822 0.630 0.417 0.519 0.704 0.781 2.2 血红蛋白、铁代谢指标对比
2组患者用药后组内比较，血红蛋白（HGB）、总铁结合力（TIBC）水平较用药前均显著升高，差异均有统计学意义（均P < 0.05），观察组血清铁（SI）水平显著升高，差异均有统计学意义（P < 0.05），铁蛋白（SF）水平显著下降，差异均有统计学意义（P < 0.05）。2组组间比较，用药后血清铁（SI）比较差异无统计学意义（P > 0.05），观察组血红蛋白（HGB）、总铁结合力（TIBC）水平均高于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05），观察组铁蛋白（SF）水平低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表2。
表 2 组患者用药前后血红蛋白和铁代谢对比（$\bar x \pm s $）Table 2. Comparison of hemoglobin and iron metabolism between the two groups before and after treatment（$\bar x \pm s $）组别 HGB（g/L） 铁蛋白（ng/mL） 血清铁（μmol/L） 总铁结合力（μmol/L） 0周 8周 0周 8周 0周 8周 0周 8周 观察组（n = 30） 89.53 ± 7.84 97.53 ± 7.77* 124.31 ± 74.85 93.96 ± 52.96* 8.70 ± 3.51 10.40 ± 4.25* 42.89 ± 13.01 51.25 ± 12.75* 对照组（n = 30） 86.40 ± 6.02 91.57 ± 6.13* 128.38 ± 55.06 125.49 ± 53.98 9.88 ± 3.64 10.24 ± 3.81 42.91 ± 9.62 44.79 ± 9.96* t 1.736 3.303 −0.240 −2.284 −1.279 0.154 −0.006 2.187 P 0.088 0.002△ 0.811 0.026△ 0.206 0.878 0.996 0.033△ 2组用药后比较，△P < 0.05；同组用药后比较，*P < 0.05。 2.3 细胞因子对比
2组患者用药后组内比较，观察组IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α水平较用药前均显著下降，差异均有统计学意义（均P < 0.05），对照组各项指标比较差异无统计学意义（P > 0.05）。2组组间比较，用药后IL-8、IFN-γ、IFN-α、hs-CRP水平比较差异不大（P > 0.05），观察组IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α水平均低于对照组，差异均有统计学意义（均P < 0.05），见表3。
表 3 2组患者用药前后细胞因子比较（$ \bar x \pm s $）Table 3. Comparison of cytokines before and after treatment between the two groups（$ \bar x \pm s $）指标 时段 观察组（n = 30） 对照组（n = 30） t P IL-1β（pg/mL） 0周 2.95 ± 1.28 2.40 ± 1.14 1.763 0.083 8周 1.68 ± 1.01 2.36 ± 1.08 −2.529 0.014△ t 6.686 0.154 P < 0.001* 0.878 IL-6（pg/mL） 0周 9.54 ± 3.19 8.38 ± 3.27 1.393 0.169 8周 6.57 ± 2.48 8.09 ± 3.07 −2.115 0.039△ t 5.975 1.215 P < 0.001* 0.234 IL-8（pg/mL） 0周 31.16 ± 16.34 24.98 ± 10.77 1.728 0.090 8周 26.57 ± 13.68 23.89 ± 10.28 0.858 0.395 t 1.468 1.402 P 0.153 0.171 IL-10（pg/mL） 0周 8.66 ± 3.62 8.35 ± 3.29 0.344 0.732 8周 5.17 ± 2.87 7.74 ± 3.50 −3.108 0.003△ t 4.107 0.790 P < 0.001* 0.436 IFN-γ（pg/mL） 0周 6.23 ± 2.46 5.66 ± 2.25 0.921 0.361 8周 5.14 ± 2.67 5.62 ± 1.63 −0.841 0.405 t 1.818 0.104 P 0.079 0.918 IFN-α（pg/mL） 0周 4.41 ± 1.76 4.24 ± 1.65 0.366 0.716 8周 4.26 ± 1.93 3.65 ± 1.53 1.360 0.179 t 0.317 1.412 P 0.753 0.169 TNF-α（pg/mL） 0周 3.92 ± 1.73 4.56 ± 1.81 −1.392 0.169 8周 2.40 ± 1.01 4.06 ± 1.84 −4.350 < 0.001△ t 4.294 1.255 P < 0.001* 0.219 hs-CRP（mg/L） 0周 3.67 ± 1.54 3.10 ± 1.41 1.512 0.136 8周 3.24 ± 1.37 2.89 ± 1.40 0.978 0.332 t 1.243 1.136 P 0.224 0.265 2组用药后比较，△P < 0.05；同组用药后比较，*P < 0.05。 2.4 不良反应事件
2组均无严重不良事件发生，差异均无统计学意义（均P > 0.05），见表4。
表 4 2组患者不良反应发生情况[n（%）]Table 4. The occurrence of adverse reactions in two groups[n（%）]组别 血压升高 血栓形成 过敏反应 胃肠道反应 不良反应 观察组（n = 30） 0（0） 2（6.67） 0 2（6.67） 4（13.33） 对照组（n = 30） 2（6.67） 3（10） 0 0 5（16.67） χ2 0.517 0.000 − 0.517 0.000 P 0.472 1.000 − 0.472 1.000 3. 讨论
ESA治疗常与铁剂联合使用治疗肾性贫血，但是仍然有部分患者不能取得预期的治疗效果，EPO抵抗的维持性血透HIV/AIDS患者贫血状态难以纠正将增加患者心脑血管死亡及全因死亡[1，15]。
3.1 改善铁代谢
引起EPO抵抗的最常见原因之一是铁缺乏[16]，铁是HGB合成的必要原料，CKD患者因为EPO使用、炎症影响、铁吸收障碍等多种因素发生绝对铁缺乏或者功能性铁缺乏。但铁剂的过度补充会造成铁过载，反而增加死亡、心脑血管并发症、住院或感染的风险[17]。有研究表示，铁缺乏或铁过荷都似乎可能对免疫功能有不利影响，缩短HIV感染病人的生存时间，作用机制与改变T淋巴细胞和B淋巴细胞的增殖有关[18]。罗沙司他是1种全新的口服HIF-PHI，不仅能刺激肾脏和肝脏产生内源性EPO从而改善HGB水平，而且与铁代谢途径密切相关，其作用机制在缺氧条件下，激活缺氧诱导因子（HIF）信号通路，增加HIF在体内的表达，减少肝内铁调素生成，同时增加转铁蛋白，提高铁利用率，治疗肾性贫血[19]。不同铁代谢状态的维持性血液透析患者，罗沙司他治疗可有效纠正其贫血状态和改善铁代谢，铁过载患者铁负荷减轻更加明显[20−21]。本研究结果中，罗沙司他治疗8周后患者血红蛋白（HGB）、血清铁（SI）、总铁结合力（TIBC）水平均显著升高，铁蛋白（SF）水平均显著下降，提示罗沙司他可改善维持性血透HIV/AIDS患者贫血状态，改善铁的吸收和利用。
3.2 改善炎症状态
HIV/AIDS感染患者由于细胞免疫功能遭受强烈的打击，长期处于慢性感染与炎症状态，慢性炎症状态能引起CKD患者心血管系统损伤、增加患者心血管不良事件风险，使患者死亡风险持续上升[22−23]。有研究报道，HIV感染患者外周血炎症细胞因子水平（TNF-α、IL-6）高于HIV阴性患者[24]。目前TNF-α、IL-6、IL-1及CRP已经被证实与EPO抵抗存在关系，其机制主要通过作用于造血干细胞，刺激细胞凋亡[25]，慢性炎症状态还可以通过上调IL-1、IL-6、IFN-γ、TNF等炎性细胞因子，从而影响铁的代谢，进一步降低了铁的利用率[16]。HIV能直接感染造血干细胞，通过感染造血干细胞形成潜在储库，从而加重贫血，导致EPO抵抗[12]。国内多项研究中，罗沙司他通过使机体在低氧的情况下对肾性贫血的多个致病因素进行综合调控且不受炎症状态影响[26−29]，短期安全性与安慰剂相比无明显差异[30−31]。本研究结果中，罗沙司他治疗8周后患者IL-1β、IL-6、IL-10、TNF-α水平均显著下降，提示罗沙司他可改善维持性血透HIV/AIDS患者的炎症状态。
不同程度贫血的HIV阳性患者较无贫血者增加死亡风险1.3至4.1倍，良好的贫血管理可改善HIV/AIDS患者的预后[11]。维持性血透HIV/AIDS患者因自身HIV感染、合并炎症、铁代谢异常等因素导致EPO抵抗，使贫血更加难以纠正。患者临床用药难度大，短效EPO的长期使用，血压升高、血栓形成的风险随之增高；长期补铁又可能导致铁过载，在急性感染期使用铁剂还会加重患者的感染程度[32]。目前HIF-PHI对治疗EPO抵抗的维持性血透HIV/AIDS患者的应用研究较少，并且此类药物影响的通路较多，需要在临床研究中进一步论证。
综上所述，罗沙司他治疗EPO抵抗的维持性血透HIV/AIDS患者贫血疗效确切，同时可以改善机体铁代谢功能和炎症状态，未见严重的药物不良反应，具有一定的有效性和安全性，在EPO抵抗的维持性血透HIV/AIDS患者的治疗上具有广泛的前景。
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图 1 宫颈癌基因和硫利达嗪靶基因的Upset图
Figure 1. Upset map of cervical cancer genes and thioridazine target genes
表 1 排名前10的靶基因通路分析结果
Table 1. Top10 pathways results of target genes
ID号 名称 基因数 FDR hsa04926 松弛素信号通路 9 1.50E-08 hsa05200 肿瘤通路 13 4.88E-08 hsa01522 内分泌耐药 7 6.70E-07 hsa05205 蛋白聚糖与肿瘤 8 3.01E-06 hsa05166 人类T细胞白血病
病毒1感染8 4.18E-06 hsa04218 细胞衰老 7 6.70E-06 hsa04912 促性腺激素释放
激素信号通路6 6.70E-06 hsa04914 孕酮介导的卵
母细胞成熟6 7.36E-06 hsa05161 乙型肝炎 7 7.36E-06 hsa04933 糖尿病并发症中
的AGE-RAGE信号通路6 7.85E-06 
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表 2 排名前10的靶基因疾病富集分析结果
Table 2. Top10 disease enrichment results of target genes
ID号 名称 基因数 FDR DOID：162 肿瘤 12 0.0022 DOID：14566 细胞增殖疾病 13 0.0022 DOID：4 疾病 31 0.0022 DOID：65 结缔组织疾病 10 0.0064 DOID：7 解剖实体疾病 25 0.0064 DOID：0050636 家族性内脏
淀粉样变性3 0.0183 DOID：28 内分泌系统疾病 7 0.0183 DOID：0080001 骨疾病 8 0.0184 DOID：11801 蛋白质-能量营
养不良2 0.0184 DOID：0060075 雌激素受体
阳性乳腺癌2 0.0244
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表 3 排名前10的靶基因组织表达富集分析
Table 3. Top10 tissue expression enrichment results of target genes
ID号 名称 基因数 FDR BTO：0000180 宫颈癌细胞 10 2.03E-06 BTO：0000174 胚胎结构 22 2.03E-06 BTO：0000759 肝 20 2.71E-06 BTO：0000132 血小板 10 4.54E-06 BTO：0001078 胎盘 16 4.54E-06 BTO：0001546 慢性淋巴细胞
白血病细胞8 8.77E-06 BTO：0001489 全身 46 9.93E-06 BTO：0000345 消化腺 22 1.02E-05 BTO：0001491 脏器 30 1.07E-05 BTO：0000522 腺体 34 1.77E-05
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表 4 关键靶基因在宫颈癌PPI网络中的排名
Table 4. Ranking of key target genes in the cervical cancer PPI network
靶基因 Degree值 排名 EGFR 329 6 ALB 271 13 ESR1 255 20 ANXA5 200 32 PPARG 182 37 AR 159 53 MAPK1 143 72 MAPK14 141 77 MAPK8 138 79 NOS3 105 127 合计 525
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