Long Non-coding RNA-p21 Regulates the MicroRNA-9 / Sirtuin-1 Signaling Pathway to Reverse Oxaliplatin Resistance in Colorectal Cancer Cells
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摘要:
目的 探讨长链非编码RNA（LncRNA）-p21调控微小RNA-9（miR-9）/去乙酰化酶1（SIRT1）信号通路逆转结直肠癌（CRC）奥沙利铂相关的细胞自噬及耐药性的分子机制。 方法 采用qPCR方法LncRNA-p21的表达检测，Westbloting blotting法检测细胞自噬相关蛋白（微管相关蛋白1轻链3-Ⅰ（（LC3-I）、微管相关蛋白1轻链3-Ⅱ（LC3-Ⅱ）），自噬底物 （P62）、去乙酰化酶1（Sirtuin-1,SIRT1）、miR-9 的表达水平；克隆形成实验检测细胞活性。 结果 （1）LncRNA-p21 在奥沙利铂耐药的结直肠肿瘤细胞 HCT116，SW620 中高表达，差异有统计学意义（P < 0.001）；（2）敲降 LncRNA-p21 可抑制细胞自噬，改善 HCT116 细胞对奥沙利铂的化疗敏感性；（3）敲降 LncRNA-p21 后 miR-9 表达上调，而miR-9 过表达可增强 HCT116 细胞对奥沙利铂的化疗敏感性，差异有统计学意义（P < 0.001）；（4）同时，SIRT1 的表达受到 LncRNA-p21 和 miR-9 的调控。 结论 结直肠肿瘤对于化疗药奥沙利铂抵抗可能由LncRNA-p21诱导细胞自噬增强而引起，其过程可能通过 LncRNA-p21调控miR-9/SIRT1信号通路而实现。 -
关键词:
- 奥沙利铂 /
- 长链非编码RNA-p21 /
- miR-9/SIRT1信号通路 /
- 耐药性 /
- 细胞自噬 /
- 结直肠癌
Abstract:Objectives To discuss the molecular mechanism of long non－coding RNA(lncRNA）-P21 regulating （miR-9） /Sirtuin-1(SIRT1） signaling pathway in reversing colorectal cancer （CRC） cell autophagy and drug resistance. Methods Real-time fluorescent quantitative PCR （RT-qPCR） was employed to assess the expression level of LncRNA-p21 in cell lines. Western blotting was performed to measure the expression of SIRT1, miR-9 and autophagy related proteins in CRC cell. Clone formation assay was used to detect the cell activity. Results (1） LncRNA-p21 was highly expressed in oxaliplatin - resistant CRC cells HCT116 and SW620. （2） The knockdown of LncRNA-p21was able to inhibit autophagy and improve the chemotherapy sensitivity of HCT116 cells to oxaliplatin. （3） After LncRNA-p21 was knocked down, the expression of miR-9 was up-regulated, while the overexpression of miR-9 could enhance the chemotherapy sensitivity of HCT116 cells to oxaliplatin. Meanwhile, the expression of SIRT1 was regulated by LncRNA-p21 and miR-9. Conclusion CRC resistance to chemotherapy drug oxaliplatin may be caused by autophagy induced by LncRNA-P21, which may be realized through the regulation of the miR-9 /SIRT1 signaling pathway by LncRNA-P21. -
Key words:
- Oxaliplatin /
- LncRNA-p21 /
- miR-9/SIRT1 signaling pathways /
- Tolerance /
- Autophagy /
- Colorectal cancer
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随着人们生活方式的改变，肝脏疾病患病率不断攀升，从而推动肝切除术需求增加，腹腔镜技术因其微创性与快速恢复等特点，已成为肝脏疾病治疗的重要方法[1]。在腹腔镜肝叶切除术中，控制性低中心静脉压技术（controlled low central venous pressure technique，CLCVP）作为一种高效的麻醉管理技术，有助于减少出血量，传统方法通常采用严格控制手术期间的液体输入量，并根据中心静脉压（central venous pressure，CVP）趋势灵活调整硝酸甘油泵注量，以实现CLCVP的目标[2-3]；然而，此方法在手术中会造成循环血量相对不足，在手术中断或开放肝静脉血压波动较为显著[4]。本研究以持续心排量监测中每搏变异度（stroke volume variation，SVV）为目标导向进行液体治疗，并结合使用米力农增强心排量并降低外周血管阻力，即在液体充分的情况下也能实现CLCVP，从而有效保证肝脏的灌注充分。基于此，选取昆明市第一人民医院腔镜肝叶切除手术患者60 例作为研究对象，旨在探究以SVV为目标进行液体治疗，并结合米力农以实现CLCVP的方法对患者围术期生命体征的影响。报道如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2021 年08 月至2023 年11 月昆明市第一人民医院行腹腔镜肝叶切除手术患者60 例作为研究对象，采用随机数表法将其均分为2 组，对照组（n = 30）与实验组（n = 30。纳入标准：（1）年龄22～60 岁；（2）ASA分级为Ⅰ～Ⅲ级[5]；（3）出血量限制：女性<60 mL/kg，男性<70 mL/kg；（4）患者对本治疗方案知情且均签署知情同意书。排除标准：（1）患严重心血管疾病，如心力衰竭、不稳定型心绞痛、严重心律失常等；（2）患有严重呼吸系统疾病，具体包括慢性阻塞性肺疾病、哮喘持续状态、呼吸衰竭等；（3）患有严重肝肾功能不全，如肝硬化失代偿期、肾衰竭等；（4）患有严重内分泌系统疾病，存在糖尿病、甲状腺功能亢进未能控制等；（5）患有其他严重影响手术预后或增加手术风险的全身性疾病，如恶性肿瘤晚期、严重营养不良、免疫系统疾病（不包括已在上述分类中提及的疾病）等。本研究获得昆明市第一人民医院医学伦理会批准（YLS2022-49）。
1.2 研究方法
（1）患者准备与监测：在局部麻醉下，对患者进行桡动脉穿刺置管后接EV1000 （持续心排量监测），并连接监护仪进行有创动脉血压、SV（心脏每搏输出量）、CO（心排血量）、SVV（每搏量变异）及CI （心脏指数）的持续监测。通过右颈内静脉置入高流量双腔深静脉导管接压力传感器，准确测量中心静脉压（CVP）；（2）体液管理策略：对照组患者在阻断肝血管前，接受3 mL/kg晶胶比为1∶1的液体治疗，根据CVP的趋势灵活调整Nitroglycerin的用量，直至病肝切除完成停止用药，若CVP控制效果不佳，可加用呋塞米10～20 mg以进一步优化CVP的控制；实验组患者接受20 mL/kg的晶胶比为1∶1的液体输注，持续心排量监测的SVV在1%～9%范围内作为目标导向进行液体治疗，同时，根据CVP的趋势灵活调整米力农的用量，直至肝叶切除手术完成；（3）麻醉管理与诱导：患者在去氮给氧5 min后，接受右美托咪定注射液1 µg/kg持续泵注10 min，随后，依次静脉注射舒芬太尼注射液0.5 µg/kg、维库溴胺0.1 mg/kg和依托咪酯0.2～0.3 mg/kg，达到麻醉诱导目标后，进行气管插管；（4）设置呼吸机参数：潮气量设定为8～10 mL/kg之间，呼吸频率设定为10～15 次/min，吸入氧流量设定为2 L/min；同时，密切监测呼气末二氧化碳分压在维持在35～45 mmHg范围内，确保气道压在正常范围内，所有参数均基于患者的理想体重进行调整；（5）术中管理与麻醉维持：运用静吸复合麻醉维持策略，持续静脉输注右美托咪定0.4 µg/（kg·h）和瑞芬太尼4～10 µg/（kg·h），同时，吸入地氟醚0.8～1.2 MAC，首选浓度为0.8 MAC，为维持肌松状态以间断的方式给予维库溴铵。术中过程中室温保持在22 ℃～24 ℃，并应用输液加热器以及保温毯来确保患者鼻咽温度不低于36 ℃，以维持稳定体温；（6）对照组术中目标包括CVP<5 cmH2O，体温T维持36 ℃～37.2 ℃，以及MAP不低于60 mmHg （或不低于术前30 %）；（7）实验组术中目标：CVP<5 cm H2O，SVV 1%～9%，SVR>700，体温T维持36 ℃～37.2℃，以及MAP不低于60 mmHg （或不低于术前30%）。
1.3 观察指标
（1）手术医生对术中视野满意率：术中视野满意率分为4个等级，即：优（无创面渗血）、良（肝小静脉窦稍有渗血）、中（有渗血但不影响手术）、差（严重渗血），术中视野满意率 =（优例数+良例数）/总例数×100%；（2）术中总出血量、平均出血量及手术时间：记录患者失血总量，单位为毫升（mL），将总出血量除以手术时间（单位：min），得出每分钟平均出血量；（3）时间点、MAP值、差值及占比：记录不同时间点平均动脉压（MAP）值，单位为毫米汞柱（mmHg），计算相邻时间点MAP值的差异，并计算其变化比例；（4）围术期CVP控制和尿量变化：记录每个时间点的中心静脉压（CVP），单位为厘米水柱（cmH2O），评估是否达到目标范围，监测每小时尿量变化，单位为毫升（mL）；（5）总住院时间、平均住院时间：自入院到出院总时间，单位为d，总住院时间除以患者总数，得出每位患者的平均住院天数。
1.4 统计学处理
用SPSS22.0统计软件包对本次研究数据进行分析，计量资料（出血量、手术时间、血压、CVP、尿量、住院时间）在满足正态分布和方差齐性条件下，组间采用独立样本t检验；若不满足，则采用Mann-Whitney U检验；计数资料术中视野满意率以[n（%）]表示，采用χ2检验；对于重复测量资料（不同时间点的MAP值），采用重复测量方差分析（RM-ANOVA）进行分析；所有统计检验均以P < 0.05表示差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组一般资料比较
2组在性别、年龄、疾病类型及切除部位方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。
表 1 2组一般资料比较[（$\bar x \pm s $）/n（%）]Table 1. Comparison of general data between the two groups[（$\bar x \pm s $）/n（%）]组别 n 性别 平均年龄（岁） 疾病类型 切除部位 男 女 肝血管瘤 肝内胆管结石 肝占位性病变 左半肝 肝左外侧 对照组 30 18（60.00） 12（40.00） 42.5±12.2 14（46.67） 11（36.67） 5（16.67） 22（73.33） 8（26.67） 实验组 30 20（66.67） 10（33.33） 40.7±14.4 12（40.00） 11（36.67） 7（23.33） 21（70.00） 9（30.00） t/χ2 − 0.327 0.633 1.163 0.064 P − 0.567 0.530 0.559 0.800 2.2 手术医生对术中视野满意率
实验组外科医生术中视野满意率高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表2。
表 2 2组外科医生对术中视野满意率情况比较[n（%）]Table 2. Comparison of surgeons' satisfaction rates with intraoperative surgical fields between the two groups[n（%）]组别 n 优 良 中 差 术中视野满意率 对照组 30 5（16.67） 15（50.00） 9（30.00） 1（3.33） 20（66.67） 实验组 30 23（76.67） 5（16.67） 2（6.67） 0（0.00） 28（93.33） χ2 − − − − − 6.269 P − − − − − 0.012* *P < 0.05。 2.3 2组总出血量、平均出血量及手术时间比较
实验组术中总出血量、平均出血量低于对照组，手术时间短于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表3。
表 3 2组总出血量、平均出血量及手术时间对比（$\bar x \pm s $）Table 3. Comparison of total blood loss，average blood loss，and operation time between the two groups （$\bar x \pm s $）组别 n 术中总出血量（mL） 平均出血量（mL） 手术时间（min） 对照组 30 690.26±110.32 667.25±102.55 142.03±75 实验组 30 346.19±52.66 289.61±46.52 104.14±51 t − 8.801 17.722 2.631 P − 0.001* 0.001* 0.010* *P < 0.05。 2.4 2组不同时间点MAP值变化情况比较
2组在术前平均动脉压方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；实验组术中、术后平均动脉压均高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表4。
表 4 2组不同时间点MAP值情况比较（$\bar x \pm s $）Table 4. Comparison of MAP values at different time points between the two groups （$\bar x \pm s $）组别 n 术前（mmHg） 术中（mmHg） 术后（mmHg） 对照组 30 95.81±11.20 70.50±10.09 77.52±9.67 实验组 30 94.30±10.24 78.63±10.28 84.61±9.55 F − 0.004 62.031 49.634 P − 0.952 0.001* 0.001* *P < 0.05。 2.5 2组围术期CVP控制、尿量变化情况比较
2组在术中尿量方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05）；术后实验组尿量高于对照组，实验组术中平均CVP值低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表5。
表 5 2组术中平均CVP值、术中及术后尿量变化情况比较（$\bar x \pm s $）Table 5. Comparison of average intraoperative CVP values and changes in intraoperative and postoperative urine volume between the two groups （$\bar x \pm s $）组别 n 术中平均CVP （mmHg） 术中尿量（mL） 术后尿量（mL） 对照组 30 5.30±1.80 1283.33 ±422.12779.32±253.14 实验组 30 3.81±1.50 1268.81 ±392.411086.71 ±211.63t − 7.790 0.251 5.208 P − 0.001* 0.803 0.001* *P < 0.05。 2.6 2组总住院时间、平均住院时间情况比较
实验组总住院时间、平均住院时间均短于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表6。
表 6 2组总住院时间、平均住院时间情况比较（$\bar x \pm s $，d）Table 6. Comparison of total hospital stay and average hospital stay between the two groups（$\bar x \pm s $，d）组别 总住院时长 平均住院时长 对照组（n=30） 149.00±5.00 10.24±4.13 实验组（n=30） 107.00±3.00 7.27±2.16 t 13.225 10.526 P 0.001* 0.001* *P < 0.05。 3. 讨论
3.1 腹腔镜肝叶切除手术与液体管理概述
腹腔镜肝脏切除手术是治疗肝脏肿瘤的主要手段之一，尤其在原发性及继发性肝脏肿瘤治疗中具有显著疗效[6-7]，在腹腔镜肝叶切除术中展现出明显优势，包括减少创伤、缩短术后恢复时间、降低术后并发症风险，提高手术安全性与成功率[8-9]。液体管理在手术过程中起着至关重要的作用，维持循环稳定、脏器灌注等方面至关重要，尤其在腹腔镜手术中更显重要[10]。术前准备、操作步骤、液体管理原则和策略的合理应用，将有助于提高手术成功率，降低并发症风险；然而，术中液体管理存在挑战，如出血量不确定性，需要根据患者个体情况灵活调整液体量和种类；在手术结束后，术后液体管理也应该引起重视，及时调整液体量以减少并发症发生；因此，全面了解腹腔镜肝叶切除手术及液体管理的概述对于手术过程的顺利进行和患者术后恢复至关重要。在腹腔镜肝脏切除手术中，维持SVV在1%～9%的范围内可以帮助评估患者的血容量状况，并指导液体治疗的实施。SVV是一种动态容量监测指标，通过监测一定时间内每搏量的变异程度来评估患者的血容量状态，在肝脏手术中，SVV的监测对于维持循环稳定、优化血容量管理具有重要意义，特别是在腹腔镜手术中的应用更为突出[11]；因此，对腹腔镜肝叶切除手术及液体管理的概述对于术中血容量状态的评估和液体治疗的指导至关重要。
3.2 目标导向液体治疗与米力农联合应用
在肝切除手术中，除目标导向液体治疗外，米力农的联合应用也具有重要意义。液体治疗采用20 mL/kg的晶体与胶体比为1∶1的液体输注，通过持续心排量监测SVV的方式进行调整。这种液体治疗策略旨在保持患者的血容量在合适的范围内，以支持手术过程中的组织灌注和减少出血风险。米力农作为一种血管扩张剂，在手术过程中通过降低中心静脉压和肝静脉压，进一步减小血管壁的内外部压力，有助于控制肝血管出血，减少肝实质横断时的出血风险。
在液体治疗方面，精准控制液体输入是关键[12]。在腹腔镜肝叶切除手术的围手术期间，避免过量补液至关重要，确保输入量足够但不过量的液体量，通常约为每公斤体重3 mL，以维持有效的组织灌注和将中心静脉压维持在低于5 cm H2O的水平[13]。精准的液体管理有助于避免术中和术后出血风险，保障患者手术安全。米力农降低CVP的作用机制主要是通过抑制细胞磷酸二酯酶Ⅲ活性，增加cAMP浓度，从而对血管平滑肌和心肌细胞钙离子通道活动进行调节，达到扩张血管，降低心脏前后负荷以及降低CVP的目的。而且米力农还具有扩张肝静脉，减轻肝淤血的作用，有利于手术的进行和术后的恢复[14-15]。因此，米力农的应用在肝切除手术中扮演着重要角色。研究表明，调控中心静脉压至3 cm H2O水平可以显著改善失血量，尤其在肝叶切除术中，尤其在肝叶切除术中的技术应用可有效降低术中和术后出血风险。米力农作用机制合其能够扩张血管，降低心脏前后负荷，从而降低中心静脉压和肝静脉压，有助于控制肝血管出血，减少手术过程中的出血情况[16]。在手术过程中，精准控制液体管理结合米力农的应用相辅相成，可以确保患者血容量和组织灌注充足，同时避免过度补液引起的不良影响。二者综合应用可以提高手术成功率，降低术中和术后出血的风险，并有利于患者的康复。因此，在腹腔镜肝叶切除手术中，精准的液体管理与米力农的联合应用具有重要意义，可以为患者提供更安全、更有效的手术治疗[17]。
3.3 实现CLCVP的观察与结果分析
研究表表明，手术医生术中视野满意率高于对照组（P < 0.05），说明采用以SVV为目标的液体治疗联合米力农，有助于维持患者血容量状态的平衡，减少手术过程中的循环动力学波动，清晰的手术视野，有利于手术医生更快的完成手术操作；实验组术中出血量较少且手术时间缩短（P < 0.05），究其原因与血流动力学的改善以及手术操作有关，由于米力农的使用有助于降低中心静脉压力，减少静脉回流阻力，改善组织灌注，从而减少手术中出血量和手术时间；实验组术中、术后平均动脉压均高于对照组（P < 0.05），说明实验组采用了以SVV为目标的液体治疗，保证患者的有效血容量，维持循环的稳定，使动脉压得以维持在较稳定的水平；实验组术后尿量增加、术中平均CVP值降低（P < 0.05），说明米力农的使用有助于优化血容量管理，提高组织灌注，减少术中循环动力学紊乱，促进尿液生成，同时通过降低CVP值减少回心血量，减轻心脏负担；实验组总住院时间、平均住院时间短于对照组（P < 0.05），说明手术过程中的循环稳定和术后康复情况良好，究其原因为实验组采用目标导向液体治疗联合米力农的综合管理策略密切相关，通过以SVV为目标进行液体治疗，可以更准确维持患者的有效血容量，减少循环动力学的波动，降低手术风险和并发症发生率，从而缩短住院时间；米力农的使用则有助于进一步优化血容量管理，改善组织灌注状况，减少手术出血量和术后并发症，提高术后康复质量。
在腹腔镜肝叶切除手术中，采用目标导向液体治疗联合米力农的策略呈现了创新性。该方法实现个性化治疗优势，通过考虑患者个体差异，为每位患者设计针对性的液体管理方案，以更好地实现CLCVP；此外，该策略在多方面效果上呈现综合优势，不仅在手术视野满意率、出血量、血压稳定性等方面呈现优势，还在术后尿量、中心静脉压值、住院时间关键指标上也取得显著优势。此研究证明目标导向液体治疗联合米力农策略可以显著改善腹腔镜肝叶切除手术的关键指标，有效实现CLCVP，有助于降低手术风险、提高手术安全性和患者康复质量。
综上所述，在腹腔镜肝叶切除手术中，采用目标导向液体治疗结合米力农实现控制性CLCVP的方法，相较于传统液体控制，显著减少术中出血量，维持循环稳定性，缩短手术与住院时间，同时提高手术医生的视野满意率。
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图 1 LncRNA-p21 在奥沙利铂耐药的 CRC 细胞 HCT116，SW620 中高表达
*P < 0.01，**P < 0.001 。
Figure 1. LncRNA-p21 was highly expressed in OXaliplatin resistant CRC cells HCT116 and SW620
图 2 敲降 LncRNA-p21 能够提高 HCT116 对奥沙利铂的化疗敏感性
A：通过qPCR 检测敲降 HCT116 细胞中 LncRNA-p21的敲降效率；B：敲降 LncRNA-p21 以及对照 HCT116 细胞中检测自噬特异性分子LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ，自噬底物 P62； C、D：将敲降 LncRNA-p21 以及对照HCT116 细胞使用奥沙利铂处理后，检测克隆形成情况。 与对照组比较，**P < 0.001 。
Figure 2. Knockdown lncrNA-P21 can increase the chemosensitivity of HCT116 to oxaliplatin.
图 3 敲降 LncRNA-p21 影响 miR-9 的表达
与对照组比较，*P < 0.001。
Figure 3. Knockdown of lncRNA-P21 affected the expression of Mir-9
图 4 过表达 miR-9 的增强 HCT116 细胞对奥沙利铂的化疗敏感性
A：通过细胞转染的方式在 HCT116 细胞中过表达 miR-9，使用 qPCR 检测转染效率；B：在过表达miR-9 的细胞中检测自噬特异性分子 LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ，自噬底物 P62；C、D：在过表达 miR-9 的 HCT116 细胞中使用奥沙利铂处理后检测克隆形成，发现过表达 miR-9 可改善 HCT116 细胞对奥沙利铂的化疗抵抗。 与对照组比较，*P < 0.01，**P < 0.001。
Figure 4. Overexpression of miR-9 enhances the chemosensitivity of HCT116 cells to oxaliplatin
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