阿片是从罂粟果实的汁液中提炼出的天然成分^[1]，其中含有20多种不同生物碱^[2]。1806年，德国化学家泽尔蒂纳（F.W.A.Serturner）首次从阿片中提取出吗啡，1874年，英国化学家莱特（R.Wright），在吗啡的基础上合成了二乙酰吗啡，1898年拜耳药厂开始规模化生产该药，并正式注册商品名为“海洛因”，用于止痛、镇咳、抗抑郁等方面^[3]。但是由于海洛因极高的成瘾性和难戒断的特点，迅速发展成为世界主要毒品之一，它所产生的危害远超其医用价值。《2019年世界毒品报告》指出2017年全世界2.71亿人吸毒人群中有2 920万人使用了海洛因。在美国，2014年有914000人使用海洛因，比2007年增加了145%，海洛因过量引起的死亡率从2000年的1 842人死亡增加到2014年的10574人，增长了5倍多^[4]。

海洛因的滥用可以引起全身多脏器的急性或慢性损伤，从而危及生命或造成持续性损伤。海洛因鼻吸时可以直接作用于呼吸系统，也可在静脉注射时间接影响呼吸系统，此外，街头海洛因中含有的大量杂质也会损害呼吸系统，因此海洛因对呼吸系统的影响显得尤为严重^[5-6]。

目前国内少有文章系统性总结海洛因对整个呼吸系统的影响，因此本文在总结海洛因不同的给药途径的基础上，旨在阐述海洛因对呼吸系统产生的各种影响以及可能的机制，希望在临床诊断时根据患者有无海洛因滥用史而联系到相关疾病。

1.   阿片受体

海洛因属于典型的半合成阿片类毒品，其作用于人体的主要机制是与体内广泛分布的阿片受体相结合，这种受体主要由中枢和外周神经元以及神经内分泌细胞（垂体，肾上腺），免疫细胞和外胚层细胞表达^[7]。阿片受体属于七种跨膜G蛋白偶联受体的A类γ亚组，其种类有很多种，但是经典的阿片受体有3大类，分别是μ，δ和κ受体^[8]，并且在它们的基因之间显示出50%～70%的同源性^[9]，其他药理学亚型可能来自可变剪接，翻译后修饰和/或受体寡聚化得到^[8，10]。阿片受体正常的生理意义在于与体内的内啡肽，脑啡肽和强啡肽等内源性阿片肽结合发挥一系列生理作用^[7]，阿片受体在体内不同区域分布不同，在颅内阿片受体密度最高，而呼吸道阿片受体分布情况是有争议的，有研究认为肺内除了常见的μ，δ及κ受体，还存在一些不常见的阿片受体分布在肺泡壁和气管内的平滑肌，但这些受体在肺部的功能尚不清楚^[11]；有研究指出在胎儿的肺中阿片受体存在于各种类型的细胞中，并在出生时达到高峰，而在成年人的肺、细支气管肌和间皮细胞中，仅存在δ型阿片受体^[12]；还有研究通过绝对定量实时逆转录聚合酶链反应对外周组织进行阿片受体检测，检测到肺中有低表达的δ受体和κ受体，而没有μ受体的表达^[13]。

2.   常见用药途径

海洛因的毒性可根据给药途径而变化^[2]，摄入途径的不同会导致脏器受损的程度不同。常见用药途径有如下几种：

2.1   注射（静脉注射、皮下注射和肌肉注射）途径

因为海洛因具有良好的水溶性和脂溶性，几乎可溶于任何溶剂，静脉注射时可以迅速产生药感，并且同等感觉所需要的药剂量远低于其他方式给药，使吸毒成本降低。此外，吸毒人员摄入的海洛因纯度并不高，尤其是近些年街头海洛因的纯度从30～50%下降到3～5%^[14]，其中常含有咖啡因、滑石粉、糖、对乙酰氨基酚、苯巴比妥、奎宁、克仑特罗、东莨菪碱等杂质，长期静脉注射会导致肺部异物肉芽肿，进而出现肺动脉高压，肺心病^[15]。局部注射给药时，往往由于其中的杂质或者被芽孢杆菌或梭状芽胞杆菌属污染^[16]，可引起给药部位发生大范围缺血坏死或者感染；

2.2   吸入（口吸、鼻吸）途径

较为常见的就是卷烟吸入、锡箔纸燃烧烫吸和鼻腔吸入，其中卷烟吸入为初染者早期使用方式，过滤挥发环节较多，摄入量较少，较隐蔽，成瘾后多使用烫吸，将毒品直接吸入呼吸道，从而迅速产生药感。经鼻腔黏膜吸入可导致鼻黏膜充血、鼻中隔溃疡甚至穿孔；

2.3   口服（吞服）途径^[17]

此方法药物在消化道吸收利用率较低，产生的药效迟缓而低下，较少使用。

3.   海洛因对呼吸系统的影响

3.1   海洛因对呼吸系统的间接影响

3.1.1   呼吸抑制

海洛因作为典型的阿片类药物，具有阿片类药物的效果，使用后可伴发恶心，呕吐，镇静和呼吸抑制等情况，而其中呼吸抑制是主要致死因素^[18]，不同的给药途径均有可能导致呼吸抑制，而且呼吸抑制的发生率与较高的剂量有关^[18]。呼吸抑制的出现具有一定的滞后性，可能是因为药物通过血脑屏障时需要一定的时间^[19]， 海洛因引起的呼吸抑制是由μ受体的刺激引起的，μ受体在参与控制呼吸的神经元（主要位于脑桥和脑干的呼吸控制中心）上表达^[20-21]，也在疼痛相关的中枢神经系统表达。激活此受体可诱导强镇痛，同时会引起呼吸频率降低以及潮气量的减少，导致每分钟通气量减少，从而出现缺氧，甚至导致致命性呼吸暂停^[22]，纳洛酮可用于逆转海洛因引起的呼吸抑制^[23]。此外，外周化学感受器（主要存在于颈动脉体、主动脉体和肺内）也分布有μ受体，μ受体的激活会降低外周化学感受器的敏感性，导致氧分压降低和二氧化碳分压升高时无法有效地刺激呼吸加深加快，从而导致呼吸抑制^[24]。利用基因敲除研究技术，μ受体诱导的镇痛和呼吸抑制之间的联系已得到明确证实，在μ受体敲除小鼠中，吗啡或其他μ受体激动剂的给药未能诱导抗伤害感受和呼吸抑制^[25-26]。此外，如前所述，注射吸毒者为了迅速产生快感，会选择颈静脉注射，在此过程中可能因为注射部位的感染或者机械性的损伤，而导致喉返神经受损伤，当双侧喉返神经都损伤时，患者会出现呼吸困难甚至窒息。

3.1.2   肌肉僵硬

阿片类药物可以引起骨骼肌僵硬，已有相关案例对此进行报道^{[27- 28]}。海洛因属于阿片类毒品，同样能引起肌肉僵硬，并且与药物剂量高低无关^[2，29]，这种僵硬可以涉及任何肌肉或肌肉群^[2]。呼吸肌或喉肌的僵硬会危及生命，一旦出现需要立刻停用药物，使用纳洛酮，同时进行神经肌肉阻滞和机械通气^[30-31]。胸部肌肉的受累会减弱胸壁顺应性，从而导致“木胸综合征”，使患者无法呼吸，或者使辅助通气变得更加困难^[27]。导致肌肉僵硬的危险因素有：给药剂量和给药速度、年龄、有无神经或代谢性疾病以及有无使用改变多巴胺水平的药物^[27]。目前阿片类药物引起肌肉僵硬的机制尚不清楚，原因有如下几种：（1）阿片类药物导致患者声门痉挛或闭合从而导致通气困难^[32]，但是此原因更多是解释患者的呼吸困难，不能解释胸壁肌肉的僵硬；（2）阿片类药物可能直接作用于骨骼肌，导致肌肉僵硬，但是预先神经肌肉阻滞剂治疗可预防肌肉僵硬的出现^[31]以及阿片类药物未见对神经肌肉接头或单突触反射产生影响^[33]均否定了此种假设；（3）阿片类药物作用于中枢神经系统（作用部位可能在网状结构内的中缝核）导致僵硬^[31]；（4）阿片类药物作用于基底神经节内的纹状体，使纹状体内多巴胺浓度的降低，产生类似帕金森病的神经化学机制^[34]。

3.2   海洛因对呼吸系统的直接影响

3.2.1   海洛因对上呼吸道影响

　　（1）鼻部损伤： 吸毒者在鼻吸海洛因时，毒品直接吸入鼻腔，经鼻黏膜吸收，会直接刺激鼻黏膜，刺激局部黏膜或者形成局部的高渗环境，造成鼻黏膜充血、萎缩以及局部组织破坏，鼻窦的软骨和软骨的间隔也会因为缺血缺氧而出现坏死和降解，会导致鼻中隔穿孔、慢性鼻窦炎以及嗅觉减退等情况^[35]。此外，药物中的杂质有时候也会引起或加剧炎症反应，导致鼻腔出现糜烂或肉芽肿性炎；

（2）咽喉部损伤：此种情况常见于使用烫吸或者抽吸方式吸食海洛因的吸毒者中，也可见于鼻吸。由于毒品烟雾的直接刺激，可引起咽喉部位充血、肿胀、咽部发红、分泌物增多，悬雍垂体肿大，严重时甚至引起口咽溃疡、腭穿孔^[36]。

3.2.2   海洛因对下呼吸道影响

　　（1）肺气肿/肺大疱/气胸：研究表明吸食海洛因是早发性慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease ，COPD）的一个危险因素，吸食海洛因与早发性COPD有相关性，尤其是其中的肺气肿表型^[37]，该研究中入组人群有长时间的海洛因吸入史，确诊COPD时的年龄小（整个组在诊断时的平均年龄为41岁），气流受限程度严重，同时高分辨率CT也提示肺部有明显的肺气肿改变。在另一项753名海洛因吸入者参与的人群研究中发现，在吸入支气管扩张剂后，FEV₁/FVC<0.70，诊断为COPD有260例（35%）^[38]。长期吸食海洛因的人COPD患病率远高于同一年龄段的常规吸烟者，而且在进行COPD诊断时，吸食海洛因者的平均年龄也比吸烟者低得多^[39]。基于目前现状，认为吸食海洛因有发展为COPD的巨大风险^[40]。肺大疱与海洛因的摄入是有相关性的^[41-42]，且部分肺气肿患者会合并有肺大疱，如果肺大疱破裂就会引起气胸，尤其是吸食海洛因时吸毒者会有瓦尔萨尔瓦（Valsalva）动作，气压增加，使肺泡过度膨胀出现破裂，此外，静脉注射海洛因时可能会误伤肺部，导致气胸发生；

（2）非心源性肺水肿（non-cardiogenic pulmonary edema，NCPE） ：此病是阿片类药物过量后最为显著的并发症之一，最初由威廉·奥斯勒（William Osler）在1880年发现，目前已经发现此病与多种阿片类药物相关，包括海洛因，美沙酮，吗啡和丙氧芬等药物^[43]，早在1970年左右，在一项针对149名海洛因吸食过量的人群研究中观察到NCPE发生率为48%^[44]。而后在2003一项回顾性分析中发现125例海洛因过量的患者中有13人诊断为NCPE，发生率为10.4%^[45]。数据表明NCPE在过量用药后4 h内出现，其症状和体征通常会在24～48 h内消失，大约39%的NCPE患者需要机械通气^[2]。目前阿片类药物引起非心源性肺水肿机制不清楚，假说有如下几种：①声门闭合时进行吸气引起胸腔内负压增大；②应激反应引起的神经源性肺水肿；③中枢性呼吸抑制继发的低氧血症和呼吸性酸中毒导致毛细血管通透性增加；④阿片类药物刺激机体组胺的释放，而组胺可增加肺淋巴液流量和毛细血管渗透能力^[44]。

（3）肉芽肿变化：肺部出现肉芽肿改变，常常是因为吸毒人员吸入或注射的海洛因中含有多种杂质用于增加重量，包括滑石粉、淀粉、纤维素、硬脂酸镁和硅磷氧化物等。尸检时发现肺中存在这些不同的填充物，其他器官中（如脾脏、肝脏、淋巴结和骨髓）发现有滑石粉^[2]。长时间的摄入此类毒品，滑石粉尘进入肺血管，导致异物性肉芽肿，其症状因人而异，有症状的患者通常表现为非特异性主诉，包括进行性劳累性呼吸困难和咳嗽。晚期并发症包括慢性呼吸衰竭，肺气肿，肺动脉高压、肺纤维化以及肺心病^[46-47]，即使停止吸毒后数年内也可能出现症状^[1]。滑石肉芽肿患者的高分辨率计算机断层扫描可以发现肺小结节，此类结节伴有异质结块，包含高密度无定形区域，可伴或不伴肺气肿^[47]，吸毒者容易患有肺滑石症早在1971年就有学者对其进行描述^{[6, 48]}。

（4）弥漫性肺泡出血：海洛因过量引起的弥漫性肺泡出血非常罕见，有文献报道了2例因为大量摄入海洛因后出现的咳嗽咯血，影像学也表现为肺部弥漫性的斑片状混浊影，支气管肺泡灌洗液也发现有血液，同时排除了自身免疫性疾病、凝血障碍以及血管炎因素，排除了相关传染源因素以及可卡因的影响^[49]。目前因为出现此种情况十分罕见，尚未有相关机制研究。

（5）肺癌：阿片类药物目前仍然是治疗癌性疼痛的首选药物，目前没有证据表明长期服用阿片类止痛药物会影响肺癌患者的生存期，众所周知，海洛因在体内会代谢成吗啡，而吗啡在许多已发表的研究中均显示出促进肿瘤生长和抑制肿瘤生长的作用，即吗啡在肿瘤发展中具有双重作用^[50]，基于此推测海洛因对肺癌的影响也是双向的，既有促进作用也有抑制作用。

3.2.3   海洛因导致的肺部免疫性疾病

　　（1）支气管痉挛：海洛因吸入是已知的哮喘发作的急性诱因之一^[51]，研究表明海洛因和其他阿片类药物确实可以引起肺支气管痉挛^[52]，而吸食海洛因后出现哮喘急性发作的相关的病例也有很多报道^[53]。吸食的毒品中还含有其他杂质，这些物质也有可能引起患者出现急性过敏反应，引起支气管痉挛，从而诱发哮喘发作^[54]。支气管的痉挛与组胺的释放有关，而阿片类物质会导致肥大细胞脱颗粒，释放组胺和其他炎症介质可能亦是其机制^[55]；（2）免疫相关性肺炎：近年有很多吸食海洛因后出现急性嗜酸性粒细胞性肺炎的报道^[56-57]，也有出现间质性肺炎的报道^[58]，和普通肺部感染不一样，上述报道的患者均有海洛因吸入史，均因呼吸困难入院，有着类似普通肺部感染的症状（发烧、咳嗽及呼吸困难等），超声心动图未发现心衰征象，胸部CT均表现为间质浸润伴磨玻璃样阴影，送检标本所有微生物和病毒分析均为阴性，HIV血清学呈阴性，在急性嗜酸性粒细胞性肺炎患者的支气管灌洗液中发现嗜酸性粒细胞增多，患者在停止吸食海洛因和皮质类固醇治疗后很快康复。此类病例的出现提示我们吸毒患者突发出现呼吸功能衰竭时应考虑此种情况的发生。

3.2.4   海洛因导致的肺部感染性疾病

外源性阿片药物对免疫系统的影响是多方面的，有文献报道阿片类药物可以损害先天免疫中的巨噬细胞、中性粒细胞、肥大细胞、自然杀伤细胞以及树突状细胞组成^[59]，海洛因可以此削弱肺部对病原体的抵抗能力，从而增加机体感染的可能性。流行病学调查发现吸毒人群比健康人群更易出现肺部感染^[59]，造成这种风险增加的因素有多种，包括使用未经消毒的注射器具、使用受污染的产品、感染某种病原体以及宿主免疫力的变化^[60]。此外，吸毒人群由于共用针头以及高危性行为感染HIV后，更容易出现细菌性肺炎、真菌性肺炎、肺结核等肺部疾病^[61]。阿片类药物的使用会明显增加患肺炎的风险，已经大量研究对此进行报道^[62-63]。还有研究在241例与毒品有关的肺部并发症中，观察到吸入性肺炎（12.9%）、细菌性肺炎（7.5%）、肺脓肿（5.0%），脓毒症肺栓塞（4.6%）、肺不张（2.5%）^[64]，而这些疾病均与肺部感染有关，需要进行抗感染治疗。结核病作为一种特殊的感染性疾病，非法吸毒者是其高危人群，尤其是静脉注射者的患病率更高^[65]，因为吸毒者的危险行为，以及吸毒相关的流行病学因素，包括吸烟、酗酒、无家可归、贫穷、和监禁^{[2, 65]}，都可能导致结核病在吸毒者中的爆发。

海洛因是世界上主要毒品之一，具有极强的成瘾性，从发现至今，对人类健康已经造成极其严重的影响，其中对呼吸系统的影响更是多方面的，这种影响可以通过海洛因直接刺激呼吸道而产生，如海洛因对鼻咽部黏膜的损伤，也可以通过海洛因的代谢间接影响呼吸系统，如海洛因引起的呼吸抑制。不同的摄入途径也会导致相同的影响，如肌肉僵硬、呼吸抑制等，并且海洛因还能诱发机体出现一些免疫性疾病，如哮喘、嗜酸性粒细胞性肺炎等。此外，由于吸毒人群所处的社会环境以及高危行为，也导致了其肺部感染性疾病的发生率明显高于健康人群。目前海洛因对呼吸系统的损伤机制在很大程度上没有明确，但是针对具有海洛因吸毒史的人群，在其出现呼吸系统疾病时应该将海洛因视为风险因素，尤其是排除了其他诱因后出现的呼吸系统疾病。通过本文的综述，希望能更加全面的认识到海洛因对呼吸系统的各种影响。