肠杆菌科细菌是临床细菌感染性疾病中最重要的致病菌，肠杆菌科细菌最重要的耐药机制是产生由染色体或质粒介导的超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases，ESBLs），产ESBLs肠杆菌科细菌以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌最为常见^[1]。目前，各个国家和地区产ESBLs细菌在临床标本中的分离率有增加的趋势^[2-4]，目前相关指南^[5]对需要治疗ESBLs细菌感染治疗进行分层评估及分层选用抗菌药物治疗。本文采用药物利用评价（ drug utilization review，DUR）和药物利用评估（ Drug Use Evaluation， DUE）法，对产ESBLs肠杆细菌感染患者的抗菌药物进行综合分析，为云南省第一人民医院ESBLs肠杆细菌感染患者合理用药提供参考。

1.   资料与方法

1.1   资料搜集

查阅在2021年1月至2021年6月病例，且根据临床症状、体征、实验室指标、影像学检查、感染部位、微生物药敏结果筛选出主要考虑或者已明确为ESBLs感染的患者135份。

1.2   DUE标准制定

以《中国产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌科细菌感染应对策略专家共识》（2014年版）^[5]为基础，参考卫生部《抗菌药物临床应用指导原则》（2015年版）^[6]以及参考国内外相关文献，结合云南省第一人民医院的实际情况建立DUE标准，从抗菌药物选用、给药方案及临床治疗结果3个方面进行综合性评价，见表1。

表  1  药物DUI结果

Table  1.  DUI of the drugs

药品名称	药品总用量（g）	用药天数（d）	DDD	DDDs	DUI
头孢甲肟	1 109	276	2	554.50	2.00
头孢哌酮钠/舒巴坦	1087.33	278	4	271.83	0.98
美罗培南	461.6	210	3	153.87	0.73
左氧氟沙星	75.1	144	0.5	150.20	0.94
亚胺培南/西司他丁	241	98	2	120.50	0.95
头孢西丁	621	139	6	103.50	0.74
头孢曲松	182.2	69	2	91.08	1.32
替加环素	4.95	49	0.1	49.50	1.01
头孢美唑	192	48	4	48.00	1.00
莫西沙星	17.6	44	0.4	44.00	1.00
哌拉西林/他唑巴坦	421.76	57	14	30.13	0.76
头孢替安	112	28	4	28.00	1.00
氨曲南	56	14	4	14.00	1.00
阿米卡星	13.58	24	1	13.58	0.50
头孢噻利	22	11	2	11.00	1.00
环丙沙星	2.8	6	0.5	5.60	0.93

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2.   结果

2.1   患者的基本情况

135名ESBLs肠杆科细菌感染患者中，男69例，女66例，平均年龄（51.30±21.84）岁；平均住院天数（22.55±18.54） d；患者平均使用抗菌药物2种。

2.2   DUI和DUE的结果

2.2.1   DUI结果

135例患者共使用16种抗菌药物。其中，4种抗菌药物（73.68%）DUI > 1， 5种抗菌药物（73.68%）DUI = 1，7种抗菌药物（26.32%）DUI < 1。DUI居前3位的抗菌药物为头孢甲肟、头孢曲松、美罗培南。DDDs居前5位的药物分别为头孢甲肟、头孢哌酮舒巴坦、美罗培南、左氧氟沙星和头孢曲松，结果见表1。

2.2.2   DUE结果显示

符合标准率较低的分别为有产ESBLs的危险因素且为轻中度感染正确选用抗菌药物（28.87%）及降阶梯正确选用抗菌药物（30.00%），经验治疗与目标治疗不一致，治疗无效改用正确的抗菌药物（47.06%），见表2。

表  2  DUE标准应用结果 （n）

Table  2.  Results of DUE standard application （n）

指标名称	标准内容	符合患者	符合用药标准 患者	符合标准（%）	预期目标（%）
抗菌药物 选用评价	及时进行经验性治疗：ESBLs危险因素评估；感染严重程度的评估
	（1）无产ESBLs的危险因素选用头孢菌素、喹诺酮类等	24	21	87.5	90
	（2）有产ESBLs的危险因素： ①轻中度感染选用头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦	97	28	28.87	85
	若降阶梯选用头霉素类	10	3	30	90
	②重症感染可选用碳青霉烯类抗菌药物	14	14	100	95
	若降阶梯选用复合剂或头霉素类	6	4	66.67	90
	目标治疗：
	（1）经验治疗与药敏结果一致，继续原方案治疗	74	58	79.45	95
	（2）经验治疗与药敏结果不一致： ①治疗无效，根据ESBLs危险因素及感染严重程度及药敏结果综合选择抗菌药物	51	24	47.06	85
	②临床结果好转，继续原方案治疗	11	9	81.81	90
抗菌药物 使用评价	（1）合理的使用剂量及使用频次	135	96	71.11	95
	（2）严重感染或全耐药情况下某些抗生素可延长输注时间	22	5	22.72	85
	（3）联合用药：存在或怀疑有混合感染	29	26	89.66	95
	（4）在使用过程中避免出现药物相互作用	135	131	97.04	95
	（5）密切监测不良反应：
	①发生不良反应，采取有效手段进行处理	2	2	100	95
	②收集药品不良反应，整理分析并及时上报云南省药品不良反应监测	2	2	100	90
使用结果	（1）医疗记录显示症状明显改善	135	73	54	85
	（2）体征恢复正常或明显改善，例如：体温等
	（3）实验室指标恢复正常或明显改善（白细胞、中性百分比、PCT等）
	（4）影像学检查病灶明显吸收
	（5）细菌培养结果阴性

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3.   讨论

DDDs值较高的抗菌药物类型为三代头孢菌素、碳青霉烯类、加酶复合制剂，见表1。ESBLs危险因素及感染严重程度的评估发现，轻中度感染选用抗菌药物正确率较低（28.87%），且存在ESBLs危险因素感染为82.13%（选用非三代头孢菌素治疗），说明三代头孢菌素使用的频次及强度较大。广泛而超量使用三代头孢菌素不仅是G^-菌产生多重耐药菌的一项独立危险因素，而且易诱导产生ESBLs菌株等耐药菌株出现及扩散^[6]。另外，有产ESBLs的危险因素，且为轻中度感染率降阶梯选用抗菌药物正确率仍低（30%）。调查发现，降阶梯仍然选用三代头孢及喹诺酮类较多，这样可能造成病情反复，直接升级使用碳青霉烯类抗菌药物的情况。

经验性治疗和目标性统一是在正确“评估病原体”和“评估耐药性”的基础上，得到治疗好转的结果，并可以节约用药成本及减少细菌耐药发生。调查结果显示：（1）目标治疗的正确率（67.41%）比经验性治疗的正确率（46.67%）较高，这与报道研究的结果相一致^[7]；（2）经验治疗与药敏结果不一致，但临床结果好转继续原方案治疗的正确率较高（81.81%），例如无危险因素尿路感染，药敏结果显示喹诺酮耐药，继续应用左氧氟沙星治疗后感染控制。研究表明左氧氟沙星在尿中浓度高于其在血中浓度的60～90倍^[8]，故即使药敏显示耐药，在某些情况下仍能达到治疗目的。在泛耐药或全耐药的重症感染的情况下，加大碳青霉烯的剂量、延长输注时间或联合其他类抗菌药物，达到治疗结果；（3）经验治疗与药敏结果不一致，治疗无效后改用抗菌药物的正确率（47.06%）较低，调查发现多数医师并无根据ESBLs危险因素、感染严重程度及药敏结果选用抗菌药物，大多直接升级为碳青霉烯类，这样造成碳青霉素使用压力较大，更易筛选出耐碳青霉烯类肠杆菌细菌，而合理使用抗菌药物是减少耐碳青霉烯类肠杆菌细菌因素之一^[9-10]。

根据表1可知，三代头孢菌素的头孢甲肟和头孢曲松DUI较大，其中头孢甲肟DUI为2.0，限定日剂量为2.0 g，调查发现临床常用量为2.0 g ivgtt q12 h；头孢曲松DUI为1.32，限定日剂量为2.0 g，临床常用量为2.0 g ivgtt q12 h，提示头孢甲肟及头孢曲松存在超用量使用问题；美罗培南、阿米卡星、环丙沙星及哌拉西林他唑巴坦的剂量偏低，足量或超量的抗菌药物是减少突变选择窗给药策略之一^[11]。另外，喹诺酮类具有良好的抗生素后效应，一日一次给药方案效果较好^[12]。据调查，左氧氟沙星仍存在一天2次的用法。云南省第一人民医院阿米卡星的常用量为0.4 g ivgtt qd，可能为阿米卡星宜作为产ESBLs重症感染患者治疗的联合用药^[5]。有研究报道对于重症感染，选用高剂量（25 mg/kg）的阿米卡星可获得更高的疗效^[13]。

抗菌药物使用评价分析：（1）相互作用：碳青霉烯类抗菌药物与丙戊酸存在相互作用，可使丙戊酸血药浓度降低，导致惊厥或癫痫发生。云南省第一人民医院1例脑部外伤引起癫痫合并肺炎的患者，给予美罗培南和丙戊酸，患者间断抽搐后将美罗培南换为头孢哌酮舒巴坦后症状控制。另外云南省第一人民医院存在3例头孢曲松与葡萄糖酸钙的联合应用。头孢曲松与含钙的物质很容易生成不溶性沉淀物-头孢曲松钙^{[14, 15]}。不溶性微粒可阻塞毛细血管，还可在组织中沉淀并形成肉芽肿，甚至可引起死亡。查阅3例病例中，并无出现二者相互作用引起的不良后果，但仍需引起关注。（2）联合用药：联合用药及避免相互作用正确率较高，大多数产ESBLs细菌感染的治疗仅需单药治疗，仅少数严重感染或合并非发酵菌感染危险的患者β-内酰胺类药下联合喹诺酮或氨基糖苷类。据调查，儿科在无上述条件情况下，常应用2个β-内酰胺类药物联合治疗，这可能与医师考虑患儿选药安全性而造成不正确的用药习惯可能有关。（3）不良反应：查阅病例中仅2例头孢西丁应用过程出现皮疹不良反应，进行停药等处置，并给予不良反应监测网上报，其余病例未在病程记录中描述。但不排外医师并未在病程中记录或上报情况。

根据治疗效果的判断标准，治疗产ESBLs肠杆菌科感染的治愈率稍低为54%。是否和抗菌药物的选择、患者的并发症、混合感染、年龄及患者的病理生理状况有关，需要进一步证实。

DUR的研究定性及定量的评估产ESBLs肠杆菌科感染用药特点及规律，而DUE则评估ESBLs肠杆菌科感染用药的合理性及有效性。二者联合综合评估了产ESBLs肠杆菌科感染用药情况。优化分层抗菌药物治疗，将极大地规范产ESBLs感染患者的临床用药模式和完善其用药监控评价，对促进其合理用药具有重要意义。