Effects of Different Penetration Enhancers on in vitro Transdermal Permeation of Bagui Zhitong Cream
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摘要:
目的 研究八桂止痛乳膏的最佳制备方法，确定最佳基质配方，考察不同浓度促渗剂氮酮对八桂止痛乳膏体外透皮吸收的影响。 方法 制备含不同浓度促渗剂的八桂止痛乳膏。采用 Franz扩散池法，离体小鼠皮肤为经皮吸收材料，高效液相色谱法作为此研究测定方法，比较桂皮醛在不同浓度促渗剂下的累积渗透量（Q）、经皮吸收速率（J），以此为指标，筛选出最佳促渗剂浓度。 结果 不同浓度的氮酮均不同程度地促进桂皮醛体外渗透，其促渗顺序为： 5%氮酮组 > 3%氮酮组 > 7%氮酮组 > 1%氮酮组 > 10%氮酮组。经多重比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）。 结论 在含1%、3%、5%、7%和10%氮酮的八桂止痛乳膏中，选择5%的氮酮作为八桂止痛乳膏的促渗剂最佳。 Abstract:Objective To study the best preparation method of Bagui Zhitong cream, to determine the best matrix formulation, and to investigate the effect of different Penetration Enhancers on in vitro Transdermal Permeation of Bagui Zhitong Cream. Methods We prepared Bagui Zhitong Cream with different concentrations of penetration enhancer of azone. Modified Franz diffusion cell was adopted using mouse skin of isolated male rat as transdermal barrier. The content of Cinnamaldehyde was determined by UPLC. The accumulative transdermal amount （Q）and percutaneous permeability （J）were calculated and compared between different concentrations of BaGui Zhitong cream to select the best concentration of Penetration Enhancers. Results Different concentrations of azone promoted Cinnamaldehyde in vitro permeation in different degrees, the order of promoting infiltration was as follows: 5% azone > 3% azone > 7% azone > 1% azone > 10% azone. Through the multiple comparison, the difference had statistical significance （P < 0.05）. Conclusion In Bagui Zhitong cream containing 1% azone, 3% azone, 5% azone, 7% azone and 10% azone, 5% azone as penetration enhancer has the best effect in Bagui Zhitong Cream. -
结直肠癌（colorectal cancer，CRC）作为我国高发癌症之一，其发病率随着老年人口的增多而逐年上升，成为我国恶性消化道肿瘤疾病中最常见的一种[1]。手术治疗是符合治疗指标的CRC患者的首选治疗方法[2]。然而，随着老年人年龄的增长，老年患者手术治疗的耐受性和术后恢复情况成为临床学者关注的问题[3]。目前，对于老年CRC患者的治疗，有效确保患者术后少出现并发症并获得良好恢复效果成为首要考虑因素[4]。近年来，腹腔镜手术因其众多优势逐渐成为临床外科中常用的手术方法，但是腹腔镜手术和开腹手术在肿瘤疾病治疗中的效果优劣一直是学术界争论的焦点[5]。鉴于目前在老年结直肠癌患者中腹腔镜手术和开腹手术对术后肠功能恢复时间的影响的研究相对有限，因此本研究具有重要的研究价值。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取2021年1月至2022年7月昆明市第二人民医院收治的老年CRC患者66例，依据不同手术方式进行分组，对照组（n = 33）采用开腹手术，研究组（n = 33）采用腹腔镜手术。纳入标准[6]：（1）年龄 > 65岁；（2）符合临床中对结直肠癌的诊断[7]；（3）患者均符合手术指征；（4）术前相关检查结果齐全；（5）择期手术者。排除标准：（1）严重性的循环呼吸系统功能损伤者；（2）合并脏器转移；（3）合并心肺疾病；（4）合并严重肝功能受损者；（5）术前曾长期服用可能对胃肠动力产生影响的药物者，比如免疫抑制类药物、消炎药等；（6）二次手术者。本研究经昆明市第二人民医院伦理会批准（2017S0215），且所有患者签署知情同意书。
1.2 研究方法
1.2.1 对照组
开腹手术。患者呈截石位或者平卧位，在接受开腹手术治疗之前，依据不同患者实际的肿瘤病灶位置来选择不同患者的针对性切口位置。确定切口位置并切开腹部之后，按照常规流程对患者的腹部情况进行逐一探查。确定病灶组织的位置之后，将其相应的系膜根部位置的静脉血管和动脉血管进行结扎，将预计要进行切除的肠管进行游离，将系膜依次进行结扎后并离断；最后将目标肠管进行切断，肠管对切断位置进行吻合。
1.2.2 研究组
腹腔镜手术。患者在二氧化碳气腹的辅助之下接受腹腔镜手术。在整个手术操作过程当中需要对肿瘤根治原则进行严格性的遵循。因不同患者具体的肿瘤病灶位置为患者选择合适的手术体位，直肠癌患者采用的手术体位为臀高头低位，左半结肠癌患者采用的手术体位为右斜仰卧位，右半结肠癌患者采用的为左斜仰卧位。患者在接受腹腔镜手术时游离过程、清除范围等均与开腹手术之间基本类似。在进行腹腔镜手术的过程当中，均使用超声刀分离网膜、肠系膜以及侧腹膜。使用切割缝合器、钛夹夹闭以及丝线结扎等诸多不同的方式完成对于相关血管的离断，包括肠系膜下动脉以及回结肠动脉的离断。
针对结肠癌患者，在患者的左侧腹部或右侧腹部进行一个辅助切口，切口长度为5 cm左右，同时对切口使用管状医用塑料进行保护，将肿瘤标本取出后为换实施肠吻合和肠切除。针对直肠癌患者，依据全直肠系膜切除（total mesorectal excision，TEM）原则给予患者的肠系膜下动静脉进行切断，然后将乙状结肠系膜及其血管进行分离，直肠进行游离至肛提肌位置，反折腹膜。以反折腹膜为界，以上肿瘤在进行切除时需要将与肿瘤之间相隔5 cm左右的肠管和系膜一同切除；以下肿瘤在进行切除时全切除直肠系膜。
在整个腹腔镜手术的操作过程当中，注意对患者的双侧输尿管进行保护，并且在对于患者的直肠后间隙进行分离时，一定要注意不要对患者的骶前静脉丛产生损伤。在肿瘤下缘2～5 cm的位置进行保肛手术，主要方法就是用线性切割吻合器将肠管切断，并且在患者的中下腹部位置进行一个小切口（4 cm左右），将近侧断端的肠道取出，并且在肿瘤病灶的上缘约15 cm的位置将乙断结肠切断、将标本移去。吻合器的钉砧头从近端结肠侧置入，进行常规缝合后结扎。完成结扎操作之后再次纳回到腹腔当中，将腹膜切开位置缝闭。
1.3 观察指标
1.3.1 2组的术后肠功能恢复时间
包括恢复肠鸣音时间、排气时间、排便时间。肠鸣音时间：在患者手术结束之后，每间隔2 h由同一组医护人员对2组患者的腹部进行听诊，包括右侧上下腹部以及左侧上下腹部。每1个不同的区域听诊时间为1 min左右，如果在4个不同的区域当中听诊有2个区域出现肠鸣音并且肠鸣音每分钟的频次至少为3次时，就可判定为恢复肠鸣音。对于患者最早恢复肠鸣音的时间进行记录并统计[8]。排气、排便时间：医护人员向患者说明，对其在术后最早1次的排气及排便时间进行记录。
1.3.2 2组的根治性
指标包括：平均标本切除长度、标本切缘是否残留肿瘤组织、清扫淋巴结数量；标本切缘是否残留肿瘤组织：对标本边缘进行常规病理检测，观察标本边缘是否提示有肿瘤组织标本存在；清扫淋巴结数量：对于手术过程当中所清扫的淋巴结数量进行记录；平均标本切除长度：对于所取的标本进行测量并记录，然后计算所有患者的全部标本尺寸并取平均值。
1.3.3 2组的并发症
主要从感染类并发症和非感染类并发症2个不同的方面进行评估，感染类并发症包括：脓毒血症、尿路感染、肺部感染、切口感染；非感染类并发症包括：心血管疾病、出血、肠梗阻、吻合口瘘等。主要诊断依据：吻合口瘘：患者合并出现腹胀腹痛且合并发热，同时给予患者实施CT提示腹腔当中出现液体渗出样的变化。切口感染：患者合并出现发热且手术切口位置出现显著性的红肿。肠梗阻：患者表现出明显的肠鸣音消失或减弱、呕吐恶心、腹痛腹胀等，且患者的排便及排气消失；经X线诊断检查提示，患者腹部平片当中明显可见气液平面以及胀气的肠袢。脓毒血症：通常体温 > 38.3 ℃或者体温 < 36 ℃；心率 > 90次/min；有过度通气的表现，呼吸频率 > 20次/min；血常规检查提示白细胞（WBC） > 12×109 g/L，血浆C-反应蛋白和降钙素原升高。尿路感染：患者表现出系列相关临床症状，如尿痛、尿急、尿频等，时常可见尿液浑浊且异味明显。
1.3.4 2组手术指标
指标包括：手术时长、出血量。手术时长界定：指手术部位皮肤切开的时间直至皮肤缝合完毕的时间。出血量界定：氰化高铁血红蛋白法，通过对于患者手术之后混合有血液的冲洗液当中的血红蛋白浓度水平进行测量，再除以患者的抗凝全血的血红蛋白浓度水平，然后再乘以患者在手术过程当中所使用的冲洗液量，最终计算得到患者的术中出血量。
1.4 统计学处理
采用SPSS22.0版本统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（$ \bar x \pm s $）表示，2组间比较采用t检验；计数资料采用率（%）表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料对比
2组在年龄、ASA分级、肿瘤位置、BMI、TNM分期、组织类型比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。
表 1 2组一般资料比较[$\bar x \pm s $/（n）（%）]（1）Table 1. Comparison of general data between the two groups [$（\bar x \pm s ）$/n（%）]（1）组别 n 平均年龄（岁） ASA分级 肿瘤位置 Ⅰ级 Ⅱ级 Ⅲ级 左半结肠 右半结肠 乙状结肠 中高位直肠 对照组 33 71.4±1.6 0（0.00） 13（39.39） 20（60.61） 4（12.12） 7（21.21） 8（24.24） 14（42.42） 研究组 33 71.3±1.8 1（3.03） 13（39.39） 19（57.58） 4（12.12） 8（24.24） 9（27.27） 12（36.36） t/χ2 / 0.145 0.257 0.585 P / 0.885 0.851 0.621 表 1 2组一般资料比较[$\bar x \pm s $/（n）（%）]（2）Table 1. Comparison of general data between the two groups [$（\bar x \pm s） $/n（%）]（2）组别 n BMI（kg/m2） TNM分期 组织类型 Ⅰ级 Ⅱ级 Ⅲ级 中低分化腺癌 中分化腺癌 高中分化腺癌 粘液腺癌 对照组 33 22.5±2.6 5（12.12） 13（42.42） 15（45.45） 1（3.03） 30（90.91） 1（3.03） 1（3.03） 研究组 33 22.7±2.4 3（9.09） 14（39.39） 16（48.48） 1（3.03） 28（84.85） 2（6.06） 2（6.06） t/χ2 / 0.490 1.231 1.010 P / 0.631 0.795 0.799 2.2 2组肠功能恢复时间比较
研究组肠功能恢复时间更短，差异有统计学意义（P < 0.05），见表2。
表 2 2组肠功能恢复时间对比[$（\bar x \pm s ）$，h]Table 2. Comparison of intestinal function recovery time between the two groups[$（\bar x \pm s ）$，h]组别 n 恢复肠鸣音时间 排气时间 排便时间 对照组 33 38.4±4.9 74.1±12.8 202.3±37.4 研究组 33 19.1±2.7 30.3±4.7 114.2±25.9 t / 2.651 6.591 7.689 P / 0.001* 0.001* 0.001* *P<0.05。 2.3 2组根治性比较
2组的根治性指标比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表3。
表 3 2组根治性指标对比[$（\bar x \pm s） $/n（%）]Table 3. Comparison of radical indicators between the two groups [$（\bar x \pm s） $/n（%）]组别 n 平均标本切除
长度（cm）标本切缘残留
肿瘤组织清扫淋巴结
数量（个）对照组 33 26.3±12.4 2（6.06） 11.1±4.6 研究组 33 24.2±11.7 3（9.09） 10.3±4.2 t 0.950 0.153 0.945 P / 0.367 0.636 0.337 2.4 2组并发症比较
研究组并发症发生率低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表4。
表 4 2组并发症对比[n（%）]Table 4. Comparison of complications between the two groups[n（%）]组别 n 感染类 非感染类 发生率 对照组 33 6（18.18） 8（24.24） 14（42.42） 研究组 33 1（3.03） 1（3.03） 2（6.06） χ2 / / / 17.392 P / / / 0.001* *P<0.05。 2.5 2组手术指标比较
研究组手术时长更长，差异有统计学意义（P < 0.05）；出血量更少，差异有统计学意义（P < 0.05）见表5。
表 5 2组手术指标对比（$ \bar{x} \pm s $）Table 5. Comparison of surgical indicators between the two groups（$ \bar{x} \pm s $）组别 n 手术时长（min） 出血量（mL） 对照组 33 156.2±54.1 154.8±24.7 研究组 33 214.3±67.3 101.6±12.9 t / 4.944 7.062 P / 0.001* 0.001* *P<0.05。 3. 讨论
结直肠癌是胃肠道常见的一种恶性肿瘤，老年人是结直肠癌的高发人群。治疗方法主要包括手术切除、放疗、化疗等。其中，手术切除是最主要的治疗方式，包括腹腔镜手术和开腹手术2种[9]。腹腔镜手术是一种微创手术，通过在腹部建立小切口，插入腹腔镜和其他手术器械，进行手术操作。相比之下，开腹手术是一种传统的手术方式，通过在腹部切开较大的切口，手术操作直接在腹腔内进行。在老年CRC患者中应用腹腔镜手术已被广泛认可，然而，手术时间较长这一问题仍然存在争议[10]。由于老年患者的耐受能力相对较低，因此是否能够耐受较长时间的手术仍需进一步探讨。
在术后肠功能恢复方面进行分析发现，绝大部分腹部手术患者出现一定程度的胃肠动力障碍，主要表现为肠道传输减慢和胃排空延迟[11]。这种情况常见于手术对腹部产生的干预和影响，导致胃肠道运动发生变化[12]。术后肠功能恢复障碍不仅会增加治疗费用，还延长住院时间，增加院内感染的风险，并可能影响患者的肠吸收功能，导致一系列并发症，影响康复和预后[13]。研究结果表明，本次研究组的肠功能恢复时间明显缩短（P < 0.05）。在患者接受外科手术治疗后，抑制胃肠道运动是机体对创伤刺激的全身反应。无论是腹腔镜手术还是开腹手术，术后都会发生不同程度的胃肠功能障碍。然而，根据当前临床研究的指出，相对于开腹手术，腹腔镜手术患者的肠道功能恢复速度更快，这与本次研究结果基本一致[14]。这一结果可通过以下原因来解释：相对于传统的开腹手术，腹腔镜手术在操作过程中对患者腹部内脏器的牵拉或机械刺激较小，且持续时间较短。这样能最大限度地减少或避免外源性或人为因素对患者腹部内脏器的不良影响[15]。从而最大限度地避免和减少患者腹膜和腹腔的损伤，减少粘连发生的可能性和程度，有助于术后患者更快地恢复肠道功能。同时，随着临床医疗技术的不断进步与发展，相关腹腔镜设备也得到了持续改进。这使得在治疗老年CRC患者时，腹腔镜手术可以通过更先进的医疗设备来最大程度地减少患者手术过程中的出血量和损伤，同时较少干扰患者腹部内脏器的功能[16]。此外，腹腔镜手术的一个重要因素是采用气腹方法进行手术操作。在气腹环境下，患者的腹腔相对封闭地进行一系列相关手术操作，使得患者的脏器不会长时间暴露在空气中。因此，大大减少了污染的风险，并减轻了患者术后发生炎症反应的可能性。这有助于缩短患者术后肠道功能恢复的时间[17]。
腹腔镜手术对肿瘤患者的主要关注点主要包括肠功能恢复、术后并发症、术中手术指标和手术根治性等[18]。结果显示，2组在根治性方面差异无统计学意义（P > 0.05），但研究组并发症发生率较低；研究组手术指标显示手术时长延长，但出血量减少；然而，手术时间的延长可能会增加患者手术风险和术后恢复的负面影响，但在老年结直肠癌患者中，手术时间和术后恢复的关系相对复杂，尽管腹腔镜手术对肠道的干扰更小，可以促进肠道功能恢复，但由于操作相对复杂，手术时间可能会比开腹手术长。为改善这一情况，可以通过加强术后护理与支持治疗、提高手术技巧和经验来缩短腹腔镜手术的时间，从而可能减少对肠道功能的干扰[19]。总的来说，腹腔镜手术在老年CRC患者治疗中表现出非常理想的效果，因此在外科临床中得到了广泛推广和应用。
本研究的不足包括：样本量较小，未对不同年龄段的老年CRC患者进行分类分组，未探究肠功能恢复的机制，未比较腹腔镜手术与开腹手术的其他临床指标。未来研究可考虑增加样本量和多中心设计，进一步分层分析不同年龄段的患者，探究肠功能恢复的机制，并比较腹腔镜手术与开腹手术在术后疼痛和生活质量等方面的差异。通过解决以上不足，可以完善腹腔镜手术在老年CRC患者中的应用策略，为临床提供更可靠的指导。
综上所述，针对老年患有CRC患者，使用腹腔镜手术进行治疗可以有效地缩短术后的肠功能恢复时间，降低术后并发症的发生率和手术过程中的出血量。同时，腹腔镜手术和开腹手术在治愈效果方面并无明显差异，但是腹腔镜手术的手术时间相对较长，在临床实践中，需要根据具体的情况分析，选择适合患者的手术方式。
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图 1 八桂止痛乳膏中桂皮醛HPLC图
A：对照品；B：供试品；C：阴性样品。
Figure 1. HPLC figure of Cinnamaldehyde in the Bagui Zhitong cream
图 3 不同氮酮浓度的八桂止痛乳膏Q-t图
Figure 3. Q - t figure of different concentrations of azone BaGui Zhitong cream
表 1 HPLC测定桂皮醛含量标准曲线
Table 1. The standard curve of Cinnamaldehyde content detected by HPLC
浓度（µg/mL） 0.1045 0.209 0.418 0.836 1.672 2.09 4.18 峰面积 18.4 25.8 43.5 78.5 147.6 181.8 352.4 
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表 2 桂皮醛含量测定精密度实验
Table 2. Precision test for determination of cinnamaldehyde content
编号 低 中 高 1 2 3 1 2 3 1 2 3 峰面积 17.5 17.4 17.3 43.5 43.3 43.3 356.7 357.3 356.6
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表 3 样品稳定性试验
Table 3. Stability test of samples
编号 0 2 4 6 8 10 12 24 RSD% 峰面积 108.3 108 107.1 105.9 103.3 102.3 101.9 101 2.80
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表 4 桂皮醛含量测定重复性试验
Table 4. Repeatability test of the determination of cinnamaldehyde content
编号 1 2 3 4 5 6 RSD% 峰面积 21.4 20.8 21.9 21.8 21.7 22.4 2.47
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表 5 加样回收率的测定结果
Table 5. The determination results of sample recovery rate
编号 A B C 回收率（%） RSD（%） 低 0.43 0.44 0.87 101.12 1.51 0.43 0.44 0.87 103.07 0.43 0.44 0.88 104.19 中 0.43 0.85 1.28 99.57 1.87 0.43 0.85 1.30 102.86 0.43 0.85 1.30 102.86 高 0.43 1.07 1.49 99.71 0.85 0.43 1.07 1.51 101.20 0.43 1.07 1.51 101.20
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表 6 体外经皮渗透实验累积释放量（
$\bar x \pm s $ ，n = 3）Table 6. The cumulative release amount of the experiment in vitro transdermal permeation （
$\bar x \pm s $ ，n = 3）取样时间（h） 无氮酮组 1%氮酮组 3%氮酮组 5%氮酮组 7%氮酮组 10%氮酮组 0.5 0.52 ± 0.03 0.56 ± 0.02 0.51 ± 0.05 0.82 ± 0.15 0.53 ± 0.06 0.50 ± 0.04 1 0.77 ± 0.02 0.97 ± 0.15 1.00 ± 0.06 1.46 ± 0.19 0.88 ± 0.03 0.78 ± 0.08 2 1.16 ± 0.03 1.71 ± 0.27 1.79 ± 0.27 2.45 ± 0.27 1.58 ± 0.03 1.32 ± 0.06 4 1.57 ± 0.27 2.76 ± 0.34 2.94 ± 0.15 3.80 ± 0.33 2.59 ± 0.09 2.19 ± 0.15 6 2.24 ± 0.18 3.50 ± 0.41 3.82 ± 0.19 4.79 ± 0.30 3.35 ± 0.12 2.84 ± 0.23 8 2.62 ± 0.19 4.05 ± 0.51 4.52 ± 0.18 5.55 ± 0.27 3.97 ± 0.14 3.40 ± 0.28 10 2.96 ± 0.22 4.51 ± 0.59 5.12 ± 0.19 6.21 ± 0.27 4.50 ± 0.11 3.89 ± 0.33 12 3.23 ± 0.24 4.88 ± 0.65 5.65 ± 0.16 6.80 ± 0.25 4.97 ± 0.12 4.34 ± 0.39 24 3.94 ± 0.30 5.94 ± 0.84 7.19 ± 0.22 8.52 ± 0.34* 6.67 ± 0.18 5.82 ± 0.53
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表 7 不同氮酮浓度对八桂止痛乳膏的促渗效果（n = 3）
Table 7. Promoting effect of different concentrations of azone on transdermal permeation of Bagui zhitong cream （n = 3）
氮酮含量 Q-t方程 R2 Q24（μg/cm2） Jss[μg/（cm2·h）] ER 无氮酮 Q = 0.236 5t + 0.5996 0.9782 3.94 ± 0.30 0.24 ± 0.09 1.000 1%氮酮 Q = 0.373 3t + 0.8380 0.9522 5.94 ± 0.84 0.37 ± 0.14 1.542 3%氮酮 Q = 0.441 3t + 0.7708 0.9675 7.19 ± 0.22 0.44 ± 0.03 1.833 5%氮酮 Q = 0.508 4t + 1.2221 0.9575 8.52 ± 0.34 0.51 ± 0.05 2.125 7%氮酮 Q = 0.375 6t + 0.6085 0.9765 6.67 ± 0.18 0.38 ± 0.04 1.583 10%氮酮 Q = 0.333 6t + 0.5950 0.9792 5.82 ± 0.53 0.33 ± 0.12 1.375
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