Scutellarin Ameliorates Liver Fibrosis in Nonalcoholic Fatty Liver Disease by Inhibiting NOX Expression
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摘要:
目的 探讨灯盏乙素（SCU）抑制NOX（NOX2、NOX4）的表达，改善高脂高糖诱导的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）肝脏纤维化程度。 方法 60只大鼠随机分为：正常组、模型组、SCU-25低剂量治疗组[25 mg/（kg·d）]、SCU-50中剂量治疗组［50 mg/（kg·d）］SCU-100高剂量治疗组［100 mg/（kg·d）］和姜黄素阳性药物治疗组［200 mg/（kg·d）］，每组10只。正常组给予普通饲料喂养24+8周，其余各组采用高脂高糖饲料喂养SD大鼠24周建立NAFLD动物模型后，给予不同浓度的SCU和姜黄素灌胃治疗8周。治疗完成后，称取大鼠的体重，麻醉状态下取大鼠血清和肝脏组织，称取肝脏的重量，计算肝脏指数；通过ELISA法检测血清和组织中ROS的含量；采用油红“O”染色检测肝脏组织脂质沉积，Masson染色检测肝脏组织的纤维化程度；Western blot和免疫组织化学法检测肝脏组织中NOX2、NOX4蛋白的表达。 结果 模型组大鼠体重、肝重及肝脏指数增加（P < 0.01），不同剂量的SCU和姜黄素治疗后体重、肝重及肝脏指数降低，SCU-100高剂量治疗组和姜黄素阳性药物治疗组对体重和肝重降低的影响较为明显（ P < 0.01）。模型组血清和肝脏组织ROS含量增加（ P < 0.01），不同剂量的SCU和姜黄素治疗后ROS含量降低（ P < 0.05）。在肝脏组织中，模型组出现大量的脂质沉积和组织的纤维化表现，不同剂量的SCU和姜黄素治疗后，脂质沉积减少，肝脏的纤维化程度改善。在肝脏组织细胞中，模型组的NOX2、NOX4蛋白表达上调（ P < 0.05），不同剂量的SCU和姜黄素治疗后NOX2、NOX4的蛋白表达下调（ P < 0.05），但剂量依赖不明显。 结论 SCU可能通过抑制肝脏NOX2、NOX4蛋白的表达，降低ROS的产生，从而改善NAFLD的肝脏纤维化程度。 Abstract:Objective To investigate the effect of scutellarin （SCU） on the expression of NOX （NOX2, NOX4） and the degree of liver fibrosis induced by high fat and high sugar in non-alcoholic fatty liver disease （NAFLD）. Methods Sixty rats were randomly divided into normal group, model group, SCU-25 lower dose treatment group［25 mg/（kg·d）, SCU-50 dose in the treatment group［50 mg/（kg·d）］, SCU-100 high dose treatment group ［100 mg/（kg·d） and curcumin positive drug treatment group［200 mg/（kg·d）］, 10 in each group. The normal group was fed with ordinary diet for 24+8 weeks, and the other groups were fed with high-fat and high- sugar diet for 24 weeks to establish NAFLD animal model, and then given Different concentrations of SCU and curcumin intragastric treatment for 8 weeks. After the treatment, the weight of the rats was measured, and the serum samples and liver tissues of the rats were collected under anesthesia. The weight of theliver was measured and the liver index was calculated. ROS content in serum and tissues was detected by ELISA. Using oil red "O" Dyeing, detection of liver lipid deposition and Masson staining to detect the degree of fibrosis of liver tissue; Western blot and immunohistochemistry were used to detect the expression of NOX2 and NOX4 proteins in liver tissues. Results Body weight, liver weight and liver index increased in model group （ P < 0.01）, body weight, liver weight and liver index decreased after different doses of SCU and curcumin treatment group, while body weight and liver weight were significantly decreased in SCU-100 high-dose treatment group and curcumin positive drug treatment group （ P < 0.01）. ROS content in serum and liver tissues of model group was significantly increased （ P < 0.01）, and ROS content was decreased after treatment with different doses of SCU and curcumin （ P < 0.05）. In the liver tissue, the model group showed a large amount of lipid deposition and tissue fibrosis. After treatment with different doses of SCU and curcumin, the lipid deposition was reduced and the degree of liver fibrosis wasimproved. In liver tissue cells, the protein expressions of NOX2 and NOX4 were up-regulated in the model group （ P < 0.05）, but down-regulated in differentdoses of SCU and curcumin （ P < 0.05）, but not dose-dependent. Conclusion SCU may reduce ROS production by inhibiting the expression of NOX2 and NOX4 proteins in liver, thus alleviating the degree of liver fibrosis in NAFLD. -
重症脑卒中在临床较为常见，是指神经功能严重受损，有较大卒中病灶，并伴有循环、呼吸多系统障碍的脑血管疾病。脑卒中通常分为缺血性和出血性两类，其中缺血性脑卒中约占85%[1]。霍丽静等[2]的研究发现，急性缺血性脑卒中患者容易合并感染，其中合并肺部感染的概率最高，可达60.61%。发生脑卒中相关性感染病其治疗难度较大，再加上患者多合并有肺炎、肺不张、呼吸窘迫综合征等，更增加了治疗的困难，导致预后效果较差，临床死亡率高[3]。目前临床一致认为，对重症脑卒中合并肺不张、呼吸窘迫综合征患者，在常规积极对症治疗的同时，予以肺复张辅助治疗，对改善氧合与血流动力学指数，提高疗效有重要意义[4-5]。但究竟采用哪种肺复张方法更为适宜，临床尚有一定争议，有研究认为呼吸末正压递增性肺复张的疗效确切，且安全性较高[6]。也有研究提出近年新兴的顺应性肺复张法在改善重症脑卒中患者肺损伤、促进预后中有重要意义[7-8]。笔者所处医院近年来对两种肺复张方法均有应用，现通过实例佐证，比较分析两种肺复张对脑卒中重症患者的临床疗效与预后价值，现报道如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
前瞻性原则将昆明市第三人民医院2017年10月至2019年10月收治的96例重症脑卒中患者作为研究对象。分层随机方法将患者均分为2组，各48例。对照组男27例，女21例，平均年龄（43.6±5.37）岁，平均体重（54.7±6.82） kg，APACHE Ⅱ平均评分（24.7±5.62）分，肺不张21例，呼吸窘迫综合征27例；实验组男30例，女18例，平均年龄（44.1±6.02）岁，平均体重（54.1±6.52） kg，APACHE Ⅱ平均评分（25.1±6.04）分，肺不张19例，呼吸窘迫综合征29例。2组患者的基线资料差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。
1.2 纳入与排除标准
（1）纳入标准：经影像学检查，结合第四届全国脑血管会议诊断标准确诊为重症脑卒中[9]；气管插管通气治疗不超过36 h；成年且最大年龄不超过70岁；患者及家属签署治疗知情同意书。（2）排除标准：有俯卧位治疗禁忌证者；平均动脉压< 165 mmHg；心率 > 100次/min；近期有胸部、颌面部重创或手术者；盆骨、脊柱不稳定；严重血液系统、神经系统疾病者。本次研究经医院伦理委员会审核批准。
1.3 治疗方法
1.3.1 常规对症治疗
2组患者在入院后均予以原发病积极对症治疗，包括静脉溶栓、支架置入、降脂、降血压、降血糖、抗感染、抗血小板聚集等对症支持治疗，同时严密观察患者心率、脉搏、血压、呼吸等生命体征变化情况。
1.3.2 肺复张治疗
2组患者均行机械通气呼吸支持，应用德国德尔格公司生产的Evita型呼吸机，设置潮气量为6～8 mL/kg，吸气流速40 L/min。在此基础上，两组予以不同方式进行肺复张治疗干预。（1）对照组采用呼吸末正压递增性肺复张，将呼吸频率由5次/min逐渐递增至100次/min后按下呼吸吸气末暂停键，并依此测定气道平台压。严格按照基础通气模式操作，其他通气指标保持不变。将患者的潮气量、气道平台压等指标录入到Excel表格中，进行P-V曲线绘制。在限制气道峰压值40～45 cmH2O的前提下，按照基础通气模式，每次增加5 cmH2O使PEEP水平逐渐升高，PEEP基础下机械通气0.5 h后，使PEEP保持高于复张治疗前2～3 cmH2O时停止，并将呼吸机模式调节至治疗参数水平。（2）实验组采用最佳动脉顺应性肺复张，患者取俯卧位，在麻醉镇静镇痛后，设置呼吸机为压力控制模式，控制潮气量在8 mL/kg，呼吸频率15次/min，将FiO2调节到1.0，PEEP为0 cmH2O，应用2 cmH2O/次的速率使PEEP水平逐渐调整升高，使PEEP水平维持4个呼吸周期，将肺顺应性最大时的PEEP值作为最佳PEEP。PaO2 + PaCO2≥400 mmHg即为完全肺复张，在完全肺复张后维持5 min，逐渐将PEEP水平降低，保持PaO2 + PaCO2≥360 mmHg。
1.4 观察指标
（1）氧合指标：分别在治疗前、治疗后0.5 h、治疗后1 h对2组患者的血氧分压（PaO2）、氧合指数（PaO2/FiO2）进行测定并记录；（2）颅脑指标：应用颅内压监护仪测定两组患者治疗前、治疗后0.5 h、治疗后1 h的颅内压水平；同时检测两组患者的脑灌注压及血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）等指标；（3）临床疗效：应用改良RANKIN量表（mRs）评估患者治疗后的临床治疗效果，mRs评分0～1分为显效，mRs评分2～3分为有效，mRs > 3分为无效，总有效率即显效率 + 有效率；（4）预后指标：记录两组治疗28 d内的不良事件（压疮、气胸等）发生率及病死率。
1.5 统计学处理
采用SPSS 20.0软件处理数据，计量资料用（均数±标准差）表示，各指标间差异比较采用重复测量资料的方差分析，采用LSD法进行不同时点的两两比较，计数资料用（%）表示，差异比较用χ2检验，P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组治疗前后氧合指标改善分析
2组肺复张治疗后0.5 h、1 h的PaO2指标较治疗前有下降，对照组较治疗前比较差异有统计学意义（P < 0.05），实验组较治疗前比较差异无统计学意义（P > 0.05）；对照组与实验组治疗后同期比较，PaO2指标差异有统计学意义（P < 0.05）。肺复张治疗后0.5 h、1 h 2组PaO2/FiO2指标较治疗前显著升高，差异有统计学意义（P < 0.05），且实验组治疗后1 h的PaO2/FiO2指数高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05），见图1。
图 1 2组治疗前后氧合指标改善分析与相同时间对照组比较，**P < 0.01；A：PaO2指动脉血氧分压；B：PaO2/FiO2指氧合指数。Figure 1. Analysis of improvement of oxygenation index before and after treatment in both groups2.2 2组患者颅脑指标比较
治疗前2组患者的颅内压水平、脑灌注压及NSE脑代谢指标差异均无统计学意义（P > 0.05）；治疗后对照组颅内压、脑灌注压较治疗前变化显著，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗后实验组颅内压、脑灌注压较治疗无明显差异，差异无统计学意义（P > 0.05），NSE表达水平较治疗前有明显下降，差异有统计学意义（P < 0.05），见图2。
图 2 2组患者颅脑指标比较A：颅内压；B：脑灌注压；C：NSE指血清神经元特异性烯醇化酶。与相同时间对照组比较，**P < 0.01。Figure 2. Comparison of brain indicators between the two groups2.3 2组患者临床疗效比较
实验组临床总有效率79.17%，高于对照组总有效率60.42%，组间比较差异有统计学意义（P < 0.05），见表1。
表 1 2组患者临床疗效比较（n）Table 1. Comparison of clinical effects between the two groups of patients （n）组别 n 显效 有效 无效 总有效率[n（%）] 对照组 48 9 20 19 29（60.42） 实验组 48 15 23 10 38（79.17） χ2 4.002 P 0.045 2.4 2组患者28 d病死率及不良反应比较
对照组28 d病死率、不良反应率分别为20.83%（10/48）、8.33%（4/48），高于实验组28 d病死率及不良反应发生率12.50%（6/48）、4.17%（2/48），但组间比较差异有统计学意义（P > 0.05）。
3. 讨论
呼吸窘迫综合征病理学表现为急性、弥漫性肺泡损伤，可引起肺血管通透性升高，导致顺应性降低，临床特征为顽固性低氧血症、肺水肿、肺泡塌陷等[10]，发生呼吸窘迫综合征后，主要依靠小潮气量通气和肺复张进行治疗[11]。肺不张是指肺叶或肺段的容量或含气量降低，临床表现为呼吸困难、发绀等。重症脑卒中患者合并呼吸窘迫综合征或肺不张在临床的发生率较高，此类患者的病情危重，由于肺泡塌陷肺不张，治疗难度加大，安全风险增加[12]。因此，对于重症脑卒中合并呼吸窘迫或肺不张患者，在积极治疗原发病的同时，予以肺复张治疗干预，是临床的治疗重点[13-14]。
采用肺复张治疗重症脑卒中合并肺损伤患者，能够在短时间内增强气道压力，扩充肺容积，使患者的塌陷肺泡充分复张。目前，临床所用肺复张方法有控制肺膨胀法、压力把持法、呼吸末正压递增性和最佳肺顺应性肺复张等多种。不同的肺复张方式所获疗效有一定差异，有研究认为[15]呼吸末正压通气递增法肺复张可显著降低气胸与气压伤风险，也有研究[16]认为控制肺膨胀法肺复张对患者的血流动力学指标干扰较少，还有资料[17]显示最佳肺顺应性肺复张法的重复性好，且疗效显著，更适于呼吸窘迫及肺不张的治疗。其中，呼吸末正压通气递增法肺复张在临床的应用最为广泛，且其疗效已得到业界一致肯定，而最佳肺顺应性肺复张是近年来提出的一种新理念肺复张法，两者的不同之处主要体现在对PEEP值的设定方法。实践认为，重症脑卒中患者肺复张治疗中，PEEP值设定过低或过高，都有可能引起回心血量减少，颅内静脉回流受阻，造成脑卒中严重并发症，影响患者预后效果。因此确定最佳PEEP值，是肺复张治疗中的重点[18]。
本研究中，对照组行呼吸末正压递增性肺复张治疗时，以P-V曲线绘制结果来确定最佳PEEP值，即PEEP选择在P-V曲线最低拐点上方的2 cmH2O处时为最佳。但实践发现P-V曲线的重复性较差，且该模式的肺复张操作更为复杂，患者易出现PEEP值设定不合理，肺复张后氧合指标、颅内指标波动过大，临床疗效较差的问题。而实验组所实施的最佳肺顺应性肺复张作为一种新方法，是根据患者CT检查、氧合指标、肺顺应性等确定最佳PEEP。该模式下，以复张的肺泡重新塌陷作为压力点选择PEEP，所选PEEP值能保证肺顺应维持在最佳状态，进而对重症脑卒中患者的疗效与预后效果起到显著作用。
研究结果发现，实验组实施最佳肺顺应性肺复张后，氧合指标得到明显改善，更优于对照组患者，提示上述模式的肺复张治疗对改善重症脑卒中患者的呼吸窘迫综合征及肺不张症状更为有效。再通过分析颅内压水平与脑灌注压水平发现，对照组肺复张治疗后颅内压及脑灌注压有明显升高，而实验组患者治疗前后水平更趋于平稳，可见最佳肺顺应性肺复张对血流灌注带来的影响小。实验组患者的血清NSE代谢产物在治疗后显著降低，提示该肺复张模式能获得良好的脑损伤改善效果，对患者预后价值更高。在后期随访中，也显示实验组临床治疗总有效率更高，病死率与不良反应率更低，进一步证明了最佳肺顺应性肺复张在重症脑卒中临床应用的可行性。
综上所述，对重症脑卒中合并呼吸窘迫综合征或肺不张患者予以最佳动态肺顺应性肺复张治疗，对改善血液循环及细胞代谢效果理想，预后效果更佳，有较高的临床应用价值。
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图 1 血清中ROS的浓度
与正常组比较，##P < 0.01，与模型组比较，*P < 0.05，**P < 0.01。
Figure 1. Concentration of ROS in the serum
图 2 肝脏组织中ROS的浓度
与正常组比较，##P < 0.01，与模型组比较，**P < 0.01。
Figure 2. Concentration of ROS in the liver tissues
图 3 肝脏组织油红“O”染色（×400）
A：正常组；B：模型组；C：SCU-25；D：SCU-50；E：SCU-100；F：CUR-200。
Figure 3. Oil red "O" staining of liver tissue（×400）
图 4 肝脏组织Masson染色（×400）
A：正常组；B：模型组；C：SCU-25；D：SCU-50；E：SCU-100；F：CUR-200。
Figure 4. Masson staining of liver tissue（×400）
图 5 肝脏组织中NOX2、NOX4的蛋白表达
与正常组比较，#P < 0.05；与模型组比较，*P < 0.05。
Figure 5. Protein expression of NOX2 and NOX4 in liver tissues
图 6 肝脏组织中NOX2、NOX4蛋白的表达（×400）
A：正常组NOX2表达；B：模型组NOX2表达；C：SCU-25 NOX2表达；D：SCU-50 NOX2表达；E：SCU-100 NOX2表达；F：CUR-200 NOX2表达；G：正常组NOX4表达；H：模型组NOX4表达；I：SCU-25 NOX4表达；J：SCU-50 NOX4表达；K：SCU-100 NOX4表达；L：CUR-200 NOX4表达。与正常组比较，#P < 0.05，与模型组比较，*P < 0.05。
Figure 6. Expression of NOX2 and NOX4 proteins in liver tissue （×400）
表 1 大鼠体重、肝重及肝脏指数（
$\bar x \pm s $ ）Table 1. Body weight，liver weight and liver index of rats （
$\bar x \pm s $ ）项目 正常组 模型组 Scu-25 Scu-50 Scu-100 Cur-200 体重（g） 547.60 ± 38.71 888.00 ± 75.16 ## 852.40 ± 56.86 801.40 ± 19.51 702.00 ± 38.39 ** 725.60 ± 45.24 ** 肝重（g） 14.03 ± 1.36 39.04 ± 3.09 ## 35.80 ± 7.01 30.70 ± 3.23 ** 28.03 ± 2.24 ** 26.43 ± 2.03 ** 肝脏指数 2.571 ± 0.268 4.415 ± 0.381 ## 4.184 ± 0.662 3.825 ± 0.333 4.016 ± 0.005 3.639 ± 0.078 * 与正常组比较， ## P < 0.01，与模型组比较， *P < 0.01， **P < 0.01。 
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