Network Pharmacology-based Analysis of the Anti-atherosclerosis Mechanism of Scutellarin and Experimental Validation in Vivo
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摘要:
目的 基于网络药理学分析灯盏乙素（Scutellarin） 治疗动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS） 潜在的分子生物学机制。 方法 通过PubChem数据库进行灯盏乙素潜在的靶点预测，运用Disgenet，CeneCards筛选与AS关联的靶基因，利用Cytoscape 3.9.0建立疾病-靶点-成份可视化网络，使用String构建蛋白互作网络图，利用David数据库进行GO及KECG的网络构建。另外，高脂喂养复制APOE-/-小鼠AS模型， 用不同浓度的灯盏乙素灌胃治疗，利用RT-PCR方法验证筛选所得核心通路的表达变化。 结果 （1）网络药理学预测结果：灯盏乙素治疗AS的核心靶点共有肿瘤坏死因子-α （TNF-α），AKT丝氨酸/苏氨酸激酶（AKT serine/threonine kinase，MAPK），低密度脂蛋白受体（Low density lipoprotein receptor），载脂蛋白E（apolipoprotein E，APOE）等共106个。灯盏乙素调控PI3K/AKT信号通路（hsa04151）、Ras信号通路（hsa04014）、MAPK信号通路（hsa04010）（P < 0.05）等涉及细胞的增殖，炎症反应，氧化应激，及细胞凋亡等生物学过程来治疗AS；（2） 体内实验验证的结果：和模型组相比，灯盏乙素组呈浓度依耐性地下调PI3K、AKT、mTOR和Bcl-2 的mRNA表达，上调Bax和Caspase-3的mRNA表达，（ P < 0.05）。另外，和模型组相比，灯盏乙素则呈浓度依耐性地下调小鼠血清TNF-α和IL-1β的含量（ P < 0.05）。 结论 经过网络药理学筛选和RT-PCR验证，灯盏乙素通过调控PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制APOE-/-小鼠AS模型炎症反应，促进细胞凋亡而治疗AS。 -
关键词:
- 网络药理学 /
- 灯盏乙素 /
- 动脉粥样硬化 /
- APOE-/- 小鼠AS模型 /
- PI3K/AKT/mTOR
Abstract:Objective To analyze the potential molecular biological mechanism of scutellarin for the treatment of atherosclerosis （AS） based on network pharmacology. Methods The PubChem database was used to predict the potential targets of scutellarin, and the Disgenet and CeneCards databases were used to predict and screen the genes related to atherosclerosis, and the Cytoscape 3.7.0 software was used to establish and construct the component-target-disease network visualization network. The GO and KECG pathways were analyzed using the David database. In addition, an APOE-/- mouse AS model was developed and treated with different concentrations of scutellarin, and the expression changes of the core targets were verified by RT-PCR. Results 1. Network pharmacological prediction results: the core targets of Scutellarin for AS treatment were tumor necrosis factor-α （TNF-α）, AKT serine/threonine kinase 1 （MAPK）, low density lipoprotein receptor （LDLR）, apolipoprotein E （APOE）, among other targets, with 106 in total. The key targets of Scutellarin are PI3K/AKT signaling pathway （hsa04151）, Ras signaling pathway （hsa04014） and MAPK signaling pathway （hsa04010） （P < 0.05）, which are involved in cell proliferation, inflammatory response, oxidative stress and apoptosis, to treat AS. 2. Results of in vivo experiments: compared with the model group, the mRNA expression of PI3K, AKT, mTOR and Bcl-2 was down-regulated and the mRNA expression of Bax and Caspase-3 was up-regulated in the Scutellarin group. In addition, compared with model group, Scutellarin down-regulated the contents of TNF-α and IL-1β in serum concentration-dependent （P < 0.05）. Conclusion Through network pharmacology screening and RT-PCR verification, Scutellarin inhibits the process of inflammatory response in a mouse model of AS by regulating the PI3K/AKT/mTOR signaling pathway. -
Key words:
- Network pharmacology /
- Scutellarin /
- Atherosclerosis /
- APOE-/- mice AS model /
- PI3K\AKT\mTOR
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加速康复外科（enhanced recovery after surgery， ERAS）也称快通道外科（ fast-track surgery，FTS） ，是指通过优化围手术期处理流程，并个体化设计方案等来减少手术创伤导致的创伤及痛苦，降低并发症发生率、死亡率及住院费用，缩短住院时间。主要包括术前心理、健康教育、快速麻醉通道、微创外科手术、多模式镇痛、术后康复治疗、早期活动等。1997年丹麦学者Kehlet首次提出ERAS理念之后，快速康复理念逐步在我国得到应用，近年来由于外科微创技术的应用，ERAS理念在各个外科中深入应用，包括胸外科在内其效果得到了广泛证明[1-4]。而快速康复外科离不开多学科协作，康复科作为重要的术后协助科室，通过分析患者术前心肺功能、手术方式，评估患者术后状态，给与个性化实施心肺、肢体康复锻炼从而降低术后并发症及减轻术后疼痛，提高患者住院期间舒适感。安宁市第一人民医院术后康复主要是锻炼呼吸肌、上下肢，有利痰液和胸腔积液排出，降低血栓形成风险，锻炼腰背部肌肉、腹部推拿促进胃肠道功能恢复，减轻术口疼痛。通过术前、术后用药及术后康复锻炼清洁呼吸道、改善气道炎性有利于通气功能和弥散功能，减低肺部感染风险[5]。本文旨在展示胸外科及康复科联合干预对单孔胸腔镜肺术后患者快速康复的价值，探讨围手术期流程优化和多学科协作在加速康复外科中的作用。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
1.1.1 研究对象
选取安宁市第一人民医院胸外科2020年02至2021年2月的105例患者为对照组（术后常规胸外科处理组），2021年3月至2021年12月125例患者为研究组（术后胸外科联合康复科处理组）年龄17～75岁，中位年龄56岁。
1.1.2 纳入标准[6]
（1）首次早期肺癌手术患者；（2）手术方式为单孔胸腔镜下肺手术；（3） 患者具有小学及以上文化程度，沟通能力正常；（4）无手术禁忌证。
1.1.3 排除标准
（1）手臂外伤史，肩周炎，类风湿，骨性关节炎等患者；（2）营养不良；（3） 无法有效沟通的患者；（4）术中出血量 > 1000 mL和胸腔镜手术中转开胸患者；（5）术前行放疗、化疗及其他抗肿瘤治疗者。
本研究获得医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。2组一般资料比较差异无统计学意义（P > 0.05），见 表1。
表 1 患者一般资料的比较[$ \bar x \pm s $ /n（%）]Table 1. Comparison of general data of patients[$ \bar x \pm s $ /n（%）]项目 对照组（105） 研究组（125） t/χ2 P 年龄（岁） 54.61±11.74 53.91±11.26 0.459 0.647 性别 0.723 0.395 男 29 41 女 76 84 肿瘤类型 0.111 0.946 腺癌 85 99 鳞癌 17 22 其他 3 4 切除类型 0.179 0.914 肺楔形切 42 47 肺段切除 28 36 肺叶切除 35 42 TNM分期 0.806 0.668 Ⅰ期 90 102 Ⅱ期 7 12 Ⅲ期 8 11 1.2 术前准备
2组术前准备无差异。
1.2.1 生理准备
包括术前改善患者一般情况，纠正电解质紊乱、酸碱平衡失调、贫血，适当补充营养，积极预防感染等。胸外科必须准备：（1）术前至少戒烟2周以上；（2）详细评估和改善心肺功能无明显手术禁忌方可手术；积极控制血糖及血压必要时暂缓手术。
1.2.2 心理及知识准备
医护人员与患者及其家属术前沟通，告知患者及其家属整个手术前后相关流程，准备相应物品，对术后不适反应从心理层面有所准备，降低患者对手术恐惧情绪。术前完善心肺功能评估，重点告知术后相关事项，饮食早期恢复正常，尽可能早期下床，必要时卧床主动或被动活动，加强主动深咳，排出痰液，利于肺功能恢复。而研究组在常规的告知情况下告知术后肺功能康复锻炼，以及康复科治疗。
1.3 手术方法
2组患者均采用健侧卧位，行双腔气管插管全麻，单肺通气。腋前线第5肋间下肋上缘取3 cm左右的切口，将保护套置入以撑开肋骨，涂上石蜡油，依次置入胸腔镜探头与手术器械，在电视胸腔镜辅助下给予结节或肿物楔形切除、肺段切除、肺叶切除及淋巴结清扫（无病理结果者则先楔形切除病灶并送检快速病理，明确为肺癌必要时给予行肺叶切除。若需要行肺癌根治术均行系统性淋巴结清扫，左侧包括 4、5、6、7、9、10 组及肺内淋巴结，右侧包括 2、3、4、7、9、10 组及肺内淋巴结）。2组术毕前均仔细查看胸腔有无出血，麻醉师通过膨肺处理检查是否有肺部漏气，关闭胸腔之前给与放置引流管2根引流管其中一根12 F于锁骨中线接闭式引流瓶第2肋间另8 F一根放置于腋后线第7肋间接引流袋。
1.4 术后措施
1.4.1 对照组施予常规护理
（1）及时充分有效的镇痛：常规口服洛芬待因片2片口服，每天3次，若患者VAS评分大于4分，给与患者酮洛酸氨丁三醇注射液肌肉注射（30 mg/次）必要时给予盐酸吗啡注射液皮下注射（10 mg/次）；（2）鼓励咳嗽排痰，若咳出困难时给与拍背处理；（3）术后床旁胸部平片，无明显胸腔积气积液给予拔出闭式引流管，出院时给予拔出引流袋管；（4）若无明显禁忌，早期下床活动，尽早恢复正常饮食。
1.4.2 研究组处理
研究组在常规组处理措施基础之上，康复科给与床旁康复治疗，方法如下：（1）术后3 h通过根据患者状态实行腹部加压，筋膜放松刺激膈肌、腹直肌、腹横肌、及肋间肌群运动诱发腹式呼吸膈式呼吸根据患者情况有效控制呼吸模式调整胸腔内部气压差，提升患者咳嗽排痰能力，促进引流液排除。（2）术后3 h呼吸控制腹部协同收缩训练，调整异常呼吸模式如患者自诉呼吸浅快、吸气深度感觉不够等问题。（3）术后6 h患者疼痛不明显鼓励患者保护术口情况下活动双上肢做抬高双上肢，挺胸，胸廓扩张活动。（4）术后第1天固定下腰段活动脊柱、腰背部，对辅助呼吸肌进行拉伸并活动胸廓，促进有效性咳嗽，有利于胸腔引流液排出。（5）术后3 d左右，患者出现腹胀、未解大便固定术口及后背段肌群，屈髋屈膝放松腹部，活动腰腹部，并做腹部推拿手法治疗，促进胃肠道蠕动改善患者腹胀，便秘问题。（6）胸廓扩张训练，胸式呼吸训练。（7）切除面积大，双侧肺都行肺结节手术治疗患者，术后从事体育训练、重体力工作者，有气喘，咳嗽，体力差者行有氧运动、耐力训练、及间歇性体能干预训练。（8）术后手抬不起来，行肩周炎推拿手法治疗。（9）吹气球呼吸功能训练，选择容量10寸统一材质气球的气球，术后第1天开始，在患者无明显感到疼痛时，指导患者进行深呼吸吹气球，使气球大小直径 > 10 cm为有效，若患者在此过程中发生疼痛难以忍受，暂停训练，待疼痛减缓后再联系，必要时给与止痛药物。训练次数5 min/次，5次/d，整个训练过程，须有医护人员监督，确保安全有效。（10）辅助治疗设备：中频治疗仪，根据患者术后症状放置电极片，例如运用电脑中频治疗术后颈肩部疼痛上胸段活动受限症状者，放置时避开术口放置于冈上肌、肩胛提肌、菱形肌、上后锯肌周围，开机选择治疗处方1、频率 2 kHz 等幅波治疗具有对软组织损伤，肌肉能量代谢差，术后愈合期有镇痛消炎作用。治疗剂量，根据术后患者对中频电流强度耐受程度选择，以感觉限、刚达到有感觉为限，治疗时间为20 min，每日一次一个疗程7～10 d。
1.5 观察指标
术后疼痛评分、术后住院时间、护理满意度。手术后疼痛的评价采用VAS。0分代表无痛，10分代表最痛； 1～3分为轻微疼痛，对睡眠无明显影响；4～6分为较强烈的疼痛，患者尚能忍受，但影响睡眠，需要临床处理； 7～10 分为非常剧烈的疼痛，患者不能忍受。术前告知患者疼痛标尺的使用方法，术后24 h术后48 h术后72 h查房时让患者根据自己的疼痛程度指出疼痛标尺上的相应位置。满意度评分，给予每一位出院患者一张满意度表，总分100分，共20项内容，每项内容评分从0、1、2、3、4、5分，然后汇总得分。
1.6 统计学处理
采用 SPSS 26. 0 软件分析数据。计数资料比较采用χ2检验，计量资料用
$ \bar x \pm s $ 表示，组间比较采用t检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 患者术后疼痛情况的比较
研究组术后24 h VAS评分低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05） ，研究组术后48 h VAS评分低于对照组，差异有统计学意义（ P < 0.05），研究组术后72 h VAS评分低于对照组，差异无统计学意义 （P > 0. 05），见 表2。
表 2 患者术后疼痛情况的比较（$ \bar x \pm s $ ）Table 2. Comparison of postoperative pain of patients（$ \bar x \pm s $ ）项目 对照组 研究组 t P 术后疼痛评分 术后24 h 4.88 ± 0.63 4.01 ± 0.74 9.639 < 0.001* 术后48 h 3.94 ± 0.39 3.31 ± 0.68 8.452 < 0.001* 术后72 h 2.57 ± 0.57 2.45 ± 0.50 1.751 0.081 *P < 0.05。 2.2 患者术后住院天数的比较（
$ \bar x \pm s $ ）2组术后住院时间比较（
$ \bar x \pm s $ ），对照组（5.15±1.20） d，研究组（4.08±1.05） d，差异有统计学意义（P < 0.05），见 表3。表 3 患者术后住院天数的比较（$ \bar x \pm s $ ）Table 3. Comparison of postoperative hospital stay （$ \bar x \pm s $ ）资料 对照组 研究组 t P 术后住院时间（d） 5.15 ± 1.20 4.08 ± 1.05 −7.244 < 0.001* *P < 0.05。 2.3 患者护理满意度的比较
2组患者护理满意度比较，对照组（93.0±1.34），研究组（95.45±1.84），差异有统计学意义（P < 0.05），见 表4。
表 4 患者护理满意度的比较（$ \bar x \pm s $ ）Table 4. Comparison of patients' nursing satisfaction （$ \bar x \pm s $ ）项目 对照组 研究组 t P 满意度 93. 0 ± 1.34 95. 45 ± 1.84 −11.588 < 0.001* *P < 0.05。 3. 讨论
肺癌是威胁人类健康的最常见的恶性肿瘤，在所有肿瘤中有着较高的发病率及死亡率[7]。研究显示我国肺癌发病率逐年增加，而有流行病学表明，肺癌患者死亡率占癌症的20%[8-9]。对于早期非小细胞肺癌患者外科手术仍是重要的治疗方法，其中电视辅助胸腔镜手术（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS） [10]已成为目前主要的手术方式。有研究显示，在肺癌的手术治疗过程中，与常规开胸手术相比，胸腔镜技术具有损伤小、术后疼痛程度较轻、患者恢复较快的优势，对患者肺功能的损伤程度也较小，且安全性较高，可获得良好的远期生存率[11-12]。在胸腔镜应用于肺手术中，如肺楔形切除、肺段段切除、肺叶切除及同侧多个肺结节切除，有多种操作模式如多孔胸腔镜手术、单操作孔胸腔镜手术、单孔胸腔镜手术，近年来，随着胸腔镜技术改进和手术器械更新，以及麻醉技术提高，单孔胸腔镜逐步开展应用，且对比多孔胸腔镜手术效果相同术后疼痛减轻，同时单孔胸腔镜因所有器械均通过一个孔使视野平面及操作平面更利于术者，有利于手术操作的准确性[13]。单孔胸腔镜能达到多孔胸腔镜相同的手术结果，且手术安全无相差，同时单孔胸腔镜创伤小、恢复快、术后需要处理的疼痛发生率少于多孔胸腔镜手术，更符合FTS的理念，是一种安全、可靠、创伤更小的手术方式[14]。相信随着现代的成像技术的进步、胸外科医生手术技术的熟练、医疗器械的革新，单孔胸腔镜有着更光明的未来[15]。
随着外科器械更新及技术方法提高，尤其是胸外科即使单孔胸腔镜仍然存在一个重要问题，既术后疼痛。按照快速康复理念要求，如何减轻术后疼痛仍需继续探索。胸腔镜术后疼痛主与切口损伤、不良应激反应导致神经敏感，引流管对胸膜刺激，手术及术后产生炎性因子释放等因素有关。而应激反应不仅可以导致疼痛甚至可以引起患者心率、血压改变，这可能与术后机体特异性反应有关[16-17]。术后疼痛分为急性疼痛和慢性疼痛。术后急性疼痛发生时间、发生频率及控制不佳与慢性疼痛有着密切关系[18]。术后疼痛影响患者术后活动，体位改变，无法有效咳嗽从而导致气道分泌物及痰液潴留于气道内，使肺功能恢复减慢甚至引起肺不张和肺部感染的发生[19]。因此术后疼痛管理显得尤为重要，而实施过程强调个体化方案，围手术过程中预防性镇痛与多种镇痛方式联合是一种很好的选择[20]。而多种镇痛方式联合应用中使用选择性环氧化酶抑制药+选择性环氧化酶抑制药-2抑制药作为基础方案，必要时联合自控镇痛泵，手术过程中给与术口周围局部浸润麻醉，术中3～6肋间神经阻滞或者椎旁阻滞等方式[21-22]。本文中患者使用洛芬待因片作为基础术后镇痛方案，再联合肋间神经阻滞，必要时给与吗啡或者地佐辛镇痛。
术后心肺功能康复锻炼既能够提高肺功能降低肺部感染等并发症，同时也可以提高术后生活质量[23]。术后影响患者心肺功能多种因素包括麻醉、疼痛、饮食、心理等，心肺功能康复锻炼是在医护人员指导下通过训练方式调节呼吸方式锻炼呼吸肌，提高通气及换气能力，在此过程中提高患者舒适感，降低并发症[24]。除了术后心肺功能锻炼模式，术前心肺功能个体化训练同样有着重要意义。有研究发现短期术前康复肺功能锻炼有利于有心肺功能高危因素患者[25]，国外[26]及国内[27]均有短期术前不同模式肺功能锻炼，而这种方式均有利于降低术后并发症及住院时间有利于患者快速康复[28]。临床研究表明术后患者出现咳嗽咳大量粘痰，可能与术中单肺通气及操作时对肺组织钳夹有关，同时麻醉过程中的气管插管同意刺激呼吸道引起应急反应，这在一定程度上影响术后患者呼吸功能恢复[29-30]。研究表明对于肺术后患者进行肺功能训练时应个体化实施，否则导致肺功能损伤危及生命，而通过恰当方法让术后患者吹气球咳有利于肺功能恢复[31]。笔者的研究表明胸腔镜肺术后康复科给与肺功能训练，有利于患者肺功能恢复，进而促进患者整体康复，因此可以降低术后并发症发生率。
综上所述，胸外科及康复科联合干预对单孔胸腔镜肺术后患者不仅安全性高、术后疼痛减轻、住院时间缩短，患者满意度提高。随着ERAS理念不断推广，新的方案不断推出，患者将会更多获益。不足之处，本研究是单中心回顾性分析，样本量不大，尚存在一定的局限性，后续仍有待更多模式、多层次、多中心的突破性研究。
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图 3 灯盏乙素-动脉粥样硬化-靶点网络
Figure 3. Intersection of Scutellarin predicted targets and atherosclerotic targets
图 4 灯盏乙素治疗动脉粥样硬化潜在靶点的PPI网络
Figure 4. PPI network of potential targets of Scutellarinl on anti-AS
图 6 灯盏乙素治疗动脉粥样硬化潜在靶点的GO富集分析
Figure 6. GO enrichment analysis of potential targets of Scutellarin for anti-atherosclerosis
图 7 灯盏乙素治疗AS潜在靶点的KEGG通路分析
Figure 7. KEGG pathway analysis of potential targets of Scutellarin on anti- atherosclerosis
图 8 HE染色结果 （200×）
A：正常对照组；B：模型组；C：Scutellarin 7 mg/kg组；D：Scutellarin 14 mg/kg组；E：Scutellarin 28 mg/kg组；F：ATV 10 mg/kg组。
Figure 8. HE staining results （200×）
图 9 灯盏乙素对PI3K/AKT/mTOR信号通路及炎症因子的影响[（
$\bar x \pm s $ ），n = 6）]A-a：PI3K的mRNA 表达；A-b：AKT的mRNA 表达；A-c：mTOR的mRNA 表达。B-a：Bax的mRNA 表达；B-b：Bcl-2的mRNA 表达；B-c：Caspase-3的mRNA 表达。C： 小鼠血清TNF-α的含量。D：小鼠血清IL-1β的含量。与空白对照组相比较，*P < 0.05，** P < 0.01;与模型组比较，#P < 0.05，#P < 0.01。
Figure 9. Effects of Scutellarin on PI3K/AKT/mTOR signaling pathway-related genes and inflammatory factors[（
$\bar x \pm s $ ），n = 6）]表 1 实验涉及的部分数据库
Table 1. Main databases involved in the experiment
名称 网址 用途 Pubchem https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/ 化合物相关信息下载 Swiss http://www.swisstargetprediction.ch/ 药物相关靶点检索 Pharm mapper http://www.lilab-ecust.cn/pharmmapper/ 药物相关靶点检索 Genecards https://www.genecards.org/ 疾病相关靶点检索 Disgenet https://www.disgenet.org/ 疾病相关靶点检索 Venny https://bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/ 疾病-药物靶点交集图 Uniprot https://www.uniprot.org/ 靶点名称翻译 David https://david.ncifcrf.gov/ KEGG、GO分析 String https://string-db.org/ 蛋白质相互作用网络 微生信平台 http://www.bioinformatics.com.cn/ 数据处理 Cytoscape v3.9.0软件 https://cytoscape.org/ 数据处理及绘图 
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表 2 引物序列
Table 2. The primer sequence
引物名称 长度（bp） 引物序列5′→3′ PI3K 20 Forward primer：CTTATGTCCTTGGCATTGGT Reverse primer：CAAAGTCTATGTGGAAGAGCTG AKT1 20 Forward primer：TCACCCAGTGACAACTCAG Reverse primer：AAACTCGTTCATGGTCACAC Bcl-2 19 Forward primer：TGACTGAGTACCTGAACCG Reverse primer：TAGTTCCACAAAGGCATCC Bax 19 Forward primer：CTGCAGAGGATGATTGCTG Reverse primer：GTCTGCAAACATGTCAGCT Caspase-3 21 Forward primer：AACTCTTCATCATTCAGGCCT Reverse primer：CCATATCATCGTCAGTTCCAC β-actin 20 Forward primer：CTTCCTGGGTATGGAATCCT Reverse primer：TCTTTACGGATGTCAACGTC mTOR 20 Forward primer：GCAGATTTGCCAACTATCTTCGG Reverse primer：CAGCGGTAAAAGTGTCCCCTG
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