Clinical Features and Risk Factors for Critical Cases of Scrub Typhus in 175 Children
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摘要:
目的 分析儿童恙虫病临床表现，探讨儿童恙虫病的临床特点及可能进展为重症病例危险因素，为临床医生尽早明确诊断及识别重症患者提供依据。 方法 回顾性分析昆明市儿童医院2017年至2021年确诊的恙虫病患者病例资料，将纳入对象分为非重症组与重症组，对比各组病例症状、体征、实验室数据、治疗及转归等；将单因素分析中差异有统计学意义的指标纳入多因素Logistic回归分析，对回归分析中有意义的指标绘制识别重症病例的受试者工作特征曲线（ROC）。 结果 纳入175例病例，非重症组145例（82.9%），重症30例（17.1%）；173例好转/治愈，2例死亡。患儿均有发热（100%），体征上焦痂或溃疡占比最高（85.7%），其次为肝脏肿大、淋巴结肿大；与非重症组相比，重症组咳嗽、水肿、肝脏肿大发生率较高，差异有统计学意义（P均 < 0.05）；实验室数据发现纳入病例中嗜酸性粒细胞计数（EOS）和血小板（PLT）减少，谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）升高；重症组与非重症组比较，PLT、EOS、白蛋白（ALB）、纤维蛋白原（FIB）降低（P均 < 0.05），ALT、AST、LDH、CRP、PCT升高（P均 < 0.05），凝血酶原时间（PT）、部分凝血酶原时间（APTT）延长（P均 < 0.05）。多因素Logistic 回归分析显示PLT减少（OR：0.980，95%CI 0.966～0.994，P < 0.05）、LDH升高（OR：1.002，95%CI 1.000～1.004，P < 0.05）是恙虫病发展成重症病例的危险因素。PLT、LDH可用于鉴别诊断重症恙虫病，两者联合诊断灵敏度为89.7%，特异度为76.6%。 结论 在恙虫病流行季节，发热伴或不伴焦痂或溃疡、有肝脏及淋巴结肿大，实验室指标有嗜酸性粒细胞减少、血小板减少、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶升高有助于诊断恙虫病。血小板减少、乳酸脱氢酶升高是儿童重症恙虫病患者的危险因素。PLT < 55.5×109/L、LDH > 692U/L早期识别儿童重症恙虫病具有一定诊断价值。 Abstract:Objective To analyze the clinical manifestations of scrub typhus in children , and the risk factors that may progress to critical cases were discussed, so as to provide a basis for clinicians to diagnose and identify critical patients as soon as possible. Methods The data of scrub typhus patients diagnosed in Kunming Children’s Hospital from 2017 to 2021 were retrospectively analyzed. The subjects were divided into non-critical group and critical group, and the symptoms, signs, laboratory data, treatment and outcome of each group were compared. The indexes with statistically significant differences in univariate analysis were included in multivariate Logistic regression analysis, and the receiver operating characteristic curve （ROC） for identifying severe cases was drawn for the indexes that were significant in regression analysis. Results Among the enrolled 175 cases, 145 cases （82.9%） were in the non-critical group and 30 cases （17.1%） in the critical group. There was 2 patients died and other 173 patients were improved or cured after treatment. All the children had fever （100%）, eschar or ulcer were common （85.7%）, followed by hepatomegaly and lymphadenopathy. Compared with the non-severe group, the incidence of cough, edema and hepatomegaly was higher in critical group, and the differences were statistically significant （P < 0.05）. Laboratory tests of all enrolled cases demonstrated that the levels of eosinophils （EOS）, platelet counts （PLT） and albumin （ALB） significantly decreased, and the levels of alanine transaminase （ALT）, aspertate aminotransferase （AST）, lactate dehydrogenase （LDH） , C reactive protein （CRP）, procalcitonin （PCT） increased. Compared with non-critical group, PLT, EOS, ALB and FIBRinogen （FIB） in critical group were decreased （ALL P < 0.05）, ALT, AST, LDH, CRP and PCT in critical group were increased （P < 0.05）, prothrombin time （PT） and partial prothrombin time （APTT） were prolonged （P < 0.05）. Multivariate logistic regression analysis showed that PLT （OR:0.980, 95%CI 0.966～0.994, P < 0.05） and LDH （OR: 1.002, 95%CI 1.000～1.004, P < 0.05） were risk factors for scrub typhus to develop into critical cases. The sensitivity and specificity of PLT and LDH were 89.7% and 76.6% respectively. Conclusion During the epidemic season, clinical manifestations including fever, with or without eschar or ulceration, hepatomegaly, lymphadenopathy and laboratory findings including decresesd EOS, PLT and elevation of ALT, AST and LDH can help the diagnosis of scrub typhus. Decreased PLT and increased LDH are risk factors for the development for critical scrub typhus in children. -
Key words:
- Children’s scrub typhus /
- Clinical features /
- Critical scrub typhus /
- Diagnosis /
- Risk factors
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恙虫病（Tsutsugamushi disease）又名丛林斑疹伤寒（Scrub typhus）是一种潜在严重但可治疗的急性自然疫源性疾病，由恙虫病东方体感染所致，是流行区儿童急性发热性疾病的主要原因之一。云南省是我国恙虫病高发区，病例数近年持续增长，报道显示2018年患病人数是2006年的28.91倍[1]。儿童占比约33.6%[2]。本病以鼠类为主要传染源，经恙螨幼虫叮咬而传人。其临床表现主要为发热、皮疹、焦痂或溃疡、淋巴结肿大、肝脾大，可引起多器官功能受损、衰竭，甚至死亡[3]。本病早期确诊后使用针对性抗生素治疗预后良好，但临床误诊率仍高[4]，尤其忽视或缺失焦痂的患儿极易误诊。患者如未得到正确诊断和及时有效抗感染治疗则有可能发生播散性多器官血管炎，病情在几天或几周内恶化危及生命，故充分了解儿童恙虫病的临床特征，重症患者的相关表现及实验室指标，是早期诊断以及识别重症病例的关键。为此，本研究回顾性分析了175例恙虫病患儿的临床资料，探讨重症的危险因素，以期为恙虫病患儿的早期诊治，重症患儿的早期识别提供一定依据。
1. 资料与方法
1.1 病例资料
回顾性分析昆明市儿童医院2017年1月1日至2021年12月31日临床和实验室诊断的恙虫病患者病例资料。共收集到197例与恙虫病相关病例，排除22例，最终175例纳入研究。非重症组145例，重症组30例；临床诊断147例，实验室确诊28例。患者来源地：昆明43例（24.6%），其次为昭通23例（13.1 %），红河22例（12.6 %），保山21例（12%）等。5a中均以7～9月份患病人数较多，其中7月份33例（18.9%），8月份确诊67例（38.3%），9月份确诊33例（18.9%）。男93例，女82例，性别比：1.1∶1；年龄在17 d至15岁1月，发病年龄4.4（2.7，7.4）岁。见表1。
表 1 患者一般资料[M（P25，P75）/n（%）]Table 1. Demographic Characteristics of Patients with scrub typhus [M（P25，P75）/n（%）]指标 总体（n = 175） 非重症组（n = 145） 重症组（n = 30） χ2 /Z P 年龄 4.4（2.7，7.4） 4.8（2.8，7.8） 3.5（1.6，6.0） 1.88 0.060 性别（男/女） 93/82 76/69 17/13 0.181 0.671 居住地 城市 18（10.3） 18（12.4） 0（0） 2.915 0.088 农村 157（89.7） 127（87.6） 30（100） 草地丛林接触史 有 102（58.3） 93（64.1） 9（30） 11.915 0.001* 不详 73（41.7） 52（35.9） 21（70） 院前发热 小于7 d 61（34.9） 47（32.4） 14（46.7） 2.224 0.136 大于7 d 114（65.1） 98（67.6） 16（53.3） 热程 8.5（7，11） 8（7，10.5） 10（7.5，13.5） 1.981 0.048* *P < 0.05。 1.1.1 纳入标准
符合第5版《小儿传染病学》儿童恙虫病诊断标准[5]：（1） 根据流行地区和流行季节以及户外活动等流行病学资料，结合突发高热伴有特征性焦痂或溃疡，皮疹和局部淋巴结肿大等典型临床表现可诊断；（2） 特异性LgM抗体阳性或双份血清抗体滴度4倍以上增高或PCR检出病原体；（3） 临床高度怀疑本病但未能确诊，用阿奇霉素或多西环素等行诊断性治疗，在48 h内热退，具备以上3项标准中任意一项即可确诊。
1.1.2 排除标准
（1）病前血常规存在一系或多系异常；（2）既往肝功能异常；（3）临床资料不完整。
1.2 病例分组
本研究组参照PARK等[6]制定的重症恙虫病诊断标准，并对上述标准中呼吸（增快）和血压（降低）参照儿童相关疾病诊疗规范加以界定[7-8]：（1）中枢神经系统：意识改变、抽搐、脑出血或脑梗死；（2） 呼吸系统：X线胸片或CT示双肺浸润，以及下列至少1项，氧合指数≤250 mmHg，呼吸频率（RR）增快（婴儿RR > 70次/min、1岁以上儿童RR > 50次/min），或需要机械通气；（3）心脏：心肌炎、心肌缺血或新发心率失常；（4）肾脏：血肌酐≥176 umol/L；（5）感染性休克：收缩压降低，1～12个月儿童 < 70 mmHg，1～10岁儿童 < [70+（2×年龄）] mmHg，年龄≥10岁 < 90 mmHg，且除外其他原因；（6）消化道出血（无消化性溃疡基础）；（7）死亡。符合以上任意一项即可诊断为重症恙虫病。将符合纳入标准的病例分为非重症组与重症组。
1.3 出院标准
临床好转或痊愈，参照《临床疾病诊断治愈好转标准》[9]，制定本组病例治愈标准：症状及体征消失，血象正常，随访至停药1周后无复发。好转标准：生命体征平稳，症状减轻，生化指标接近正常，体温连续正常3 d。
1.4 纳入研究指标
整理175例患者病例资料，分析患者年龄、性别、临床表现、白细胞计数（WBC）、C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、嗜酸粒细胞计数（EOS）、血小板计数（PLT）、血红蛋白（Hb）、白蛋白（ALB）、总胆红素（TBil）、谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、尿酸（UA）、纤维蛋白原（FIB）、部分凝血酶原时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、外斐反应、PCR核酸检测结果和临床结局。
1.5 并发疾病诊断
严重肝功能损害：天冬氨酸氨基转移酶或丙氨酸氨基转移酶水平≥正常上限的 5 倍；重度血小板减少：血小板计数 < 50×103 /mm3；脑炎、脑膜脑炎：具有脑膜炎、脑炎临床特征（意识模糊、定向障碍和幻视等），脑脊液白细胞增多；肺炎：有缺氧，胸片示双侧浸润；弥散性血管内凝血（density indicating controller，DIC）：符合DIC的血液学异常，初步诊断基于血小板减少、凝血酶原时间延长和活化部分促凝血酶原激酶时间延长；急性肾功损伤：临床上表现尿量减少，肌酐水平升高；休克：需要正性肌力和血管加压支持的严重循环衰竭。
1.6 统计学处理
采用SPSS 25.0软件对数据进行分析。符合正态分布计量资料以均数±标准差（
$\bar x \pm s $ ）表示，组间比较采用t检验；不符合正态分布计量资料以中位数（四分位数）[M（P25，P75）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料用百分比（%）表示，组间比较用χ2、校正χ2或Fisher精确概率法检验。将单因素分析中差异有意义的指标PLT、ALB、LDH、FIB纳入多因素Logistic回归分析，对回归分析中有意义的指标（PLT、LDH）绘制ROC曲线，P < 0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 主要临床特征分析
所有患儿均发热（100%），咳嗽、腹痛、头痛发生率较高，分别为50.0%、22.3%、19.4%，体征上存在焦痂或溃疡150例（85.7%），占比最高，其中溃疡4例；肝脏肿大发生率为47.4%，淋巴结肿大者占46.3%，脾脏肿大占38.9%，水肿占36%，皮疹发生率为28.6%。与非重症组相比，重症组咳嗽、肝脏肿大、水肿发生率较高（P < 0.05），见表2。焦痂或溃疡分布部位见表3，形态见图1。
表 2 临床症状、体征、诊断及预后[M（P25，P75）/n（%）]Table 2. Clinical profile and outcome of patients with scrub typhus [M（P25，P75）/n（%）]指标 总体（n = 175） 非重症组（n = 145） 重症组（n = 30） χ2 P 症状 发热 175（100） 145（100） 30（100） 咳嗽 88（50） 63（43.4） 25（82.8） 15.818 < 0.001* 头痛 34（19.4） 29（20） 5（16.7） 0.190 0.663 呕吐 32（18.3） 26（17.9） 6（20） 0.071 0.790 腹痛 39（22.3） 32（22.1） 7（23.3） 0.023 0.880 体征 焦痂或溃疡 150（85.7） 128（88.3） 22（73.3） 3.394 0.065 淋巴结肿大 81（46.3） 68（46.9） 13（43.3） 0.127 0.722 皮疹 50（28.6） 44（30.3） 6（20.0） 1.303 0.254 肝肿大 83（47.4） 59（40.7） 24（80） 15.405 < 0.001* 脾肿大 68（38.9） 55（37.9） 13（43.3） 0.305 0.581 水肿 63（36） 44（30.3） 19（63.3） 11.741 0.001* 初诊误诊 80（45.7） 56（38.6） 24（80） 16.141 < 0.001* 住院天数（d） 7（6，9） 7（6，8） 13.5（12，17.75） 7.705 < 0.001* 预后 预后好（治愈/好转） 173（98.9） 145（100） 28（93.3） Fisher精确 0.029* 预后差（死亡） 2（1.1） 0 2（6.7） *P < 0.05。 表 3 150例患者焦痂或溃疡分布部位[n（%）]Table 3. Location of eschar or ulcer in 150 patients [n（%）]部位 n 占比 部位 n 占比 头皮 15 10.0 背部 2 1.3 耳廓* 14 9.3 腰部 5 3.0 耳道 1 0.7 腹股沟* 14 9.3 颈部 9 6.0 髂前 1 0.7 肩部 5 3.3 会阴部* 18 12.0 上臂* 3 2.0 肛周 3 2 肘部 7 4.6 大腿部 6 4 腋窝 18 12.0 脚趾 1 0.7 前胸部 8 5.3 腘窝 4 2.7 下腹部 9 6.0 臀部 6 4 手腕 1 0.7 *表示包括溃疡和焦痂，溃疡共4例，分别分布于耳廓、上臂、腹股沟、会阴。 2.2 实验室检查
EOS降低147例（84%）；PLT减少90例（51.4%）；ALT增高127例（72%）；AST增高136例（77.7%）；ALB降低122例（69.7%）；LDH增高147例（84%），PT延长36例（20.6%）、APTT延长40例（22.8%）、FIB降低68例（38.8%）。与非重症组比较，重症组PLT、EOS、ALB、Hb、FIB明显降低，PCT、CRP、ALT、AST、LDH、PT、APTT明显升高，差异有统计学意义（P < 0.05）。外斐试验91例中阳性43 例（47.3%），血立克次体核酸检测33例患者阳性28例（84.8%），见表4。
表 4 实验室指标[$ \bar x \pm s $ /n（%）/M（P25，P75）]Table 4. Laboratory test results in children with Scrub typhus [$ \bar x \pm s $ /n（%）/M（P25，P75）]指标 总体（n = 175） 非重症组（n = 145） 重症组（n = 30） 差值（95%CI） Z/t/χ2 P 血常规、炎症指标 WBC（×109/L） 8.7（4.9，11.6） 8.7（4.9，11.4） 9.2（6.4，13.6） −0.9（−2.9，0.9） −1.014 0.311 EO（×109 /L） 0（0.00，0.02） 0.01（0.00，0.02） 0（0.00，0.00） 0（0，0.01） −2.978 0.003* Hb（g/L） 109.9 ± 17.4 112.3 ± 16.2 97.7 ± 18.7 14.6（7.9-21.2） 4.312 < 0.001* PLT（×109 /L） 97.5（55.0，162.0） 107.0（69.0，178.0） 30.0（22.6，58.0） 70.0（49.0，95.0） −5.940 < 0.001* CRP（mg/L） 35.0（15.5，67.4） 32.5（13.5，54.4） 63.0（21.9，128.2） −22.5（−45.0，−6.0） −2.586 0.010* PCT（ng/l） 1.9（0.6，4.4） 1.6（0.6，3.6） 4.4（1.7，6.5） −1.9（−3.5，−1.0） −3.700 < 0.001* 血生化 ALT（U/L） 71.0（41.0，133.5） 67.2（38.0，120.0） 114.0（57.5，214.0） −34.0（−71.4，−8.0） −2.536 0.011* AST（U/L） 91.5（54.7，177.8） 77.0（53，139.5） 224.0（112.0，485.0） −136.0（−209.0，−74.0） −4.913 < 0.001* TBil（umol/L） 8.8（6.5，11.9） 8.2（6.4，10.8） 12.0（8.8，28.0） −4.1（−6.6，−1.9） −3.647 < 0.001* ALB（g/L） 31.72 ± 6.11 32.66 ± 5.52 27.03 ± 6.83 5.63（3.32，7.94） 4.807 < 0.001* SCr（μmol/L） 28.9（23.0，39.0） 28.8（23.0，38.5） 30.0（23.0，60.7） −3.0（−9.0，2.0） −1.119 0.263 BUN（mmol/L） 3.8（3.0，5.0） 3.6（2.8，4.5） 5.9（3.9，11.2） −2.1（−3.9，−1.1） −4.723 < 0.001* UA（μmol/L） 245.5（201.8，301.0） 236.0（194.0，290.5） 288.0（231.8，517.0） −62.0（−108.0，−23.0） −3.099 0.002* CK-MB（U/L） 20.0（16.0，29.0） 19.0（15.0，26.0） 29.0（21.0，50.0） 20.0（16.0，29.0） −3.985 < 0.001* LDH（U/L） 615.5（471.5，807.0） 575.0（444.0，749.5） 891.0（673.0，1466.8） −366.0（−541.0，−224.0） −4.951 < 0.001* 凝血筛查 PT（s） 13.0（12.0，14.1） 12.9（12.0，13.8） 15.7（13.9，18.3） −3.0（−4.0，−2.0） −5.873 < 0.001* APTT（s） 38.4（32.5，44.7） 37.0（31.7，42.9） 47.5（39，55.3） −9.9（−14.6，−5.7） −4.432 < 0.001* FIB（g/L） 2.3（1.5，2.9） 2.4（1.6，3.0） 1.1（0.6，2.3） 1.0（0.6，1.5） −4.342 < 0.001* 外斐试验 n（%） 43（47.3） 36（43.4） 7（87.5） 44.1（43.8，44.4） 4.067 0.044* 血液立克次体PCR n（%） 28（84.8） 20（87.0） 5（71.4） 15.6（15.2，16.0） 0.149 0.699 *P < 0.05。 2.3 并发症
在175例患者中，43例 （24.6%） 发生了严重肝功损害，但没有病例需要人工肝治疗；脑膜炎、脑膜脑炎79例（45.1%）；肺炎54例（30.8%）；5例并发急性呼吸衰竭，均予机械通气治疗；12例并发急性肾功能损伤；16例（9.1%）并发噬血细胞综合征；上消化道出血、肺出血各4例（2.3%）；急性阑尾炎3例（1.7%）；急性呼吸窘迫综合征5例（2.9%）；休克1例（0.6%）。与非重症相比，重症组严重肝损害、重度血小板减少、肺炎、急性呼吸衰竭、急性肾功能损害、上消化道出血、噬血细胞综合征、肺出血、急性呼吸窘迫综合征发生率较高，差异有统计学意义（P < 0.05），见表5。
表 5 并发症[n（%）]Table 5. Complications Observed in Patients With Scrub Typhus [n（%）]并发疾病 总体（n = 175） 非重症（n = 145） 重症（n = 30） χ2 P 严重肝功能损害 43（24.6） 25（17.2） 18（60） 24.521 < 0.001* 重度血小板减少 44（25.1） 22（15.2） 22（73.3） 44.675 < 0.001* 脑炎、脑膜脑炎 79（45.1） 71（49） 8（26.7） 4.991 0.025* 肺炎 54（30.8） 33（22.7） 21（70.0） 26.001 < 0.001* 急性呼吸衰竭 5（2.9） 0 5（16.7） Fisher精确 < 0.001* 凝血功能障碍（DIC） 1（0.6） 0 1（3.3） Fisher精确 0.171 急性肾功损伤 12（6.9） 4（2.8） 8（26.7） 18.660 < 0.001* 上消化道出血 4（2.3） 0 4（13.3） Fisher精确 0.001* 噬血细胞综合征 16（9.1） 1（0.7） 15（50） 66.944 < 0.001* 肺出血 4（2.3） 0 4（13.3） Fisher精确 0.001* 急性阑尾炎 3（1.7） 3（2） 0 Fisher精确 1.000 急性呼吸窘迫综合征 5（2.9） 0 5（16.7） Fisher精确 < 0.001* 休克 1（0.6） 0 1（3.3） Fisher精确 0.171 DIC：弥散性血管内凝血。*P < 0.05。 2.4 诊断情况
入院时确诊恙虫病者95例（54.3%），无焦痂或溃疡患者入院时均未确诊；延误诊断非重症组56例（38.6%），重症24例（80%），重症患者诊断延误率更高，2组差异有统计学意义（P < 0.001）。
2.5 治疗及转归情况
159例患者确诊后即予以多西环素治疗，有14例在确诊前后服用阿奇霉素治疗，其中10例在服用1～5 d无效后改为多西环素治疗，4例服用阿奇霉素治疗有效。2例患儿死亡，其余患者好转或痊愈出院。
2.6 重症恙虫病危险因素分析
对既往文献报道及本研究单因素分析有意义的变量进行多因素分析，因变量为重症与非重症，赋值分别为1和0。纳入PLT、ALB、LDH等构建多因素Logistic回归方程，方程式为：Logit（P） = ln[P/（1 - P）] = 0.322 - 0.02PLT + 0.002LDH。PLT降低、LDH升高是重症恙虫病的危险因素（P < 0.05），见表6。
表 6 重症恙虫病Logistic回归分析Table 6. Logistic regression analysis of critical scrub typhus变量 B 标准误 Wald卡方值 自由度 P OR OR值的95%CI PLT −0.020 0.007 7.765 1 0.005* 0.980 0.966～0.994 ALB −0.057 0.066 0.746 1 0.388 0.944 0.829～1.075 LDH 0.002 0.001 5.289 1 0.021* 1.002 1.000～1.004 FIB −0.106 0.303 0.123 1 0.726 0.899 0.497～1.628 常量 0.322 1.984 0.026 1 0.871 1.380 OR值为优势比，95%CI为95%置信区间。*P < 0.05。 2.7 相关指标效能评估
转换检验变量PLT值（500-PLT计数），状态变量赋值为1。通过绘制ROC曲线发现，PLT、LDH识别儿童重症恙虫病效能较高，ROC曲线下面积（AUC）分别为0.8498、0.7916（P < 0.01）；PLT最佳截断值为55.5×109/L，灵敏度为84.1%，特异度为75.9%；LDH最佳截断值为692 U/L，灵敏度75.9%，特异度69.7%；2者联合诊断时效率将提高，AUC为0.888，灵敏度为89.7%，特异度为76.6%。见图2、表7。
图 2 PLT、LDH鉴别诊断重症恙虫病ROC曲线Figure 2. ROC curve of PLT and LDH in differential diagnosis of severe tsutsugamushi disease表 7 PLT、LDH识别儿童重症恙虫病效能Table 7. PLT and LDH recognition of critical scrub typhus in children指标 AUC 标准差 P 95%CI 最佳诊 断值 约登 指数 灵感度（%） 特异度（%） LR+ LR- PLT 0.8498 0.0403 < 0.0001* 0.7707~0.9289 < 55.5×109/L 0.600 84.1 75.9 3.489 0.209 LDH 0.7916 0.0513 < 0.0001* 0.6911~0.8920 > 692U/L 0.456 75.9 69.7 2.505 0.346 PLT+LDH 0.888 0.036 < 0.001* 0.819~0.958 0.663 0.897 0.766 3.833 0.134 95%CI为AUC的95%置信区间，LR+为阳性似然比，LR-为阴性似然比。*P < 0.05。 3. 讨论
云南省作为恙虫病的主要流行区之一，自2006年至2017年发病率高居全国第2位[10]。本研究发现在云南省，儿童恙虫病全年均可发病，7～9月为高峰季节，与此时段为雨季，是恙螨幼虫发育的重要阶段有关。儿童是恙虫病的易感人群，在本次调查中5岁及以下儿童病例占比65.5%，1岁以下婴儿占4%。值得关注的是，本组病例中有1名出生仅17 d的新生儿，提示恙虫病虽主要由恙螨叮咬所致，但胎盘垂直传播亦是不可忽略的途径。
从临床表现上看，在本研究中发热是恙虫病的主要表现，占比100%，其次是咳嗽、腹痛、头痛、淋巴结肿大、肝脾大等，重症组患者更容易出现咳嗽、肝脾大、水肿表现。本组病例中焦痂或溃疡的发生率为85.7%，与彭琴报道的83.1%相近[11]，焦痂或溃疡最常见于腋窝、会阴、腹股沟区，另外头部、耳廓也是较为多见的部位，故医师查体时一定要仔细全身查体，以期早期诊断及时治疗。恙虫病感染后的并发症发生率非常高，因为恙螨叮咬人体后，恙虫病东方体可通过血液和淋巴管传播并诱发全身性血管炎，表现为多器官受累，本组病例约三分之二并发肝损害，与Subbalaxmi等[12]的研究一致，而发生严重肝功能损害的患者占到全部病例的24.6%。其次并发脑炎、脑膜脑炎的比例高达45.1%，低于印度北部报道的60%[13]，高于新近尼泊尔报道的30.4%[14]。鉴于儿童恙虫病并发中枢神经系统损害受累的比例较高，故恙虫病患儿出现头痛、呕吐症状时需完善脑脊液检查，明确是否并发脑炎、脑膜炎。同时在流行季节出现的中枢神经系统感染的患儿要注意与恙虫病鉴别。研究表明恙虫病中枢神经系统损害与疾病进展过程中存在血脑屏障的破坏[15]，促炎细胞因子强烈表达，以及内皮细胞和小胶质细胞/单核细胞的活化增加，并伴有血管损伤有关[16]。本组病例中有16例患儿继发噬血细胞综合征，提示这一并发症在儿科并不罕见[17]。与非重症组相比，重症组并发严重肝损害、重度血小板减少、肺炎、急性呼吸衰竭、急性肾功能损害、上消化道出血、噬血细胞综合征、肺出血、急性呼吸窘迫综合征发生率较高，差异有统计学意义（P < 0.05）。
从实验室检查特点分析，本研究中患儿EOS明显减少，与既往研究提出的EOS降低甚至为0是恙虫病一个较为明显的变化相符[18]。有报道显示，PLT减少、肝功能异常及C-反应蛋白水平升高，可能出现严重并发症及治疗时间延长[19]。在本研究中重症组与非重症组相比PLT、ALB、FIB降低，PCT、CRP、ALT、AST、LDH、PT、APTT明显升高。因此，临床工作中血常规和血生化提示EOS、PLT减少，PCT、CRP、ALT、AST、LDH升高的病例需考虑恙虫病同时警惕重症恙虫病。
恙虫病目前在基层医院以临床诊断为主，特征性的焦痂或溃疡是临床诊断恙虫病的宝贵线索，但它的存在从 20% 到 87% 不等[20]，缺失焦痂或溃疡的患儿易被漏诊误诊。本组病例首诊误诊率达45.7%，略低于廖云珍等[4]报道的56.35%。重症组初诊误诊率（80%）明显高于轻症组（38.6%），这可能是造成重症患者住院治疗时间较非重症长（P < 0.05）的原因之一。无焦痂的25例患者入院时均误诊，误诊率达100%，因此基于非特异性临床特征，高度怀疑本病和完善实验室检查对于明确诊断、早期开始治疗以防止恙虫病严重并发症和降低死亡率至关重要。传统的外斐反应，因阳性反应出现时间晚，特异性低，不利于恙虫病的早诊断。本研究用PCR法对33例患者血标本进行恙虫病东方体核酸检测，阳性率为84.8%，低于Kannan等[21]报道的97%，但明显高于外斐反应阳性率47.3%，这表明PCR法检测恙虫病东方体较外斐反应更为灵敏和可靠。有条件的医院应尽早完善立克次体核酸检测，明确诊断，为早期制定治疗方案提供帮助。
本研究通过探讨儿童重症与非重症恙虫病患者单因素分析中有意义的指标发现PLT、LDH与恙虫病患者病情严重程度相关。分析原因考虑与恙虫病的发病机制和病理变化有关，立克次体从侵袭部位进入宿主体内随血流到达身体各器官，主要作用于血管内皮细胞（endo-thelial cells，EC）和巨噬细胞[22]，病原体及其死后释放的毒素在血液中流动时直接造成血管内皮损害，血管内皮受损后血小板被大量消耗，加上立克次体对巨核细胞产生直接损伤，导致血小板减少，此外继发性脾功能亢进、骨髓巨核细胞抑制也是造成血小板减少的原因[23]。另有证据表明肺是人类和动物感染模型中立克次体感染的主要器官[24]，且肺是血小板发生的场所和造血干细胞的储存库，这也是恙虫病中血小板减少症的发病机制之一[25]。LDH作为机体能量代谢时不可或缺的一种重要的酶，广泛存在于身体组织中，尤其在肝、肺、肾、心肌、血细胞等含量较多，因为它是在组织损伤过程中释放出来的，所以它可能是受伤和疾病的标志，立克次体感染造成上述器官损害时LDH水平会发生不同程度变化。Ogawa M等[26]报道在 91% 病例中观察到 LDH 水平升高。Tachibana N等[27]研究中发现严重型恙虫病似乎具有较高的 LDH 平均值。Venkategowda PM等[28]指出在患有急性呼吸窘迫综合征的恙虫病患者组中，LDH 增加，差异具有统计学意义（P < 0.0001）。Moon KM[29]的研究发现血小板计数和LDH是入住ICU恙虫病患者进行机械通气的相关变量。在笔者研究中发现当PLT < 55.5×109/L时，对于重症恙虫病的早期鉴别价值较高，灵敏度为84.1%，特异度为75.9%；LDH > 692 U/L时，早期识别重症恙虫病准确性较高，灵敏度75.9%，特异度69.7%；2种指标同时用于重症恙虫病早期识别时灵敏度为89.7%，特异度为76.6%，因此，PLT计数联合LDH水平可作为识别儿童重症恙虫病有意义的指标之一。
本研究的局限性在于所有病例仅来自单中心，以昆明地区病例数最多，不能代表云南省儿童恙虫病的全貌。其次重症病例数相对较少，实验室确诊的病例数较少，应进行前瞻性设计、增加病例数和多中心研究来克服这些局限性。
综上所述，在恙虫病流行季节，出现发热患者，伴或不伴有特征性焦痂或溃疡，有肝大、淋巴结肿大，实验室指标呈现EOS、PLT减少，LDH、AST、ALT升高有助于诊断恙虫病，及时进行PCR法查恙虫病东方体核酸检测可早期确诊，明确病原。血小板减少、乳酸脱氢酶升高是儿童重症恙虫病患者的危险因素。PLT < 55.5×109/L、LDH > 692 U/L对早期识别儿童重症恙虫病具有一定诊断价值。
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图 2 PLT、LDH鉴别诊断重症恙虫病ROC曲线
Figure 2. ROC curve of PLT and LDH in differential diagnosis of severe tsutsugamushi disease
表 1 患者一般资料[M（P25，P75）/n（%）]
Table 1. Demographic Characteristics of Patients with scrub typhus [M（P25，P75）/n（%）]
指标 总体（n = 175） 非重症组（n = 145） 重症组（n = 30） χ2 /Z P 年龄 4.4（2.7，7.4） 4.8（2.8，7.8） 3.5（1.6，6.0） 1.88 0.060 性别（男/女） 93/82 76/69 17/13 0.181 0.671 居住地 城市 18（10.3） 18（12.4） 0（0） 2.915 0.088 农村 157（89.7） 127（87.6） 30（100） 草地丛林接触史 有 102（58.3） 93（64.1） 9（30） 11.915 0.001* 不详 73（41.7） 52（35.9） 21（70） 院前发热 小于7 d 61（34.9） 47（32.4） 14（46.7） 2.224 0.136 大于7 d 114（65.1） 98（67.6） 16（53.3） 热程 8.5（7，11） 8（7，10.5） 10（7.5，13.5） 1.981 0.048* *P < 0.05。 
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表 2 临床症状、体征、诊断及预后[M（P25，P75）/n（%）]
Table 2. Clinical profile and outcome of patients with scrub typhus [M（P25，P75）/n（%）]
指标 总体（n = 175） 非重症组（n = 145） 重症组（n = 30） χ2 P 症状 发热 175（100） 145（100） 30（100） 咳嗽 88（50） 63（43.4） 25（82.8） 15.818 < 0.001* 头痛 34（19.4） 29（20） 5（16.7） 0.190 0.663 呕吐 32（18.3） 26（17.9） 6（20） 0.071 0.790 腹痛 39（22.3） 32（22.1） 7（23.3） 0.023 0.880 体征 焦痂或溃疡 150（85.7） 128（88.3） 22（73.3） 3.394 0.065 淋巴结肿大 81（46.3） 68（46.9） 13（43.3） 0.127 0.722 皮疹 50（28.6） 44（30.3） 6（20.0） 1.303 0.254 肝肿大 83（47.4） 59（40.7） 24（80） 15.405 < 0.001* 脾肿大 68（38.9） 55（37.9） 13（43.3） 0.305 0.581 水肿 63（36） 44（30.3） 19（63.3） 11.741 0.001* 初诊误诊 80（45.7） 56（38.6） 24（80） 16.141 < 0.001* 住院天数（d） 7（6，9） 7（6，8） 13.5（12，17.75） 7.705 < 0.001* 预后 预后好（治愈/好转） 173（98.9） 145（100） 28（93.3） Fisher精确 0.029* 预后差（死亡） 2（1.1） 0 2（6.7） *P < 0.05。
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表 3 150例患者焦痂或溃疡分布部位[n（%）]
Table 3. Location of eschar or ulcer in 150 patients [n（%）]
部位 n 占比 部位 n 占比 头皮 15 10.0 背部 2 1.3 耳廓* 14 9.3 腰部 5 3.0 耳道 1 0.7 腹股沟* 14 9.3 颈部 9 6.0 髂前 1 0.7 肩部 5 3.3 会阴部* 18 12.0 上臂* 3 2.0 肛周 3 2 肘部 7 4.6 大腿部 6 4 腋窝 18 12.0 脚趾 1 0.7 前胸部 8 5.3 腘窝 4 2.7 下腹部 9 6.0 臀部 6 4 手腕 1 0.7 *表示包括溃疡和焦痂，溃疡共4例，分别分布于耳廓、上臂、腹股沟、会阴。
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表 4 实验室指标[
$ \bar x \pm s $ /n（%）/M（P25，P75）]Table 4. Laboratory test results in children with Scrub typhus [
$ \bar x \pm s $ /n（%）/M（P25，P75）]指标 总体（n = 175） 非重症组（n = 145） 重症组（n = 30） 差值（95%CI） Z/t/χ2 P 血常规、炎症指标 WBC（×109/L） 8.7（4.9，11.6） 8.7（4.9，11.4） 9.2（6.4，13.6） −0.9（−2.9，0.9） −1.014 0.311 EO（×109 /L） 0（0.00，0.02） 0.01（0.00，0.02） 0（0.00，0.00） 0（0，0.01） −2.978 0.003* Hb（g/L） 109.9 ± 17.4 112.3 ± 16.2 97.7 ± 18.7 14.6（7.9-21.2） 4.312 < 0.001* PLT（×109 /L） 97.5（55.0，162.0） 107.0（69.0，178.0） 30.0（22.6，58.0） 70.0（49.0，95.0） −5.940 < 0.001* CRP（mg/L） 35.0（15.5，67.4） 32.5（13.5，54.4） 63.0（21.9，128.2） −22.5（−45.0，−6.0） −2.586 0.010* PCT（ng/l） 1.9（0.6，4.4） 1.6（0.6，3.6） 4.4（1.7，6.5） −1.9（−3.5，−1.0） −3.700 < 0.001* 血生化 ALT（U/L） 71.0（41.0，133.5） 67.2（38.0，120.0） 114.0（57.5，214.0） −34.0（−71.4，−8.0） −2.536 0.011* AST（U/L） 91.5（54.7，177.8） 77.0（53，139.5） 224.0（112.0，485.0） −136.0（−209.0，−74.0） −4.913 < 0.001* TBil（umol/L） 8.8（6.5，11.9） 8.2（6.4，10.8） 12.0（8.8，28.0） −4.1（−6.6，−1.9） −3.647 < 0.001* ALB（g/L） 31.72 ± 6.11 32.66 ± 5.52 27.03 ± 6.83 5.63（3.32，7.94） 4.807 < 0.001* SCr（μmol/L） 28.9（23.0，39.0） 28.8（23.0，38.5） 30.0（23.0，60.7） −3.0（−9.0，2.0） −1.119 0.263 BUN（mmol/L） 3.8（3.0，5.0） 3.6（2.8，4.5） 5.9（3.9，11.2） −2.1（−3.9，−1.1） −4.723 < 0.001* UA（μmol/L） 245.5（201.8，301.0） 236.0（194.0，290.5） 288.0（231.8，517.0） −62.0（−108.0，−23.0） −3.099 0.002* CK-MB（U/L） 20.0（16.0，29.0） 19.0（15.0，26.0） 29.0（21.0，50.0） 20.0（16.0，29.0） −3.985 < 0.001* LDH（U/L） 615.5（471.5，807.0） 575.0（444.0，749.5） 891.0（673.0，1466.8） −366.0（−541.0，−224.0） −4.951 < 0.001* 凝血筛查 PT（s） 13.0（12.0，14.1） 12.9（12.0，13.8） 15.7（13.9，18.3） −3.0（−4.0，−2.0） −5.873 < 0.001* APTT（s） 38.4（32.5，44.7） 37.0（31.7，42.9） 47.5（39，55.3） −9.9（−14.6，−5.7） −4.432 < 0.001* FIB（g/L） 2.3（1.5，2.9） 2.4（1.6，3.0） 1.1（0.6，2.3） 1.0（0.6，1.5） −4.342 < 0.001* 外斐试验 n（%） 43（47.3） 36（43.4） 7（87.5） 44.1（43.8，44.4） 4.067 0.044* 血液立克次体PCR n（%） 28（84.8） 20（87.0） 5（71.4） 15.6（15.2，16.0） 0.149 0.699 *P < 0.05。
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表 5 并发症[n（%）]
Table 5. Complications Observed in Patients With Scrub Typhus [n（%）]
并发疾病 总体（n = 175） 非重症（n = 145） 重症（n = 30） χ2 P 严重肝功能损害 43（24.6） 25（17.2） 18（60） 24.521 < 0.001* 重度血小板减少 44（25.1） 22（15.2） 22（73.3） 44.675 < 0.001* 脑炎、脑膜脑炎 79（45.1） 71（49） 8（26.7） 4.991 0.025* 肺炎 54（30.8） 33（22.7） 21（70.0） 26.001 < 0.001* 急性呼吸衰竭 5（2.9） 0 5（16.7） Fisher精确 < 0.001* 凝血功能障碍（DIC） 1（0.6） 0 1（3.3） Fisher精确 0.171 急性肾功损伤 12（6.9） 4（2.8） 8（26.7） 18.660 < 0.001* 上消化道出血 4（2.3） 0 4（13.3） Fisher精确 0.001* 噬血细胞综合征 16（9.1） 1（0.7） 15（50） 66.944 < 0.001* 肺出血 4（2.3） 0 4（13.3） Fisher精确 0.001* 急性阑尾炎 3（1.7） 3（2） 0 Fisher精确 1.000 急性呼吸窘迫综合征 5（2.9） 0 5（16.7） Fisher精确 < 0.001* 休克 1（0.6） 0 1（3.3） Fisher精确 0.171 DIC：弥散性血管内凝血。*P < 0.05。
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表 6 重症恙虫病Logistic回归分析
Table 6. Logistic regression analysis of critical scrub typhus
变量 B 标准误 Wald卡方值 自由度 P OR OR值的95%CI PLT −0.020 0.007 7.765 1 0.005* 0.980 0.966～0.994 ALB −0.057 0.066 0.746 1 0.388 0.944 0.829～1.075 LDH 0.002 0.001 5.289 1 0.021* 1.002 1.000～1.004 FIB −0.106 0.303 0.123 1 0.726 0.899 0.497～1.628 常量 0.322 1.984 0.026 1 0.871 1.380 OR值为优势比，95%CI为95%置信区间。*P < 0.05。
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表 7 PLT、LDH识别儿童重症恙虫病效能
Table 7. PLT and LDH recognition of critical scrub typhus in children
指标 AUC 标准差 P 95%CI 最佳诊 断值 约登 指数 灵感度（%） 特异度（%） LR+ LR- PLT 0.8498 0.0403 < 0.0001* 0.7707~0.9289 < 55.5×109/L 0.600 84.1 75.9 3.489 0.209 LDH 0.7916 0.0513 < 0.0001* 0.6911~0.8920 > 692U/L 0.456 75.9 69.7 2.505 0.346 PLT+LDH 0.888 0.036 < 0.001* 0.819~0.958 0.663 0.897 0.766 3.833 0.134 95%CI为AUC的95%置信区间，LR+为阳性似然比，LR-为阴性似然比。*P < 0.05。
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