An Analysis of PLA2G1B Expression and Prognosis in Patients with Lung Adenocarcinoma
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摘要:
目的 基于数据挖掘分析PLA2G1B基因在肺腺癌患者中的表达特征、预后特征、免疫特征以及潜在的治疗方案影响。 方法 通过对TCGA以及GEO数据库中的肺腺癌患者RNAseq表达谱数据以及临床信息进行分析,对比PLA2G1B高表达和低表达在肺腺癌患者的预后差异，并通过CIBERSORT计算患者的免疫细胞浸润程度，对比PLA2G1B高低表达组之间的浸润程度差异。并通过pRRophetic算法分析2组之间的药物敏感性差异。 结果 PLA2G1B基因在肺腺癌组织中相比癌旁表达量显著降低，且表达量越低其患者的预后总生存越差，在TCGA以及2个GEO的独立验证数据集中均表现出一致的统计学差异，经多因素校正之后证明PLA2G1B低表达为差预后的独立因素（P < 0.05），且在预后较差的样本中其免疫浸润水平更低，主要表现为Bcellmemory，Tcell CD4+ memoryresting，Monocyte，Myeloiddendriticcell，Mastcellactivated细胞类型。但差预后的样本对多种化疗药物的敏感性要显著更好。 结论 PLA2G1B低表达为肺腺癌独立的差预后风险因素，且低表达患者中整体免疫浸润水平显著更低。 Abstract:Objective To analyze PLA2G1B gene expression, prognosis, immunologic features and potential therapeutic effects in patients with lung adenocarcinoma, based on the data-mining of public databases. Methods Data from TCGA and GEO database of LUAD were collected, including gene expression matrix and clinical data. The overall survival （OS） rate was compared between these two groups of PLA2G1B high expressed and low expressed. CIBERSORT algorithm was introduced to calculate totally 22 immune cells infiltration level and their difference was also compared between PLA2G1B high and low groups. Finally, pRRophetic was used to find some drugs that were probably sensitive to the worse OS groups. Results PLA2G1B was down regulated in LUAD samples and the lower expression of PLA2G1B led to a worse OS in LUAD, this result was validated in two independent GEO cohorts. After adjusting three main clinical elements, PLA2G1B was proved to be an independent prognosis biomarker （P < 0.05）. For the worse OS group, we also found its immune infiltration level was lower than the better OS group, especially for B cell memory, T cell CD4+ memory resting, Monocyte, Myeloid dendritic cell and Mast activated cells. For the worse OS group, we found they might be more sensitive to several chemo drugs including Cisplatin, Docetaxel, Etoposide, Gemcitabine, Paclitaxeland Vinorelbine. Conclusion PLAG21B is an independent prognosis biomarker in LUAD and the ones low expressed showed worse OS and lower immune infiltration level. -
Key words:
- Lung adenocarcinoma /
- PLA2G1B /
- Prognosis /
- Data mining /
- Immune infiltration
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生物导向型预备技术（biologically oriented preparation technique，BOPT）由Loi在2008年首次提出[1]，通过临时修复体对牙龈塑形，获得满意的牙龈形态后再在永久修复体上复制穿龈部分的准确形态。BOPT理念倡导牙体预备中并不形成明确的肩台，根据牙周参数在颈部区域勾勒牙冠，以利于更加自由的调整牙龈形态。与其他牙体预备技术相比，BOPT 技术在准备印模、临时牙冠重衬和创建牙冠轮廓直至最终修复的过程更简单、更快捷[1]。
BOPT是传统水平精加工线的可靠替代方案。使用BOPT后，牙龈组织可根据修复体出现的形状进行建模，形成牙周保护组织，特别是形成新的牙周组织，在结构上等同于正常的牙周组织，以确保没有炎症的健康环境[2]。
现在BOPT已广泛应用于口腔各类修复方案中[3]，本文将从贴面、全冠、种植及总结4个方面综合论述BOPT的应用现状。
1. BOPT在贴面中的应用
BOPT技术代表了目前口腔修复领域牙体预备的新趋势。这种技术与陶瓷贴面一起使用，可将牙龈龈缘线的稳定性转移到陶瓷贴面上，从而稳定牙龈组织并避免不必要的牙龈退缩[4]。
研究发现[5]，进行正确的牙周分析后，在没有终点线的情况下进行牙体预备可纠正牙龈不对称，这有助于成功维持软组织稳定。作为常规治疗的替代方案，使用BOPT在前牙区应用陶瓷贴面有助于牙周组织的改建和改善牙龈对称性。在贴面中使用 BOPT，牙体制备不设置水平终点线，软组织能在正确的位置再生，进而达到良好的适应和稳定，甚至可以纠正软组织异常和不对称。与传统的制备技术相比，BOPT在牙体预备过程中产生更大程度的牙龈增厚，无论患者呈现薄牙龈生物型还是厚牙龈生物型，都会降低由于血管形成增加而导致牙龈移位的风险。
2. BOPT在全冠中的应用
有研究表明，固定义齿的留存率与冠修复材料无密切相关性[6]。固定义齿的牙龈边缘位置一直是口腔修复领域争论的热点[7-8]。牙龈修复位置不当会导致牙周病及龋病的发生[9]。 Maniatopoulos等[10]的前瞻性研究表明，BOPT形成良好的修复体周围结构，提高了牙龈边缘的稳定性，增加修复体周围的牙龈厚度。
固定义齿修复最常见的并发症之一是牙龈边缘的顶端迁移，这可能与牙龈边缘位置和牙体预备类型等因素有关。Serra-Pastor等[11]对25名患者使用BOPT制备前牙后行固定桥修复，在进行长达6 a的追踪评估后得出结论：使用BOPT制备的牙齿后行固定桥修复，基牙具有良好的牙周健康和牙龈边缘稳定性，且牙龈无退缩，固定桥留存率为100%。
有学者[12]使用BOPT进行单个氧化锆冠修复前牙的牙周组织评估和患者满意度进行为期 6 a的前瞻性临床研究，研究表明在前牙区用BOPT制备的牙齿在修复体周围特别在牙龈边缘的稳定性和牙龈厚度增加方面，表现出良好的牙周形态。用BOPT制备的单冠获得了优异的临床留存率，并且在6 a后获得较高的患者满意度。
3. BOPT在种植修复中的应用
种植体的长期成功率部分取决于修复体和种植体颈部周围建立的软组织圈，这一结构可以提供有效的密封，防止细菌入侵后导致的种植体周围炎[13]。临床医生能够决定和调整种植体周围软组织的边缘水平，从而改变修复体冠颈缘，提供软组织的适应性形态，软组织以受控方式侵入龈沟，从而确保种植体周围组织的健康，提供种植体周围硬组织和软组织的稳定性[14-16]。
良好的种植体周围软组织可防止牙龈组织萎缩，并可作为防止食物嵌塞的机械屏障，这是植入物支撑修复体不可避免的常见问题[17]。BOPT通过胶原纤维增强上皮组织附着和种植体周围黏膜密封，胶原纤维随着时间的推移保持牙龈组织的稳定和厚实，更加有效保护种植体周围骨组织[18-20]。
在种植体上粘结修复体与固定修复体粘结到天然牙齿的设计和美学原则一致[21]。BOPT同样适用于粘结在种植体上的固定修复体[22-23]，确保种植体周围组织健康，预防牙周组织发生炎症[21]。Cabanes-Gumbau 等[24]的研究表明，使用BOPT行种植修复，10月后种植体周围软组织厚度显着增加[25]。种植体周围软组织的形态功能及骨质流失与使用的修复体类型有关，与传统的种植体相比，采用BOPT的种植体修复表现出更好的种植体周围软组织形态，种植体周围骨质流失也较少[26-27]。
4. 小结
综上所述，BOPT在贴面、全冠及种植修复后修复体周围都表现出良好的牙周组织形态，大大提高修复的成功率及患者满意度。使用BOPT预备的修复体其周围软组织表现出良好的形态，牙龈增厚，边缘组织稳定性增加，并发症的发生率较低。在需要更换旧修复体的情况下，BOPT 是一种很好的治疗选择，表现出良好的牙周组织形态、牙龈增厚和边缘稳定性增加[8]。许多研究已经证明使用该技术治疗的牙齿的牙周组织状况有所改善[2]。随着BOPT研究的深入，BOPT的应用范围越来越广阔[3]。BOPT还可与全数字工作流程相结合，矫正和重塑牙龈形态[28]。
尽管BOPT有一定的局限性，对于牙龈厚度不足难以确保生物宽度有足够的空间行种植修复的临床病例，BOPT并不适用。此外，该技术非常耗时，因为在第2阶段手术期间，临床医生必须调整临时基台，这需要丰富的临床经验，对新手医生是极大的挑战[29]。但BOPT在临床中应用广泛，促进牙周组织再生，恢复良好边缘形态，具有良好的应用前景，值得临床推广。
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图 1 PLA2G1B基因在肺腺癌组织以及癌旁组织中的表达量对比蓝色为肿瘤组织，红色为癌旁组织。
Figure 1. Comparison of PLA2G1B gene expression between lung adenocarcinoma and paracancerous tissue
图 2 PLA2G1B基因表达量与OS关系
A：TCGA中PLA2G1B基因表达量与预后的生存曲线；B：GSE72094中PLA2G1B基因表达量与预后的生存曲线；C：GSE11969中PLA2G1B基因表达量与预后的生存曲线；其中橙色线代表高表达组即为在所有样本中表达量排名前75%，蓝色线为低表达组即为在所有样本中表达量排名后25%。
Figure 2. The relationship between PLA2G1B gene expression and OS
图 3 多因素校正生存分析
A：TCGA训练集中多因素校正生存分析；B：GSE11969验证集中多因素校正生存分析；C：GSE72094验证集中多因素校正生存分析。
Figure 3. Multivariate adjusted survival analysis
图 4 CIBERSORT算法分析免疫浸润水平
蓝色为PLA2G1B基因低表达组，黄色为PLA2G1B基因高表达组；ns代表notsignificant，为无统计学意义；*PP < 0.05，**PP < 0.01，***PP < 0.001，****PP < 0.0001。
Figure 4. CIBERSORT algorithm analysis of immune infiltration level
图 5 PLA2G1B表达量不同分组之间化疗药物的敏感性分析
其中纵坐标为药物敏感性IC50值，值越低说明药物对应该细胞系敏感性越强；红色组为PLA2G1B低表达组，蓝色为PLA2G1B高表达组。
Figure 5. Sensitivity analysis of chemotherapeutic drugs among different groups with PLA2G1B expression levels
表 1 GSE11969、TCGA的年龄、分期、性别分布情况
Table 1. GSE11969、TCGA age，stage，gender distribution
项目 合计（n = 580） GSE11969（n = 90） TCGA（n = 490） 年龄 平均值 64.55 （10.08） 61.02 （9.80） 65.21 （10.01） 中位值 65.00（59.00、72.00） 62.00（55.00、67.00） 66.00（59.00、72.00） 不详 10 （1.72%） 0 （0.00%） 10 （2.04%） 分期n（%） Ⅰ 315 （54.31） 52 （57.78） 263 （53.67） Ⅱ 128 （22.07） 13 （14.44） 115 （23.47） Ⅲ 104 （17.93） 25 （27.78） 79 （16.12） Ⅳ 25 （4.31） 0 （0.00） 25 （5.10） 不详 8 （1.38） 0 （0.00） 8 （1.63） 性别n（%） 女 305 （52.59） 43 （47.78） 262 （53.47） 男 275 （47.41） 47 （52.22） 228 （46.53） 
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表 2 GSE72094、TCGA的年龄、分期、性别分布情况
Table 2. GSE72094、TCGA age，stage，gender distribution overall
项目 合计（n = 888） GSE72094（n = 398） TCGA（n = 490） 年龄 平均值 67.09 （9.97） 69.36 （9.45） 65.21 （10.01） 中位值 68.00（60.25、74.00） 70.00（64.00、76.00） 66.00（59.00、72.00） 不详 10 （1.13%） 0 （0.00%） 10 （2.04%） 分期n（%） Ⅰ 517 （58.22） 254 （63.82） 263 （53.67） Ⅱ 182 （20.50） 67 （16.83） 115 （23.47） Ⅲ 136 （15.32） 57 （14.32） 79 （16.12） Ⅳ 40 （4.50） 15 （3.77） 25 （5.10） 不详 13 （1.46） 5 （1.26） 8 （1.63） 性别n（%） 女 484 （54.40） 222 （55.78） 262 （53.47） 男 404 （45.50） 176 （44.22） 228 （46.53）
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