Application of Multimodal Ultrasound in Post-operative Monitoring of Transplanted Livers by Donors after the Brain Death
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摘要:
目的 联合应用二维灰阶超声、CDFI（彩色多普勒血流成像）、PW（频谱多普勒）及CEUS（超声造影）对脑死亡器官捐献肝移植术后实现灰阶、血流、微灌注等检查，探讨多模态超声在肝移植术后监测中的应用价值。 方法 选取2018年1月至2021年12月昆明市第一人民医院脑死亡器官捐献（donors after brain death，DBD）移植肝患者57例，所有患者肝移植术后均进行常规超声实时、动态连续监测，对移植肝血管显示困难、血流充盈差、可疑狭窄或血栓、移植肝内或肝周出现不能确定的异常病变进一步行CEUS检查，分析超声检查对移植肝术后各种并发症的诊断，检查结果与其他影像学检查、临床、病理、实验室检查进行对照。 结果 多模态超声提示有血管并发症者7例，其中肝动脉狭窄2例（3.5%），门静脉血栓2例（3.5%），下腔静脉血栓1例（1.2%），下腔静脉狭窄2例（3.5%）；胆道并发症4例（7.0 %）：其中胆道狭窄3例（5.2%），胆汁瘤1例（1.2%），均经临床证实；一般常见并发症：胸腹腔积液57例（100%），肝内及肝周血肿31例（54.3%）。多模态超声漏诊肝动脉假性动脉瘤1例（1.2%）。 结论 多模态超声检查作为肝移植术后的首选检查方法，能较准确的诊断肝移植术后并发症。 Abstract:Objective To explore the application value of multi-mode ultrasound in post-liver transplantation monitoring by combining two-dimensional gray scale ultrasound, CDFI, Spectral Doppler and CEUS in gray scale, blood flow and microperfusion examination after the liver transplantation. Methods In this study, 57 patients with liver transplants donated by those after brain death （DBD） in our hospital from January 2018 to December 2021 were selected. All the patients underwent the real-time, dynamic and continuous monitoring by conventional ultrasound after the liver transplantation. Results There were 7 cases of vascular complications, including 2 cases of hepatic artery stenosis （3.5%）, 2 cases of portal vein thrombosis （3.5%）, 1 case of inferior vena cava thrombosis （1.2%）, and 2 cases of inferior vena cava stenosis （3.5%）. There were 4 biliary complications （7.0%）, including 3 biliary stenosis （5.2%） and 1 choleoma （1.2%）, which were clinically confirmed. The common complications were pleural and abdominal effusion in 57 cases （100%）, intrahepatic and perihepatic hematoma in 31 cases （54.3%）. False aneurysm of hepatic artery was missed by multimodal ultrasound in 1 case （1.2%）. Conclusion As the first choice after the liver transplantation, multimodal ultrasound can accurately diagnose the complications after the liver transplantation. -
Key words:
- Liver transplantation /
- DBD /
- Multimodal ultrasound /
- CEUS
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根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）和国际癌症研究机构（International Agency for Research on Cancer，IARC）在 2023年全球癌症相关统计数据[1]中，结直肠癌（colorectal cancer，CRC）全球发病率位于第三位，仅次于肺癌和女性乳腺癌的发病率，且在相关死因中位于第二位[1]，近30年来，结直肠癌的发病率有明显的增加。中国结直肠癌发病率在全球范围内处于中等，但是死亡率相对偏高[1−2]。而且目前国内发病率及死亡率仍呈现上升趋势。肝脏作为结直肠癌最常见的转移部位之一，除了远处高转移率外，也是引起结直肠癌患者高死亡率的主要原因之一。约50%的CRC患者在生存期间出现肝转移，而仅有10%～0%患者的肝转移病灶可进行外科手术根治性切除[3]。目前相关研究[4−5]发现，对于结直肠癌肝转移（colorectal cancer liver metastases，CRCLM）患者，微波消融治疗（microwave ablation，MWA）和手术切除的局部肿瘤复发率及并发症等方面无统计学差异，但在卫生经济学的角度以及患者就医体验舒适度而言，MWA优于外科手术切除；同时相关Meta分析表明[6]，MWA的局部复发率低于射频消融（radiofrequency ablation，RFA），其原因可能与受热沉没效应影响少等有关[7]。因此，就目前局部消融技术中，MWA已经成熟并积极运用于临床治疗中，并取得不错的疗效。对于CRCLM的患者来说，外科手术作为首选根治性治疗手段，但是对于无法接受外科根治性切除或者接受转化治疗时，达到无疾病证据是目前临床工作中努力的方向，同时MWA作为1种成熟且疗效肯定的消融技术，在临床应用中广泛，目前临床中主要手段为超声或CT引导下实时进行微波消融操作，作为临床可以选择以上的两种影像引导技术，目前关于二者对于CRCLM患者微波消融治疗的疗效是否有差异未完全清楚，本研究基于以上问题，比较两组CRCLM微波消融术后患者的相关随访资料，评估两类不同影像引导技术下的疗效情况，现将结果报告如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
收集2018年1月至2022年1月在云南省肿瘤医院因CRCLM行微波消融治疗的137例患者的相关临床资料，其中CT组60例，超声组77例。使用倾向性得分匹配（propensity score matching，PSM），平衡两组患者的基线资料特征，行1∶1比例匹配，最终两组分别纳入25例患者。本研究已通过昆明医科大学第三附属医院伦理审查，审核批号为：KYLX2022246，并已取得所研究数据相关人员知情同意。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准（补充参考文献）：（1）年龄≥18岁；（2）原发结直肠癌病灶行根治性R0切除（在手术过程中完全切除了肿瘤，且在切除的组织边缘未发现任何肿瘤残留）；（3）经病理学检查或影像学证实为结直肠癌肝转移；（4）肝转移病灶为异时性转移；（5）肝转移病灶行微波消融治疗后首次影像学检查评估为完全消融；（6）自消融术后随访时间≥8个月（240 d）。
排除标准（1）原发病灶病理结果为非腺癌类；（2）原发病灶切除时未达到R0切除；（3）肝转移病灶行外科手术切除等其他非微波消融治疗；（4）消融肝转移靶病灶难以确定肿瘤边界；（5）肝转移病灶行微波消融治疗后影像学评估未达到完全消融；（6）合并其他恶性肿瘤，比如乳腺癌、肺癌等；（7）合并其他肝外转移病灶，比如肺转移病灶等；（8）患者随访信息不全或缺失。
1.3 消融方法
1.3.1 术前准备
评估患者术前相关影像学检查，至少两种影像学检查确诊为肝转移瘤，评估肝转移病灶的情况，制定合适的消融手术路径及评估术中所需消融肿瘤的位置以及周围组织器官情况。所有病灶均采用MWA消融方式，临床采用超声或CT引导下经皮穿刺途径进行治疗。术前予患者使用地西泮及舒芬太尼镇痛预处理。
1.3.2 消融过程
术前结合影像资料，定位穿刺点，密切监测患者术中生命体征，穿刺点使用2%利多卡因5～10 mL局部麻醉，在CT或者超声引导下使用消融针朝向靶病灶区域插入，再次行CT或超声相关影像学检查确定消融针位置是否合适，确定消融针位置与靶病灶关系后开始行消融治疗。使用MWA仪器为KY-2450型（康友微波能应用研究所，南京，江苏），消融针消融频率为（
2450 ±50）MHz，输出功率可调节，范围为0～100 W，运用循环水冷却系统降低消融针天线表面温度。消融时实时影像监测以达到完全消融，消融结束后即刻行相关影像复查，评估影像学图像如果出现可疑残留肿瘤时可对相关可疑区域进行再次消融，直到达到完全消融，并在消融靶病灶周围形成 > 0.5cm的安全边界。1.4 术后随访及观察指标
对于消融的疗效评价，首次复查必须使用腹部增强CT和增强MRI扫描结合以上两种影像学检查以评估疗效，当首次影像学确证病灶为完全消融[8]，对患者进行密切随访消融靶病灶情况，由相关临床医生规划患者随访手段及时间，术后每2～4周，不超于前次复查30 d的情况下复查1次，复查内容必须包括但不限于腹部增强CT或肝脏增强MRI检查，并每次复查相关影像学检查由两名及以上影像诊断医师评估，根据患者的随访结果填写随访记录消融靶病灶是否复发，直至随访满8个月。
1.5 统计学分析
采用SPSS26.0进行统计学分析及图表绘制，数据量化分类处理对所纳入变量：年龄、性别、ECGO评分，原发病灶位置、病理分化类型、是否为单发病灶、病灶形态类别、病灶距离包膜距离等。使用倾向性得分匹配行1∶1比例匹配，卡钳值设置为0.02，纳入上述变量，后匹配所得数据。计量资料进行正态性检验，呈非正态分布类别以[M，IQR]表示，采用秩和检验（Mann-Whitney U检验）进行统计检验。计数资料采用构成比[n（%）]表示，运用χ2检验进行统计检验。P < 0.05为差异具有统计学意义。
2. 结果
2.1 两组基线资料PSM前后对比
进行PSM前，在CT 组对比超声组的情况下，原发病灶的位置（左侧结直肠/右侧结肠）、是否为单病灶消融以及消融术前血清CEA水平值等变量差异具有统计学意义（P < 0.05）；为平衡两组数据的基线资料，进行1:1PSM，上述数据进行PSM后，两组分别纳入25例患者，对其基线资料分析，两组数据所纳入临床相关特征数据平衡后均具有数据可比性（均P > 0.05）。见表1。
表 1 PSM前后患者基线特征资料[ M（IQR）/n（%）]Table 1. Baseline characteristics of patients before and after PSM[ M（IQR）/n（%）]项目 PSM前 PSM后 CT组
（n=60）超声组
（n=77）χ2/Z P CT组
（n=25）超声组
（n=25）χ2/Z P值 性别 1.074 0.300 0.368 0.544 男 41（68.3） 46（59.7） 18（72.0） 16（64.0） 女 19（31.7） 31（40.3） 7（28.0） 9（36.0） ECOG 1.004 0.316 0.000 1.000 0 2（3.3） 7（9.1） 0 1（4.0） 1 58（96.7） 70（90.9） 25（100.0） 24（96.0） 原发病灶位置 6.358 0.012* 0.000 1.000 左侧结直肠 54（90.0） 56（72.7） 20（80.0） 21（84.0） 右侧结肠 6（10.0） 21（27.3） 5（20.0） 4（16.0） 病理类型 1.190 0.275 0.802 0.370 未/低分化 42（70.0） 47（61.0） 18（72.0） 15（60.0） 中/高分化 18（30.0） 30（39.0） 7（28.0） 10（40.0） 单病灶消融 15.288 <0.001* 1.471 0.225 是 22（36.7） 54（70.1） 15（60.0） 19（76.0） 否 38（63.3） 23（29.9） 10（40.0） 6（24.0） 病灶形态 2.518 0.113 1.754 0.185 类圆形 45（75.0） 66（85.7） 21（84.0） 17（68.0） 非类圆形 25（25.0） 11（14.3） 4（16.0） 8（32.0） 病灶距离包膜距离 0.555 0.456 0.325 0.569 <0.5 cm 35（58.3） 40（51.9） 13（52.0） 15（60.0） ≥0.5 cm 25（41.7） 37（48.1） 12（48.0） 10（40.0） 术后疼痛时间 0.026 0.873 0.000 1.000 <3 h 52（86.7） 66（85，7） 23（92.0） 22（88.0） ≥3 h 8（13.3） 11（14.3） 2（8.0） 3（12.0） 年龄[岁] 59
（52.50，68.75）60
（49，64）−1.771 0.077 58
（52.00，66.00）62
（42.00，72.40）−1.253 0.210 术前CEA[mmol/L] 6.76
（3.41，25.89）3.67
（2.58，6.49）−3.476 <0.001* 3.37
（2.40，4.73）6.37
（2.60，27.72）−2.989 0.430 术前CA199[mmol/L] 22.23
（9.07，29.08）13.84
（9.24，24.35）−1.156 0.248 15.27
（10.70，28.56）24.52
（2.01，35.824）−0.340 0.734 术前CA242[mmol/L] 8.64
（1.95，16.78）8.51
（4.88，14.40）−0.588 0.557 8.64
（1.65，15.43）10.62
（0.64，23.824）−1.679 0.093 *P < 0.05。 2.2 两组术后复发情况对比
对比PSM前，MWA患者术后复发情况分别为CT组15例（25%）、超声组34例（44.2%），两组复发情况差异有统计学意义（P = 0.020）；PSM匹配数据后，MWA患者术后复发情况分别为CT组6例（24.0%）、超声组14例（56.0%），两组复发情况差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。
表 2 CRCLM患者消融术后复发情况[n（%）]Table 2. Recurrence of CRCLM patients after ablation[n（%）]复发情况 PSM前 PSM后 CT组
（n=60）超声组
（n=77）χ2 P CT组
（n=25）超声组
（n=25）χ2 P 5.386 0.020* 5.333 0.021* 未复发 45（75.0） 43（55.8） 19（76.0） 11（44.0） 复发 15（25.0） 34（44.2） 6（24.0） 14（56.0） *P < 0.05。 3. 讨论
目前国内结直肠癌的发病率及死亡率近10年来仍呈现上升趋势[1，9]，临床上有超过一半的患者在治疗期间或是随访期间便会出现肝转移[1−2]，肝转移是患者的主要死亡原因之一[10−11]，肝转移微波消融治疗作为一种非手术局部治疗手段，现已经成熟运用于临床治疗中，对于不可切除的CRCLM患者而言，MWA治疗有着明确的疗效，逐渐成为不可切除CRCLM患者的主要治疗手段之一。相关研究[12]报道影响CRCLM患者预后最重要的一个因素便是能否有效控制肝转移病灶，其中微波消融MWA是重要的治疗手段之一。
虽然MWA治疗的疗效得到临床广泛的认可，但是行MWA治疗时患者术前靶病灶选择以及影像引导技术的不同未能有相关深入的研究。虽然在对疗效技术的比较以及评估中通常使用的方法是国际及医疗界认可的前瞻性随机对照试验，但是在真实世界的研究中进行前瞻性随机对照试验是极其困难的，特别是在临床运用中，所以当在真实世界中遇到需要控制混杂偏倚并且需要进行观察性研究时，使用1∶1比例的PSM法匹配数据，以便进行更有统计学意义的研究。在对于超声引导下CRCLM行MWA的相关疗效的研究中[13]，对不良事件进行了回顾性分析，发现在超声引导下行MWA时影响不良事件发生的危险因素包括病灶大小、消融数目、穿刺针数以及有无既往腹腔手术史，就研究来说超声引导下MWA治疗CRCLM是一种安全且有效的治疗手段，但是需要严格把控手术指征，以及手术路径方式的选择。在对于CT引导下行MWA治疗的相关研究中，姚全军等[14]对于难治性CRCLM行MWA治疗进行相关疗效分析，这项研究纳入了26例内科化疗无效的CRCLM患者进行MWA治疗，随访统计后发现这部分患者的中位生存期为21个月，其中严重并发症的发生率极低。针对无法行外科手术治疗或者内科治疗无效抵抗的这类患者来说MWA治疗是一种有效的方法，但无论是CT引导或者超声引导进行消融，对于患者适应症的还有手术路径的选择都极其重要，合适的手段下可有效减少并发症的发生。
CT作为临床常用影像学检查之一，通过扫描接受到的信号重建图像，还可以调整不同参数，以获得临床所需成像情况，增强CT扫描拥有高分辨率、空间成像佳等优势，在肝转移瘤的诊断以及后续的随访中有着较高的价值，但是作为基于X线的断层扫描重建技术，辐射暴露以及无法实时监测等劣势也限制着该技术作为引导操作的发展。同时超声作为在临床工作中诊疗疾病不可或缺的技术之一，超声技术拥有无辐射伤害、操作便捷等优势，但是操作过程中对于操作者水平有较高要求，以及易受到干扰等劣势限制着超声引导技术的发展[15]，相对于CT引导技术而言，超声引导技术操作方便，但在诊疗水准中极大程度上依赖于操作医师经验水平，对于消融病灶的空间分辨率超声技术易受到干扰，同时在对于非类圆形病灶而言，消融范围的把控，对超声操作医师来说也是极大的考验，同时在消融过程中肿瘤组织的气液化，也会导致消融边界模糊从而影响治疗效果[16]。
随着现代疾病治疗的技术的不断发展完善，患者的生存率以及生存质量得到明显的改善。CRCLM患者的中位生存期随着各项医疗技术的完善不断延长，肝转移病灶治疗后得到NED的患者中位生存期高达30个月，5年生存率为30%以上[17]，在本研究中患者中位无病生存期（disease-free survival DFS）与相关文献的报道结果是相似的[18]。本研究表明CT组的疗效较超声组明显。
综上所述，在本研究中无论使用CT或是超声引导下行CRCLM患者的MWA治疗是安全且有效的，但是对于这部分患者如果选择以CT引导的方式行MWA治疗，可能受益会较超声组来说更大，本研究具有一定的局限性，样本含量太小：CT组和超声组例数分别只有60例和77例，PSM后各自只有25例，虽然使用了PSM控制偏倚，但是作为单中心回顾性研究，受限于样本量及本中心专家水平，同时仅做了一个短期的疗效分析，对长期疗效评估不足。故后续将对研究进一步完善，纳入更多中心及更大样本量使研究结果更加可靠。
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图 1 肝动脉狭窄
a：PW：移植肝动脉狭窄处呈湍流：峰值流速、RI增高；b：CEUS：移植肝动脉局部狭窄；c、d：腹部血管三维重建：移植肝总动脉局部狭窄。
Figure 1. Hepatic artery stenosis
图 2 下腔静脉血栓
a：二维超声：移植肝后段下腔静脉管腔内探及稍低回声结构；b：CDFI：管腔内局部血流信号充盈缺损 ；c：CEUS：移植肝后段下腔静脉管腔内见造影剂灌注缺损区；d：CT三维重建：下腔静脉管腔内见局部充盈缺损。
Figure 2. Inferior vena cava thrombosis
图 3 下腔静脉狭窄
a：二维超声：移植肝后段下腔静脉见局部狭窄；b：CDFI：狭窄处血流信号变细；c：CEUS提示下腔静脉吻合口处狭窄；d：CT扫描三维重建：下腔静脉吻合口处狭窄。
Figure 3. Inferior vena cava stenosis
图 4 胆总管吻合口狭窄
a：二维超声：胆管吻合口局限性狭窄，狭窄以上胆管扩张，吻合口远端管腔内见不规则实性回声；b：CDFI：不规则实性回声处未探及血流信号；c：二维超声：肝内胆管扩张，呈“树枝样”；d：MRCP：胆总管吻合口狭窄，汇管区胆管扩张，肝内胆管扩张。
Figure 4. Common bile duct anastomotic stenosis
图 5 肝脓肿
a：二维超声：肝左内叶探及不均质回声结构，周围见稍强回声厚壁，内见片状无回声区；b：CDFI：不均质回声结构内未见明显血流信号；c：肝脓肿引流术后一周二维超声；d：肝脓肿引流术后两月二维超声。
Figure 5. Liver abscess
表 1 超声监测肝移植术后各种并发症的发生率（%）
Table 1. The incidence of complications after liver transplantation was monitored by ultrasound（%）
并发症 n 发生率 肝动脉狭窄 2 3.5 门静脉血栓 2 3.5 下腔静脉血栓 1 1.2 下腔静脉狭窄 2 3.5 胆道狭窄 3 5.2 胆汁瘤 1 1.2 胸腹腔积液 57 100 肝内及肝周血肿 31 54.3 
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表 2 超声造影病例的原因和造影特征
Table 2. Causes and features of cases with contrast-enhanced ultrasound
造影原因 n 超声造影特征及结果 可疑肝动脉局部狭窄
肝动脉显示困难1
8肝动脉局部狭窄
1例肝门区肝动脉显影，内径纤细、间断显示，呈“串珠样；肝实质内灌注不良，
提示肝动脉狭窄；7例表现为肝动脉管腔内造影剂显影良好，肝动脉未见明显狭窄下腔静脉可疑血栓 1 下腔静脉内见造影剂充盈缺损，提示附壁血栓形成（部分栓塞） 门静脉内可疑血栓 2 门静脉管腔内均见造影剂充盈缺损，提示附壁血栓形成（部分栓塞） 肝后段下腔静脉可疑狭窄 2 均表现为肝后段下腔静脉吻合口变细狭窄 下腔静脉显示困难，血流充盈差 1 下腔静脉内造影剂显影良好，未见明显狭窄
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