Effects of Ranibizumab and Odix on the Microvascular Structure of the Macular Region
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摘要:
目的 探讨雷珠单抗和傲迪适对视网膜静脉阻塞-黄斑水肿（RVO-ME）患者黄斑区微血管结构的影响。 方法 将眼科收治并确诊的RVO-ME所有患者纳入筛选范围，选取101例患者作为研究对象，纳入时间2020年1月至2021年12月，按治疗方法差异将其分成A、B组（观察组、对照组），各51例、50例，A组给予玻璃体腔注射雷珠单抗治疗，B组给予玻璃体腔注射傲迪适治疗，将2组年龄、性别及治疗前后的最佳矫正视力（BCVA）、黄斑中心凹厚度（CMT）及视网膜浅层毛细血管层（SCP）、深层毛细血管层血流密度（DCP）及其他治疗有效率等指标纳入SPSS21.0软件处理，比较其治疗治疗差异。 结果 （1）A、B组治疗前BCVA、CMT、SCP、DCP相比差异无统计学意义（P > 0.05），随着治疗时间的后延，A、B组的BCVA、CMT、SCP、DCP均显著改善，且B组较A组更优，差异有统计学意义（P < 0.05）；（2）A组治疗后3、6个月时治疗总有效率各94.12%、98.04%，B组各84.00%、88.00%，且B组较A组更优，差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 傲迪适治疗能有效的改善RVO-ME患者的黄斑区微血管结构。 Abstract:Objective To investigate the effect of ranibizumab and odix on the microvascular structure of the macular region in patients with retinal vein occlusion-macular edema （RVO-ME）. Methods All patients with RVO-ME admitted and diagnosed in the ophthalmology department of our hospital were included in the screening scope, and 101 of them were selected as the research subjects. The inclusion time was from January 2020 to December 2021, and they were divided into the observation group and the control group according to the differences in treatment methods, with 51 cases and 50 cases in each group. The observation group was given intravitreal injection of ranibizumab, and the control group was given intravitreal injection of AODEX. The age, gender, best corrected visual acuity （BCVA）, macular fovea thickness （CMT）, shallow retinal capillary layer （SCP）, deep capillary layer blood flow density （DCP） and other effective rates of the two groups before and after the treatment were included in spss21.0 software to compare the treatment differences. Results （1） There was no significant difference in BCVA, CMT, SCP, and DCP between the two groups before the treatment （P > 0.05）. With the delay of treatment time, BCVA, CMT, SCP and DCP of the two groups were significantly improved ,the control group was better than the observation group and the difference was statistically significant （P < 0.05） and （2） The total effective rates of the observation group were 94.12% and 98.04% at 3 and 6 months after the treatment while the total effective rates of the control group were 84.00% and 88.00%, showing that the control group was better than the observation group and the difference was statistically significant （P < 0.05）. Conclusion Autodix treatment can effectively improve the macular microvascular structure in RVO-ME patients. -
Key words:
- Ranibizumab /
- AODIX /
- Retinal vein occlusion /
- Macular edema /
- Microvascular structure of macular region
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慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种致残率和致死率较高的慢性气道炎症性疾病。近年来通过分析各种生物标志物与相关临床参数、评分量表相关性，以期提出COPD新的病情评估指标和治疗靶点。关于肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、可溶性肿瘤坏死因子受体（soluble tumor necrosis factor receptor，sTNFR）水平在COPD中的研究并不少见，但大都以COPD稳定期患者为研究对象，且仅单一在血清或者诱导痰中检测TNF-α、sTNFR水平，不同研究纳入的临床参数不同。本研究在急性加重的COPD（acute exacerbation of COPD，AECOPD）患者中同时检测诱导痰和血清中TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75水平，比较治疗前后、戒烟后上述炎症介质的水平变化，探讨炎症介质与肺功能、急性生理学及慢性健康状况评分-II（acute physiology and chronic health evaluation score-II，APACHE-II评分）的相关性，进行气道炎症与全身炎症的相关性分析，以期为AECOPD患者提出新的疗效及病情评估生物标志物提供理论依据。
1. 资料与方法
1.1 病例资料
1.1.1 研究对象
选择昆明医科大学第一附属医院于2019年1月至2020年12月住院的40例AECOPD患者入组，其中男性38例，女性2例，年龄57～87岁。纳入标准：（1）符合2018年GOLD指南C组和D组诊断标准[1]：肺功能检查示吸入支气管扩张剂后第1 s用力呼气容积比用力肺活量（forced expiratory volume in one second / forced vital capacity，FEV1/FVC） < 70%，过去1 a中重度急性加重史（≥ 2或≥ 1次导致住院）；（2）处于急性加重期[2]；（3）既往至少有20 a以上吸烟史。排除标准：（1）合并支气管哮喘、支气管扩张、肺结核等慢性呼吸系统疾病；（2）合并严重心、肝、肾疾病，2型糖尿病，过敏性疾病，恶性肿瘤；（3）需要机械通气，需全身激素治疗，合并肺炎，治疗1周病情无明显缓解；（4）不能配合肺功能检查，不能顺利完成诱导痰及痰标本不合格；（5）已戒烟，但戒烟时间不足1 a者。
1.1.2 分组
分为治疗前（Ⅰ组）：入院当天，输液治疗前；治疗后（Ⅱ组）：入院治疗第8天且临床表现有明显好转；根据目前是否戒烟（要求至少完全戒烟1 a及以上），分为戒烟组（Ⅲ组）、吸烟组（Ⅳ组）。
1.1.3 治疗和知情同意
氧疗、抗感染、平喘、抗炎、祛痰治疗。签署知情同意书。
1.2 研究方法
1.2.1 诱导痰操作及采集
入组患者治疗前后吸入沙丁胺醇400 μg，15 min后再次测定肺功能，若第1秒用力呼气容积占预计值百分比（percentage of predicted FEV1 value，FEV1%pred）≥ 60%以浓度3%高渗盐水雾化，而FEV1%pred < 60%以0.9%生理盐水雾化，参照文献[3-4]的方法进行诱导操作。用无菌镊子夹取痰栓于离心管中，称重（≥ 0.2 g），加入4倍体积0.1%二硫苏糖醇（DTT）37 ℃温浴10 min，振荡摇匀，用300目尼龙滤网过滤后，滤液于3600 r/min离心5 min，离心后上清液置于冻存管中-80 ℃冰箱中保存待测。
1.2.2 采血
空腹外周静脉血3 mL，离心（2500 r/min，10 min）后取上清液置于冻存管中-80 ℃冰箱中保存待测。
1.2.3 TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75的测定
诱导痰上清和血清均应用江苏酶免实业有限公司人类TNF-α/TNFR酶联免疫吸附实验（ELISA）试剂盒，采用ELISA法测定TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75水平，操作按照试剂盒说明书进行。
1.2.4 肺功能、动脉血气分析
入组患者在治疗前后均进行肺功能和动脉血气检测，包括FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC。
1.2.5 APACHE-II评分
收集入组患者年龄、合并症，结合治疗前和治疗后生命体征、血常规、血生化、动脉血气分析、尿量进行APACHE-II评分。
1.3 统计学处理
数据分析采用SPSS25.0统计软件。计量资料服从正态分布采用均数±标准差（
$\bar x \pm s $ ）表示；同组治疗前后比较采用配对t检验，不同组别比较用独立样本t检验。偏态分布用M（P25，P75）描述，2组间比较采用秩和检验。相关性分析，服从正态分布采用Pearson相关分析，不服从正态则用Spearman相关分析。P < 0.05为差异具有统计学意义。2. 结果
2.1 AECOPD受试者基线资料
入组40例AECOPD患者平均年龄（72.43±8.51）岁，吸烟指数（548.00±280.42）。GOLD Ⅱ级（50%～79%）14例、Ⅲ级（30%～49%）18例、Ⅳ级（< 30%）8例。戒烟组（Ⅲ组）25例，目前吸烟组（Ⅳ组）15例。
与Ⅰ组相比、Ⅱ组患者PaO2、APACHE-II评分、肺功能指标明显改善。Ⅳ组肺功能较Ⅲ组差（P < 0.05）；而年龄、BMI、吸烟指数、PaO2、PaCO2、APACHE-II评分在不同组别之间差异均无统计学意义（P > 0.05），见表1。
表 1 各组一般情况比较（$ \bar x \pm s $ ）Table 1. The general situation of each group is compared （$ \bar x \pm s $ ）组别 n 年龄（岁） BMI（kg/m2） 吸烟指数 FEV1（L） FEV1%pred FEV1/
FVC（%）PaO2
（mmHg）PaCO2
（mmHg）APACHE-II
评分Ⅰ组 40 72.43 ± 8.51 20.29 ± 2.04 563.00 ± 308.85 0.98 ± 0.32 42.83 ± 11.94 44.68 ± 8.69 56.75 ± 3.07 39.00 ± 2.86 34.00 ± 6.03 Ⅱ组 40 72.43 ± 8.51 20.29 ± 2.04 563.00 ± 308.85 1.00 ± 0.30 44.22 ± 11.57 46.26 ± 8.31 61.28 ± 3.16 38.85 ± 3.65 31.45 ± 6.05 t − − − 2.713 2.997 3.166 11.785 0.256 7.727 P − − − 0.010* 0.005* 0.003* < 0.001* 0.799 < 0.001* Ⅲ组 25 72.72 ± 9.12 20.11 ± 1.95 560.80 ± 320.91 1.09 ± 0.27 46.62 ± 10.62 47.35 ± 7.45 56.40 ± 3.16 39.08 ± 2.81 34.24 ± 6.69 Ⅳ组 15 71.93 ± 7.68 20.20 ± 2.76 566.67 ± 298.61 0.79 ± 0.32 36.50 ± 11.64 40.23 ± 9.02 57.33 ± 2.92 38.87 ± 3.02 33.60 ± 4.93 t 0.280 −0.121 −0.057 3.078 2.816 2.706 −0.929 0.226 0.321 P 0.781 0.904 0.955 0.004* 0.008* 0.010* 0.359 0.822 0.750 *P < 0.05。 2.2 治疗后TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75的变化
治疗后血清中TNF-α水平明显下降（t = 2.348，P = 0.024），sTNFR-55、sTNFR-75水平增加（P > 0.05）；治疗后诱导痰中TNF-α水平下降（t = 2.191，P = 0.035），而sTNFR-55（P < 0.05）和sTNFR-75（P > 0.05）水平均升高，见表2。
表 2 治疗后TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75水平的变化[（$ \bar x \pm s $ ），pg/mL]Table 2. Changes of TNF-α，sTNFR-55 and sTNFR-75 levels after treatment [（$ \bar x \pm s $ ），pg/mL]组别 血清 诱导痰 TNF-α sTNFR-55 sTNFR-75 TNF-α sTNFR-55 sTNFR-75 Ⅰ组 72.47 ± 8.57 1088.89 ± 240.54 1531.50 ± 323.48 75.86 ± 14.99 873.00 ± 183.96 1581.67 ± 351.72 Ⅱ组 71.07 ± 9.31 1097.99 ± 250.55 1540.07 ± 325.04 73.00 ± 14.95 932.00 ± 204.02 1591.17 ± 348.28 t 2.348 1.859 1.762 2.191 3.044 1.920 P 0.024* 0.071 0.086 0.035* 0.004* 0.062 *P < 0.05。 2.3 戒烟后TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75水平的变化
Ⅲ组诱导痰中TNF-α水平低于Ⅳ组（Z = -2.626，P = 0.008），而sTNFR-55、sTNFR-75水平高于Ⅳ组（t = 2.716，P = 0.01；Z = -2.696，P = 0.006）。血清中TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75水平在2组患者之间无明显差异（P > 0.05），见表3。
表 3 戒烟后诱导痰和血清中TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75的变化[$ \bar x \pm s $ /M（P25，P75）]Table 3. The changes of TNF-α，sTNFR-55 and sTNFR-75 in sputum and serum were induced after smoking cessation [$ \bar x \pm s $ /M（P25，P75）]分组 AECOPD Z/t P Ⅲ戒烟组（n = 25） Ⅳ目前吸烟组（n = 15） 痰上清 TNF-α（pg/mL） 77.60（59.48，80.77） 85.99（76.95，95.47） −2.626 0.008* STNFR-55（pg/mL） 929.73 ± 181.12 778.47 ± 150.71 2.716 0.010* sTNFR-75（pg/mL） 1679.56（1476.90，2000.26） 1283.44（1021.31，1675.90） −2.696 0.006* 血清 TNF-α（pg/mL） 72.32 ± 9.06 72.73 ± 8.00 −0.145 0.885 sTNFR-55（pg/mL） 1046.38 ± 243.01 1159.74 ± 226.59 −1.464 0.151 sTNFR-75（pg/mL） 1531.13 ± 296.11 1532.11 ± 375.74 −0.009 0.993 *P < 0.05。 2.4 TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75与肺功能、APACHE-II评分的相关性分析
诱导痰中，TNF-α水平与FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC呈负相关（r分别-0.827、-0.865、-0.868，P < 0.001），sTNFR-55水平与FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC呈正相关（rs分别0.415、0.330、0.305，P < 0.05），sTNFR-75水平与FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC呈正相关（rs分别0.903、0.969、0.965，P < 0.001），TNF-α水平与APACHE-II评分呈正相关（r = 0.374，P = 0.001），sTFR-55、sTNFR-75水平与APACHE-II评分呈负相关（r分别为-0.227、-0.341，P<0.05）；而血清中，TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75水平与肺功能指标、APACHE-II评分均不存在相关性（P > 0.05），见表4。
表 4 TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75水平与肺功能、APACHE-II评分的相关性分析（r/rs）Table 4. Correlation analysis of TNF-α，sTNFR-55，sTNFR-75 levels with lung function and APACHE-II score （r/rS）指标 诱导痰 血清 TNF-α sTNFR-55 sTNFR-75 TNF-α sTNFR-55 sTNFR-75 FEV1 −0.827* 0.415* 0.903* 0.166 0.086 −0.016 FEV1%pred −0.865* 0.330* 0.969* 0.149 0.092 −0.059 FEV1%FVC −0.868* 0.305* 0.965* 0.162 0.101 −0.069 APACHE-II评分 0.374* −0.227* −0.341* −0.160 −0.082 −0.083 *P < 0.05。 2.5 诱导痰和血清中TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75水平的相关性分析
诱导痰与血清中TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75水平之间均不存在相关性（P > 0.05），见表5。
表 5 诱导痰与血清中TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75水平相关性分析Table 5. Correlation analysis between induced sputum and serum levels of TNF-α，sTNFR-55 and sTNFR-75诱导痰与血清 AECOPD rs P TNF-α −0.160 0.156 sTNFR-55 −0.004 0.972 sTNFR-75 −0.080 0.480 3. 讨论
TNF-α是一种强大的促炎介质，在AECOPD炎症驱动中发挥重要作用[5]。sTNFR是循环和气道中的潜在抗炎介质，可阻断炎症反应，高浓度时缓解TNF-α诱导的炎症反应，低浓度时则可以作为炎症状态标志物[6]。COPD患者血清、诱导痰中均检测到TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75水平升高[7]。
本研究结果与Zeng[8]和Vernooy等[9]的研究相符，治疗后诱导痰和血清中促炎介质TNF-α水平下降，抗炎介质sTNFR水平上升，气道炎症与气流受限密切相关，诱导痰TNF-α水平越高，肺功能损伤程度越重。一项横断面研究[10]分析比较COPD急性加重期及稳定期、健康对照者3组受试者血清TNF-α、sTNFR水平差异，发现COPD患者中TNF-α、sTNFR水平较健康对照组均有升高，其中TNF-α表达在急性加重期组升高，在稳定期组降低；而sTNFR表达在急性加重期组下降，在稳定期组上升。表明在COPD不同时期均存在气道和全身促炎与抗炎介质动态变化，治疗后或疾病恢复后二者恢复平衡。不同的是，这项研究中血清TNF-α、sTNFR水平与肺功能指标存在相关性，可能与该研究纳入的AECOPD患者肺功能更差、病情更重有关。
本研究发现APACHE-II评分与诱导痰中TNF-α水平呈正相关，与sTNFR-55、sTNFR-75水平呈负相关，而与血清中3种炎症介质水平不存在相关性，提示气道炎症能而非全身炎症能一定程度反映AECOPD病情严重程度。
本研究结果表明诱导痰和血清中TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75水平之间不存在相关性，仅诱导痰中TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75水平与肺功能指标存在相关性，提示全身炎症的存在可能并不是由于局部炎症的溢出，气道及全身炎症反应的调控机制可能不同。Sapey等[11]研究同样指出血清和诱导痰中的TNF-α无直接关联，没有证据支持任何一种细胞因子直接从肺部溢出至血液中。然而，一种细胞因子可能通过自分泌及旁分泌局部释放，引起另一种细胞因子释放至血液循环中从而引起全身炎症，例如IL-6释放引起CRP产生[12]。近年来研究[13]指出全身炎症表型作为COPD一个新的表型，并非所有患者均存在持续系统炎症反应，长期随访过程中炎症反应并不稳定，而且不同COPD研究中炎症标志物种类均不同，各种气道和全身炎症介质的代谢途径尚未完全清楚。COPD全身炎症与气道炎症之间的联系尚不清楚，并不能通过简单“溢出”原理来解释，目前并未发现能解释两个部位炎症联系的标志物及炎症通路，可能存在特定的全身炎症表型也尚不可知，有待进一步研究。
本研究结果表明戒烟后诱导痰中TNF-α水平降低，sTNFR-55、sTNFR-75水平升高，而血清中TNF-α、sTNFR-55、sTNFR水平则不存在上述改变，与Vernooy等[9]研究结果相符，提示COPD患者戒烟后气道炎症并未减轻。Willemse等[14]一项前瞻性研究，观察28名COPD吸烟者戒烟1 a后气道炎症变化，结果发现支气管活检中气道炎症持续存在，痰液中中性粒细胞比例和IL-8水平均增加，进一步证实COPD患者戒烟后气道炎症仍在进行，可能与持续微生物刺激和自身免疫机制有关[15]。目前认为戒烟是COPD预防和治疗的重要措施，既往研究[16]表明戒烟能减缓FEV1下降，改善呼吸系统症状和气道高反应性，关于戒烟对疾病影响的潜在机制尚不可知，可能与气道炎症及气道重塑过程受到影响有关。
综上，诱导痰中TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75水平有望作为AECOPD疗效、病情严重程度评估的炎症标志物。COPD全身与气道炎症可能存在不同的调节机制，二者之间的联系尚不清楚，可能存在特定的全身炎症表型。戒烟后COPD患者气道炎症仍在进展。
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图 1 黄斑区视网膜内病灶呈高反射
Figure 1. Intraretinal lesions in the macular region are highly reflective
图 2 治疗后左眼黄斑区见脉络膜新生血管信号（圆圈）
A：治疗前脉络膜新生血管呈现高反射物质信号；B：治疗中脉络膜新生血管信号情况；C：治疗后脉络膜新生血管信号减弱，高反射物质信号转为低平。
Figure 2. Choroidal neovascularization signal （circle） in the macular area of the left eye after treatment
表 1 A、B组常规资料统计情况表[
$\bar x \pm s $ /n（%）]Table 1. Statistics of routine data of groups A and B [
$\bar x \pm s $ /n]组别 年龄区间（岁） 平均年龄（岁） 性别 患眼眼数（n） 男 女 A组 44～70 60.52 ± 5.78 31 20 51 B组 45～70 60.23 ± 5.56 29 21 50 χ2/t 0.257 0.081 P < 0.001* < 0.001* *P < 0.05。 
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表 2 A、B组治疗前后的BCVA差异比较[（
$ \bar x \pm s $ ），μm]Table 2. Comparison of BCVA differences between groups A and B before and after treatment [（
$ \bar x \pm s $ ），μm]组别 n 治疗前 治疗后 1 d 3个月 6个月 A组 51 1.09 ± 0.43 0.76 ± 0.47 0.67 ± 0.24* 0.58 ± 0.13* B组 50 1.12 ± 0.41 0.82 ± 0.35 0.51 ± 0.19 0.41 ± 0.21 t 0.359 −0.729 3.719 4.902 P 0.720 0.468 < 0.001* < 0.001* *P < 0.05。
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表 3 A、B组治疗前后的CMT差异比较[（
$ \bar x \pm s $ ），μm]Table 3. Comparison of CMT differences between groups A and B before and after treatment [（
$ \bar x \pm s $ ），μm]组别 n 治疗前 治疗后 1 d 3个月 6个月 A组 51 470.35 ± 113.54 425.76 ± 100.47 376.67 ± 103.24* 342.14 ± 112.31* B组 50 472.32 ± 101.37 400.82 ± 102.36 320.51 ± 101.19 297.14 ± 106.52 t 0.092 1.236 2.861 2.078 P 0.927 0.219 0.007* 0.038* *P < 0.05。
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表 4 A、B组治疗前后的SCP差异比较[（
$ \bar x \pm s $ ），%]Table 4. Comparison of SCP differences between groups A and B before and after treatment[（
$ \bar x \pm s $ ），%]组别 n 治疗前 治疗后 1 d 3个月 6个月 A组 51 51.09 ± 11.43 43.76 ± 8.47 46.67 ± 6.24* 54.58 ± 4.13* B组 50 40.12 ± 10.41 45.82 ± 8.35 52.51 ± 5.86 61.41 ± 4.26 t 0.014 −1.231 −4.849 −8.298 P 0.989 0.221 < 0.001* < 0.001* *P < 0.05。
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表 5 A、B组治疗前后的DCP差异比较[（
$ \bar x \pm s $ ），%]Table 5. Comparison of DCP differences between groups A and B before and after treatment [（
$ \bar x \pm s $ ），%]组别 n 治疗前 治疗后 1 d 3个月 6个月 A组 51 41.09 ± 8.47 43.76 ± 6.47* 48.67 ± 7.24* 53.58 ± 8.13* B组 50 40.12 ± 8.43 46.82 ± 7.35 54.51 ± 7.19 62.34 ± 8.21 t 0.577 −2.219 −4.067 −5.387 P 0.565 0.029* < 0.001* < 0.001* *P < 0.05。
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表 6 A、B组治疗前后的SRF差异比较[（
$ \bar x \pm s $ ），μm]Table 6. Comparison of SRF differences between groups A and B before and after treatment[（
$ \bar x \pm s $ ），μm]组别 n 治疗前 治疗后 1 d 3个月 6个月 A组 51 211.09 ± 38.46 188.46 ± 41.35* 148.64 ± 31.65* 43.64 ± 8.48* B组 50 210.46 ± 35.33 171.82 ± 37.75 124.51 ± 27.19 28.53 ± 6.73 t 0.085 2.112 4.113 9.929 P 0.576 0.037 < 0.001* < 0.001* *P < 0.05。
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