甲状腺癌（thyroid cancer，TC）的发病率逐年上升^[1]，其中甲状腺乳头状癌（papillary thyroid cancer，PTC）占80%～90%^[2]，是最常见的病理类型。PTC虽然是一种惰性肿瘤，但高达40%的PTC患者有淋巴结转移，而淋巴结转移与疾病的复发或进展密切相关^[3]。隐匿性淋巴结转移（occult lymph node metastasis，OLM）是指影像学检查无阳性发现，但术后病理组织学证实为淋巴结转移者^[4]。PTC伴颈部中央区隐匿性淋巴结转移的比例可达50%～60%^[5]，但术前无法做出准确诊断。

PTC患者行预防性的颈部中央区淋巴结清扫术（central lymph node dissection，CLND），可有效降低复发及转移风险，但CLND会增强喉返神经损伤、低钙血症等并发症的风险，因此术前准确预测是否存在颈部中央区OLM尤为重要。超声作为PTC患者术前淋巴结状态评估的首选方法，但由于气管的影响及操作者的主观性，对中央区淋巴结的检出率非常有限^[6]，CT作为补充性影像学检查方法有一定的价值。因此，本研究旨在通过分析PTC的双能CT能谱曲线预测发生中央颈部OLM的概率。

1.   资料与方法

1.1   一般资料

回顾性收集2016年01月至2021年12月期间，在昆明医科大学第一附属医院及云南省肿瘤医院行双能CT增强双期扫描的甲状腺癌的患者，均行甲状腺腺叶切除术及中央区淋巴结清扫术，术后病理证实为甲状腺乳头状癌。查阅HIS住院系统，从中筛选无头颈部放射手术治疗史，且不合并其他部位恶性肿瘤的患者，共353例。由高年资放射医师在PACS上观察颈部CT薄层图像（层厚1 mm），若存在以下任一情况，则认为存在颈部中央区淋巴结转移（Central lymph node metastasis，CLMN）：（1）短径≥10 mm；（2）明显强化、不均匀强化，强化程度类似咽部粘膜；（3）囊变、坏死或钙化；（4）淋巴结边界模糊不清或侵犯邻近组织。将213例薄层CT检出颈部淋巴结转移的患者剔除，最终140例CT图像未检出颈部淋巴结转移的PTC患者纳入本研究。根据CLND术后的病理结果，将140例PTC患者分为隐匿性转移组（OLM+，n = 88）和无转移组（OLM−，n = 52）。其中女性121例，男性19例，年龄15～74岁，平均年龄43.9岁。本研究为回顾性研究，豁免研究对象知情同意。

1.2   研究方法

1.2.1   扫描方法

在德国Siemens双源CT、Force CT行普通平扫及双能量CT增强双期扫描。经肘静脉注射碘普罗胺（Injection^® 370 mgI/mL，Bayer Healthcare），剂量为1.0 mL/kg，跟注0.9%生理盐水30 mL，注射速率均为4 mL/s。增强扫描触发层面为主动脉弓，阈值为100 HU，7 s、30 s后分别行动脉期及静脉期扫描。双能量A、B球管电压分别为80 kV、Sn140 kV，CARE dose 4D智能调节管电流以减少辐射剂量。系统通过SAFIRE-3重建出层厚为1.0 mm的A（80 kV）、B（Sn140 kV）图像。

1.2.2   图像处理

将动静脉期A（80 kV）、B（Sn140 kV）两组图像调入西门子syngo.via工作站，选取dual-enegy模块的monoenegy程序得到单能量图像。感兴趣区（regions of interest，ROI）选择甲状腺结节的最大层面，面积0.5～6.0 mm²，避开结节液化坏死、钙化及伪影区，甲状腺多发结节者选取最大结节。

1.2.3   观测指标

在单能量图像上（40～180 keV，每隔20 keV）测量PTC肿瘤的CT值（HU）。计算能谱曲线斜率slope（k） = （HU_{40 keV}-HU_{100 keV}）/60 HU，其中HU40 keV、HU100 keV分别代表40 keV、100 keV甲状腺肿瘤的CT值。

1.3   统计学处理

采用SPSS 22.0软件进行数据分析。服从正态分布的数据资料，用（$\bar x \pm s $）表示，采用独立样本t检验，不满足者使用非参数检验。对有统计学差异的数据进行受试者特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线分析，曲线下面积（area under curve，AUC）评价诊断效能。计算约登指数（Youden index）、最佳阈值（cut-off）值，进一步评价相应阈值的诊断效能。以P < 0.05差异有统计学意义。

2.   结果

OLM+与OLM−组之间能谱曲线斜率及单能量CT值的比较显示，k_arterial、40 keV_arterial、40 keV_venous、160 keV_venous、180 keV_venous在2组间差异有统计学意义（P均 < 0.05），余动脉期及静脉期的各单能级CT值、k_venous差异均无统计学意义（P均 > 0.05），见表1。动脉期OLM+组的k_arterial、40 keV_arterial大于OLM−，静脉期OLM+组的40 keV_venous、160 keV_venous、180 keV_venous小于OLM−。

表  1  OLM+与OLM−2组间PTC肿瘤各单能量CT值、slope（k）的比较（$ \bar x \pm s $）

Table  1.  Comparison of monoenergy CT values and slope （k） of PTC tumors between OLM+ and OLM− （$ \bar x \pm s $）

单能量	OLM+	OLM−	t	P
动脉期
40 keV	335.21 ± 92.81	296.67 ± 80.69	2.489	0.014*
60 keV	175.37 ± 59.11	170.33 ± 46.26	0.527	0.599
80 keV	114.95 ± 30.57	115.23 ± 26.58	0.056	0.956
100 keV	88.87 ± 20.03	90.93 ± 19.89	0.589	0.556
120 keV	75.22 ± 16.24	78.68 ± 18.20	1.162	0.247
140 keV	67.93 ± 14.88	71.91 ± 17.85	1.417	0.159
160 keV	63.66 ± 14.54	67.85 ± 17.84	1.527	0.129
180 keV	60.86 ± 14.48	65.28 ± 17.92	1.595	0.113
k	4.11 ± 1.38	3.43 ± 1.20	2.945	0.004*
静脉期
40 keV	281.12 ± 67.79	253.34 ± 80.71	2.181	0.031*
60 keV	149.80 ± 27.85	143.14 ± 29.51	1.337	0.183
80 keV	99.87 ± 15.28	97.38 ± 18.51	0.859	0.392
100 keV	77.59 ± 12.38	78.88 ± 14.27	0.565	0.573
120 keV	66.31 ± 12.64	69.59 ± 14.16	1.421	0.158
140 keV	60.03 ± 13.31	64.43 ± 14.71	1.819	0.071
160 keV	56.34 ± 13.79	61.33 ± 15.30	1.985	0.049*
180 keV	54.03 ± 13.89	59.38 ± 15.69	2.098	0.038*
k	0.42 ± 0.21	0.38 ± 0.17	1.046	0.298
*P < 0.05。

下载: 导出CSV 

| 显示表格

对40 keV_arterial、k_arterial、40 keV_venous、160 keV_venous、180 keV_venous进一步行诊断效能分析，绘制ROC曲线，曲线下面积AUC分别为0.590、0.622、0.590、0.429、0.424。选择AUC > 0.5的指标40 keV_arterial、k_arterial、40 keV_venous，计算Youden指数、最佳cut-off值，见表2、图1、图2。当动脉期k_arterial > 2.563时，诊断PTC肿瘤伴中央组OLM的敏感度、特异度及准确度分别为93.2%、28.8%、69.3%。

表  2  ROC曲线分析

Table  2.  ROC curve analysis

单能量	AUC	Youden 指数	cut-off 值	灵敏度	特异度	准确度
40 keVarterial	0.590	0.220	222.15	81.8%	38.5%	65.7%
karterial	0.622	0.203	2.563	93.2%	28.8%	69.3%
40 keVvenous	0.590	0.183	370.25	31.8%	86.5%	52.1%

下载: 导出CSV 

| 显示表格

图  1  单能量CT值及能谱曲线斜率诊断PTC中央组OLM的ROC曲线

Figure  1.  ROC curve of OLM in PTC central group diagnosed by monoenergy CT value and slope （k）

下载: 全尺寸图片 幻灯片

图  2  女，35岁，体检发现甲状腺左侧叶结节，病理证实为甲状腺乳头状癌

　　A、B：动脉期、静脉期40 keV图像，CT值分别为226.4 HU（> 222.15 HU）、229.0 HU（< 370.25 HU）；C：能谱曲线，计算能谱曲线斜率为2.747（> 2.563）；D：HU染色病理图片，显示有颈部中央区淋巴结转移。

Figure  2.  A female patient，35 year old ，nodules in the left lobe of the thyroid gland，pathologically confirmed to be papillary thyroid cancer

下载: 全尺寸图片 幻灯片

3.   讨论

甲状腺乳头状癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，主要的治疗方法为外科手术。PTC容易发生颈部淋巴结转移，中央区淋巴结未转移的第一站，患者的预后、复发风险均与淋巴结转移有关。但对于术前影像学检查未检出合并颈部淋巴结转移的PTC患者，是否同时行中央区淋巴结预防性清扫术尚无定论。《美国癌症联合委员会（AJCC）手册》第八版提到^[7]，超声作为术前一线成像方式，由于颈部中央区结构复杂，无法在手术前准确诊断是否发生颈部中央区淋巴结转移，此时可行CT检查进一步明确。与传统CT相比，能量CT可提供更多的影像学及功能学信息^[8]。双能量CT在两个能量下获取物质衰减信息，基于不同组织的光子吸收差异，对组织进行分类和鉴别，其中能谱曲线已广泛应用于肿瘤、炎症的研究^{[9, 10, 11]}，有研究表明双能量CT能谱曲线在预测肺癌EGFR突变^[12]以及喉癌Ki-67的表达程度^[13]方面有一定的价值。

隐匿性淋巴结转移是指术前检查未检出而术后证实发生淋巴结转移的情况^[14]，在术前CT图像上无法直接准确的测量转移淋巴结，故本研究选择分析PTC癌灶的双能量CT指标，进而预测发生中央区OLM的概率。本研究结果表明，动脉期OLM+组的40 keV_arterial、k_arterial大于OLM-组，两组间差异有统计学意义。笔者认为，肿瘤的侵袭性与淋巴结转移呈正相关，当肿瘤侵袭性较强时，发生淋巴结转移的概率越大。Kim等研究表明，肿瘤的侵袭程度与微血管密度（microvessel density，MVD）呈正相关^[15]，故PTC癌灶的侵袭性越大血供越丰富，CT强化程度越明显，故动脉期OLM+组PTC癌灶的CT值高于的OLM-组。超声研究表明PTC癌灶的血流量与颈部淋巴结转移概率呈正相关^[16]，与本研究结果一致。能谱曲线斜率k表示组织由40 keV至100 keV的衰减程度，其中碘元素在不同能级下衰减程度最大，故能谱曲线是主要反映碘元素的衰减曲线。笔者认为，OLM+组PTC癌灶的MVD较大，肿瘤摄取含碘对比剂较多，能谱曲线的衰减程度也就更大，故能谱曲线斜率较OLM-组大。

本研究结果表明，静脉期PTC癌灶的40 keV_venous、160 keV_venous、180 keV_venous 在颈部中央区隐匿性转移组与非转移组之间有差异。恶性程度高的肿瘤倍增时间短，生长迅速，新生幼稚血管明显增多，肿瘤容易发生坏死^[17]，故静脉期OLM+组PTC癌灶各单能级的CT值低于OLM−组。王等研究表明，静脉期直肠癌的标准化碘浓度在淋巴结转移组小于无淋巴结转移组^[18]，这与本研究的结果一致。在本研究中，通过ROC曲线分析，40 keV_arterial、k_arterial、40 keV_venous的AUC分别为0.590、0.622、0.590，虽然k_arterial的诊断效能稍好，但均小于0.7。本研究在诊断效能方面的效果不如以往研究^[18]： k_arterial的cut-off值为2.563时，预测OLM+的敏感度为93.2%，但特异度较低；当40 keV _venous的cut-off值为370.25时，预测OLM+的特异度为86.5%，但敏感度较低。究其原因笔者认为，虽然能谱曲线可更敏感的检测肿瘤摄取碘对比剂的情况，但隐匿性颈部中央区淋巴结转移组与非转移组之间PTC癌灶的MVD差别较小，故含碘对比剂摄取的差异较小，可能是导致本次研究结果诊断效能一般的原因。

本研究不足之处：（1）为回顾性研究，选择性偏倚无法避免；（2）纳入样本量有限，今后将扩大样本量，行多中心数据的前瞻性研究。

综上所述，PTC癌灶的能谱曲线对预测颈部中央区隐匿性淋巴结转移有一定的参考价值。