Effects of Perindopril on Intestinal Microecology in Obese Rats
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摘要:
目的 研究培哚普利对肥胖大鼠体重、血脂及肠道菌群的影响。 方法 SPF级Wistar大鼠随机分为正常组，模型组，培哚普利低、高剂量组 [0.4、2 mg /（kg·d）] ，连续给药3周后测定各组大鼠血清TC、TG、LDL-C、HDL-C、UA、GLU及粪便中肠道菌群的变化。 结果 与正常组比较，模型组大鼠终体重、体重增重、Lee's 2s 指数升高（P < 0. 01），说明模型建立成功；与模型组比较，培哚普利低、高剂量组大鼠体重明显降低（ P < 0.05）。16S rRNA测序结果显示，培哚普利可提高大鼠肠道菌群多样性水平，培哚普利低剂量组OTU总数增加了4.56%；在门和属水平上，培哚普利低剂量组厚壁菌门物种组成显著降低（ P < 0. 01） ，拟普雷沃菌属、 NK4A214_group、no_rank_f__Erysipelotrichaceae、norank_f__Eubacterium_coprostanoligenes_group物种组成显著升高（P < 0.05），培哚普利高剂量组放线菌门、 norank_f__Erysipelotrichaceae、Enterorhabdus和葡萄球菌属物种组成显著升高（P < 0. 01）。 结论 培哚普利可降低肥胖大鼠体重，其作用可能与调节大鼠肠道菌群组成有关。 Abstract:Objective To study the effect of perindopril on body weight, blood lipids and intestinal flora of obese rats. Methods SPF Wistar rats were randomly divided into normal group, model group, perindopril low-dose and high-dose groups （0.4, 2 mg/（kg·d））. Changes in LDL-C, HDL-C, UA, GLU and intestinal flora in feces were compared. Results Compared with the normal group, the final body weight, body weight gain and Lee's index of the rats in the model group increased （P < 0.01）, indicating that the model was successfully established; compared with the model group, the body weight of the rats in the perindopril low and high dose groups significantly decreased （ P < 0.05, 0.01）. The results of 16S rRNA sequencing showed that perindopril could improve the level of intestinal flora diversity in rats, and the total number of OTUs in the perindopril low-dose group increased by 4.56%; at the phylum and genus levels, the perindopril low-dose group The species composition of Firmicutes was significantly decreased （P < 0.01）, and the species composition of Alloprevotella, NK4A214_group, no_rank_f__Erysipelotrichaceae, norank_f__Eubacterium_coprostanoligenes_group were significantly increased （P < 0.05, 0.01）, and The species compositions of Actinobacteriota, norank_f__Erysipelotrichaceae, Enterorhabdus and Staphylococcus were significantly increased in the perindopril high-dose group （P < 0.01）. Conclusion Perindopril can reduce the body weight of obese rats, and its effect may be related to the regulation of intestinal flora composition of rats. -
Key words:
- Perindopril /
- Obesity /
- Rats /
- Intestinal microecology
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距骨骨软骨损伤（osteochondral lesions of the talus，OLT）被定义为距骨穹隆关节面软骨及软骨下骨的缺损[1-2]，它的发生主要与创伤事件相关[3]。关节软骨缺乏神经、血管、淋巴回流，损伤后再生修复能力差[4]，这个问题使得距骨骨软骨损伤的治疗对骨科医生来说尤其具有挑战性。
在临床实践中，非手术治疗通常适用于早期的急性非创伤性损伤。如果经3～6个月保守治疗而没有任何恢复，则考虑对症状性病变进行手术治疗[5]。关节镜清理联合骨髓刺激（微骨折）通常被作为非手术治疗失败后的第一道手术治疗[6]。大部分研究取得了不错的临床效果[2, 7-8]，然而，也有关于关节镜下微骨折后疗效较差结果的报道[9-10]。由于微骨折术治疗OLT不同的临床结果，一些研究也对年龄、病变位置、病变大小等影响预后的因素进行探讨[2, 11-14]，这些研究结果倾向于缺陷大小是OLT病的一个重要预后因素，而年龄、性别、体重指数、病变位置等与功能预后无关。然而，有研究表明[15]认为软骨病变的准确分期也至关重要，这将对治疗策略和最终预后产生重大影响。关节镜下对软骨的评价被认为是金标准，但由于其有侵袭性和需要麻醉，并不利于术前评估。MRI由于其优异的分辨率，在不暴露于辐射的情况下无创检查，以优异的灵敏度和特异性评价软骨、软组织和软骨下骨，如软骨下骨髓水肿和囊肿，已被公认为标准的成像工具[16]。而且， Mintz等[17]和Dipaola等[18]发现MRI和关节镜检查结果之间具有高度相关性。因此，本研究主要旨在分析不同MRI分级OLT患者踝关节镜清理联合微骨折术后的临床结果，调查临床结果与该因素的关系。笔者假设OLT患者的微骨折术后临床结果与OLT病变MRI分级相关。这项研究的结果有望为踝关节镜清理联合微骨折术治疗OLT提供适应人群相关的进一步信息。
1. 资料与方法
1.1 病历资料
回顾2014年6月至2019年12月期间在昆明医科大学第一附属医院运动医学科和云南省石屏县人民医院骨科接受OLT关节镜下微骨折术的患者的临床和影像学资料，手术均在获取患者知情同意下进行。
纳入标准[9-10]：3个月以上非手术治疗失败，症状性OLT要求手术者，关节镜下初次行微骨折手术，随访时间大于12个月。排除标准为：踝关节骨折和手术史、双踝关节损伤以及足踝关节病。最后，根据纳排标准，48个踝关节（48名患者）被纳入研究。调取患者MRI数据，根据Hepple分类[19]：Ⅰ° 仅有关节软骨损伤；Ⅱ° 软骨损伤及潜在骨折伴或不伴周围骨性水肿；Ⅲ° 分离但未移位的碎片；Ⅳ° 分离移位的碎片；Ⅴ° 软骨下囊肿形成。我们将患者分为4组，其中Ⅱ° 损伤13例，Ⅲ° 损伤16例，Ⅳ° 损伤11例，Ⅴ° 损伤8例。Ⅰ° 损伤患者通常采取保守治疗，所以未被纳入本研究。
1.2 手术方法
4组中，关节镜下MF都是按照文献中的描述[2]进行的。在研究期间，所有的外科医生对OLT的关节镜下微骨折术都有经验，因此各组之间没有经验偏差。手术操作所有手术均由同一团队4名副高职以上外科医生完成。手术在局部麻醉下用气动止血带进行。
手术操作：关节镜下微骨折由一名外科医生使用标准化技术进行。关节镜通过2～3个入口（前内侧、前外侧和后外侧）使用。对所有不稳定的软骨和纤维组织进行清创，形成尖锐垂直的关节边缘，以附着合适的骨髓凝块。微骨折器 （Arthrex）以不同的角度放置，穿透约3～4 mm深，3～4 mm的间隔的软骨下骨。微骨折治疗后，松开充气止血带，确认距骨床上有足够的骨出血和骨髓脂肪滴。
术后管理：手术结束后，在第1周，在中立位使用一个大的压迫敷料和一个后石膏夹板。在最初的2周，允许在步行靴里负重。随后，在负重2周后，允许活动脚踝活动范围和加强锻炼。第8周，移除步行靴。术后4至6个月，患者被允许恢复运动，如跑步、攀爬和跳跃。
1.3 疗效评价
从笔者的病例记录中统计患者的基本信息数据（年龄、性别、随访时间）。术前和最终随访时，临床评估使用美国骨科足踝协会（American orthopaedic foot & ankle society，AOFAS）评分系统、视觉模拟疼痛量表（visual analogue scale，VAS）来评估功能结果[9-10]。AOFAS足踝评分量表共有100分，包含评估临床参数的主观和客观标准，分值分配如下：疼痛（40分）、功能（50分）和校准（10分）。10分的视觉模拟评分用于衡量疼痛，10分代表最大疼痛。
1.4 统计学处理
采用SPSS22.0软件进行统计学分析。所得数据为偏态分布，术前术后比较采用Wilcoxon符号秩和检验，以中位数M（P25，P75）表示；组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。功能改善情况与疼痛改善情况为正态数据，数据以均数±标准差（
$\bar x \pm s $ ）表示，采用单因素方差分析；组间比较采用LSD检验。术后优良率为分类资料以百分比（%）表示，采用卡方检验分析。P < 0.05具有统计学意义。2. 结果
研究组包括48个踝关节（48名患者，25名男性和23名女性），平均年龄32.73岁（16～58岁），平均随访时间为23.79月（13～48月），这些指标在各组间均无统计学差异（P > 0.05），数据具有可比性（表1）。所有患者在手术后未出现浅表或深部感染、腓浅或腓肠神经损伤、术后踝关节僵硬或深静脉血栓形成等重大并发症。在48个踝关节中，有2个踝关节（1例Ⅳ° ，1例Ⅴ° ）（13.3%）因症状复发和患者要求而进行其他踝关节手术，随访终止于手术前15个月与18个月。各组术前和最终随访评分结果见表2～3。在最终随访时，AOFAS踝-后足量表显示从术前的43分到最终随访时的88分（表2）。视觉模拟评分从术前的8分提高到最终随访的2分（表3），总体结果上显示出良好的改善。不同分级OLT微骨折术疗效比较结果见表4，AOFAS评分改善与VAS评分改善在各组之间具有明显统计学差异（P < 0.05），术后AOFAS评分总优良率83.33%，各组术后优良率分别为13（100%），16（100%），7（63.64%），4（50%），各组之间具有明显统计学差异（P < 0.05）。进一步行两两比较分析具体差异，得出Ⅱ° 和Ⅲ° 损伤患者，Ⅳ° 和Ⅴ° 损伤患者VAS评分改善与AOFAS术后评分及其优良率无统计学差异（P > 0.05），但Ⅱ° 和Ⅲ° 损伤患者VAS评分改善与AOFAS术后评分改善及优良率明显优于Ⅳ° 和Ⅴ° 损伤患者（P < 0.05）。
表 1 各组患者一般情况比较Table 1. Comparison of general conditions in each groupMRI分级 性别（n，%） 年龄（岁，$\bar x \pm s $） 随访时间（月，$\bar x \pm s $） 男 女 Ⅱ° 7（53.85） 6（46.15） 28.07 ± 8.21 28.31 ± 12.70 Ⅲ° 9（16.25） 7（43.75） 28.75 ± 7.73 25.31 ± 9.86 Ⅳ° 5（45.45） 6（54.55） 37.09 ± 12.13 18.00 ± 3.07 Ⅴ° 4（50.00） 4（50.00） 36.25 ± 10.46 27.38 ± 10.36 统计量 0.335 2.680 2.512 P 0.953 0.058 0.071 表 2 不同分级OLT术前术后AOFAS改变Table 2. Preoperative and postoperative changes of AOFAS in different grades of OLTMRI分级 术前AOFAS [M（P25，P75）] 术后AOFAS [M（P25，P75）] Z P Ⅱ° 51.00（42.50，78.00） 99.00（93.00，100.00） −3.186 0.001* Ⅲ° 44.00（35.00，60.50） 98.00（84.00，100.00） −3.412 0.001* Ⅳ° 37.00（33.00，43.00） 80.00（69.00，84.00） −2.812 0.005* Ⅴ° 39.50（31.50，45.25） 74.00（62.50，79.25） −2.366 0.018* 总体 43.00（37.00，60.50） 88.00（80.00，100.00） −5.907 0.000* χ2 11.535 30.190 P 0.009* 0.000* *P < 0.05。 表 3 不同分级OLT术前术后VAS改变Table 3. Preoperative and postoperative changes of VAS in different grades of OLTMRI分级 术前VAS [M（P25，P75）] 术后VAS [M（P25，P75）] Z P Ⅱ° 7.00（6.00，8.00） 0.00（0.00，1.50） -3.197 0.001* Ⅲ° 8.00（6.00，9.75） 0.50（0.00，2.75） -3.527 0.000* Ⅳ° 9.00（8.00，9.00） 5.00（3.00，5.00） -2.947 0.003* Ⅴ° 9.00（8.00，10.00） 5.00（4.25，6.75） -2.401 0.016* 总体 8.00（6.00，9.00） 2.00（0.00，4.75） -5.982 0.000* χ2 9.528 33.467 P 0.023* 0.000* *P < 0.05。 表 4 不同分级OLT微骨折术疗效的比较Table 4. Comparison of the effect of microfracture surgery in different grades of OLTMRI分级 n 功能改善情况（$\bar x \pm s $） 疼痛缓解情况（$\bar x \pm s $） 术后AOFAS评分优良率n（%） Ⅱ° 13 43.38 ± 14.51 6.31 ± 1.38 13（100） Ⅲ° 16 46.18 ± 13.12 6.88 ± 1.93 16（100） Ⅳ° 11 32.09 ± 15.21 3.55 ± 1.86 7（63.64） Ⅴ° 8 31.25 ± 14.65 3.25 ± 1.49 4（50） 总计 48 40（83.33） F 3.382 13.697 15.273 P 0.026* 0.000* 0.002* *P < 0.05。 3. 讨论
本研究最重要的发现是关节镜下微骨折术治疗OLT显示出良好的功能改善与疼痛症状改善，平均随访时间为23.79月，术后AOFAS功能评分优良率达83.33%。显然本研究结果表明了微骨折能够达到OLT手术治疗的目标，即创造稳定的软骨环境，消除疼痛，恢复脚踝的功能[20]。本研究虽然缺乏术后MRI与关节镜检查结果，但该结果与国内外研究中报告的功能结果一致[21-24]。van Bergen等[21]研究了50名患者的长期功能结果，平均随访时间为141个月，报告的平均AOFAS评分为100分中的88分。Choi等[2]的研究中也表明，平均6.7 a的随访中，他们发现了患者良好到极好的功能结果。他们认为，即使纤维软骨比透明软骨更不耐用，纤维软骨在中期以及也会保留，除非发生特定的创伤。虽然术后MRI与关节镜下恢复不算良好，但是大多数研究发现临床效果不错，微骨折在减轻疼痛和增加功能方面产生了可靠的结果，该手术依然值得一线推广。在Dahmen等[8]进行的系统评价中，OLT的微骨折术治疗成功率为82%，Lee等[22]报告了35名平均随访33个月患者中根据AOFAS评分关节镜下微骨折术有87%良好至优良结果。国内学者也报道了相似的结果[23-24]。然而，也有研究报告称，OLT患者关节镜下微骨折术后，随着时间的推移，功能结果会恶化。临床上，Ferkel等[25]发现关节镜下微骨折后5 a以上的患者中有35%恶化。然而，随着时间的推移，功能结果仍然是相似的。Hunt和Sherman[9]的报告说，在微骨折后平均随访66个月（范围6～169个月），28名患者中只有46%显示出良好或优秀的结果。Schuman等[10]也报告尽管在平均随访4.8 a的38个踝关节中，有82%显示出良好至优异的结果，但他们注意到，45%的患者在手术后无法恢复体育活动，或者只能恢复有限的活动。
由于微骨折术治疗OLT不同的临床结果，一些研究也对年龄、病变位置、病变大小等影响预后的因素进行探讨[2, 11-14]，这些研究结果倾向于缺陷大小是OLT病的一个重要预后因素，而年龄、性别、体重指数、病变位置等与功能预后无关。然而，有研究表明[15]认为软骨病变的准确分期也至关重要，这将对治疗策略和最终预后产生重大影响。
为了分析不同MRI分级OLT患者踝关节镜清理联合微骨折术后的临床结果之间的关系，笔者在术前评估中采用MRI分级，有效避免了患者遭受辐射和有创操作。虽然关节镜下对软骨的评价被认为是金标准，但由于其有侵袭性和需要麻醉，并不利于术前评估。MRI由于其优异的分辨率，在不暴露于辐射的情况下无创检查，以优异的灵敏度和特异性评价软骨、软组织和软骨下骨，如软骨下骨髓水肿和囊肿，已被公认为标准的成像工具[16]。而且， Mintz等[17]和Dipaola等[18]发现MRI和关节镜检查结果之间具有高度相关性。本结果显示了不同MRI分级的OLT患者临床结果不全相同，这个结果部分支持了笔者的假设。对于MRI显示Ⅱ° ，Ⅲ° ，Ⅳ° ，Ⅴ° 损伤患者，微骨折术均能带来良好的功能结果，AOFAS评分改善与VAS评分改善在各组之间具有明显统计学差异（P < 0.05），术后AOFAS评分总优良率83.33%，各组术后优良率分别为13（100%），16（100%），7（63.64%），4（50%），各组之间具有明显统计学差异（P < 0.05）。进一步行两两比较分析具体差异，得出Ⅱ° 和Ⅲ° 损伤患者，Ⅳ° 和Ⅴ° 损伤患者VAS评分改善与AOFAS术后评分及其优良率无明显统计学差异（P > 0.05），但Ⅱ° 和Ⅲ° 损伤患者VAS评分改善与AOFAS术后评分改善及优良率明显优于Ⅳ° 和Ⅴ° 损伤患者（P < 0.05）。对于Ⅳ° ，Ⅴ° 损伤患者，虽然大部分患者报告了良好的结果，但微骨折术后结果并不一致。1名Ⅳ° 患者与1名Ⅴ° 损伤患者分别于术后18月和术后15个月因症状复发和患者要求下行骨软骨移植术而终止随访。由以上结果分析，我们更倾向于MRI分级Ⅱ° 和Ⅲ° 损伤患者推荐采用微骨折术治疗，而更重度患者则采用其他手术方式。
本研究也存在一定的局限性。（1）术后MRI或重复关节镜检查是评估修复软骨状态的必要手段。然而，对无症状患者进行手术会产生伦理问题，患者也不愿承担手术费用与住院的时间损耗，所以我们未能对患者进行磁共振成像或重复关节镜检查；（2）总体平均随访期为23.79月（13～48月），仅能表现短期结果，不足以分析长期结果和晚期并发症；（3）本研究是回顾性分析研究，总体病例数较少，未来还需精心设计的大样本量前瞻性研究来提供进一步的理论支持。
综上所述，根据AOFAS功能评分、VAS评分，关节镜下微骨折术后保持了良好的功能结果和生活质量的改善，平均随访2.3 a没有恶化。此次结果表明关节镜下微骨折术对Ⅱ° 和Ⅲ° 损伤患者疼痛改善和术后功能评分较好，明显优于Ⅳ° 和Ⅴ° 损伤患者。根据本研究结果提示，针对MRI不同分级OLT损伤患者，临床工作中应该充分告知患者各分级病变特点与疗效差异。
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图 1 培哚普利对大鼠肠道菌群的多样性分析
A：韦恩图；B：OTU水平的PLS-DA分析。
Figure 1. Diversity analysis of perindopril on the intestinal flora of rats
图 2 各组大鼠肠道菌群门水平的优势物种及其相对丰度
A：所有样本；B：分组样本。
Figure 2. Predominant species and their relative abundance at the phylum level of rat gut flora in each group
图 3 各组大鼠肠道菌群属水平组成
A：所有样本；B：分组样本；C：各组大鼠粪便属水平比较。
Figure 3. Level composition of the intestinal flora of rats in each group
图 4 大鼠肠道菌群与Lee's 指数、血生化指标Spearman相关性分析
Figure 4. Spearman correlation analysis of rat intestinal flora with Lee's index and blood biochemical index
*P < 0.05，**P < 0.01， ***P < 0.001 。
表 1 培哚普利对高脂饮食大鼠体重和Lee's 指数的影响（ $\bar x \pm s $）
Table 1. Effects of perindopril on body weight and Lee's index in high-fat diet rats （ $\bar x \pm s $）
组别 n 初始体重（g） 终体重（g） 体重增重（g） Lee's 指数（g/cm） 正常组 10 127.55 ± 3.45 444.45 ± 22.56 316.90 ± 21.67 2.86 ± 0.05 模型组 8 129.50 ± 6.13 543.90 ± 19.64## 414.40 ± 16.48## 3.06 ± 0.05## 培哚普利低剂量组 8 131.06 ± 4.54 515.50 ± 18.26##* 384.44 ± 18.58##* 2.99 ± 0.06## 培哚普利高剂量组 8 132.85 ± 4.14 480.83 ± 14.05##**@ 347.98 ± 13.26#**@@ 3.00 ± 0.08## 与正常组比较，#P < 0.05， ##P < 0.01；与模型组比较， *P < 0.05， **P < 0.01；与培哚普利低剂量组比较， @P < 0.05， @@P < 0.01。 
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表 2 培哚普利对对高脂饮食大鼠血生化指标的影响[（ $\bar x \pm s $），mmol /L]
Table 2. Effects of perindopril on blood biochemical indexes in high-fat diet rats [（ $\bar x \pm s $），mmol /L）
组别 n TC TG LDL-C HDL-C UA GLU 正常组 10 2.01 ± 0.37 1.22 ± 0.55 0.26 ± 0.08 1.44 ± 0.27 46.31 ± 14.93 7.12 ± 1.01 模型组 8 1.56 ± 0.22# 1.14 ± 0.27 0.21 ± 0.04 1.00 ± 0.22## 57.71 ± 20.51 8.04 ± 0.99 培哚普利低剂量组 8 1.58 ± 0.32 1.20 ± 0.21 0.22 ± 0.08 1.00 ± 0.26## 61.59 ± 12.65 7.76 ± 0.62 培哚普利高剂量组 8 1.60 ± 0.28 1.03 ± 0.39 0.26 ± 0.09 1.03 ± 0.20# 48.38 ± 15.50 7.36 ± 0.74 与正常组比较，#P < 0. 05， ##P < 0. 01。
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表 3 培哚普利对大鼠肠道菌群Alpha多样性分析 （ $\bar x \pm s $）
Table 3. Analysis of Alpha diversity of rat intestinal flora by perindopril （ $\bar x \pm s $）
组别 n Shannon指数 Simpson指数 Ace指数 Chaol指数 Coverage 正常组 10 2.64 ± 0.80 0.21 ± 0.14 312.20 ± 98.20 310.03 ± 97.44 0.99 ± 0.00 模型组 8 3.43 ± 0.63 0.11 ± 0.06 377.88 ± 95.42 384.58 ± 97.28 0.99 ± 0.00 培哚普利低剂量组 8 3.51 ± 0.96 0.11 ± 0.11 421.71 ± 90.84# 433.69 ± 93.11# 0.99 ± 0.00 培哚普利高剂量组 8 3.06 ± 1.02 0.17 ± 0.19 344.09 ± 119.36 345.81 ± 126.86 0.99 ± 0.00 与正常组比较，#P < 0. 05。
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表 4 各组大鼠粪便在门水平上的相对丰度 （%/ $\bar x \pm s $，正常组n = 10，其余组n = 8）
Table 4. Relative abundance of rat feces at phylum level in each group （%/ $\bar x \pm s $，normal group n = 10，other groups n = 8）
组别 厚壁菌门 拟杆菌门 脱硫杆菌门 放线菌门 弯曲杆菌门 正常组 94.07 ± 3.89* 1.61 ± 1.85 0.62 ± 0.59** 1.02 ± 0.70 0.03 ± 0.03 模型组 87.02 ± 6.39 5.81 ± 4.29 3.13 ± 1.71 0.55 ± 0.32 1.53 ± 3.09** 培哚普利低剂量组 67.79 ± 10.08##** 17.40 ± 13.90## 2.90 ± 2.86# 1.50 ± 1.40 0.76 ± 0.94# 培哚普利高剂量组 83.08 ± 7.50 8.11 ± 6.93 2.58 ± 2.72 2.04 ± 1.27** 0.39 ± 0.88 与正常组比较，#P < 0.05， ##P < 0.01；与模型组比较， *P < 0.05， **P < 0.01。
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