Effects of Modulation of CDC42 Activity in Hippocampal Neurons on Memory and Anxiety Behaviors of Mice
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摘要:
目的 建立动物模型研究海马神经元中细胞分裂周期蛋白42（Cell division cycle 42, CDC42）和认知缺陷之间的关系。 方法 包装携带CDC42突变体基因的腺病毒，通过显微注射操作使病毒感染健康小鼠海马脑区的兴奋性神经元，检测多种行为学范式下小鼠的认知表型。 结果 腺病毒能特异性的增强或降低CDC42蛋白在海马区兴奋性神经元的表达活性。CDC42蛋白活性的升高能促进小鼠24 h和96 h条件恐惧记忆的遗忘，同时能使小鼠表现出明显的焦虑行为。而抑制CDC42蛋白活性能促进条件恐惧记忆的维持。但是改变海马区CDC42蛋白活性不会影响小鼠的社交行为（P > 0.05）。 结论 海马区CDC42蛋白活性的改变能够影响小鼠的条件恐惧记忆及焦虑行为，揭示了CDC42蛋白与认知缺陷表型有着密切的联系。这一调控模型可能为精神分裂症等相关精神疾病研究模型的建立提供新的方法和思路，而CDC42有望成为治疗精神疾病记忆损伤或焦虑的一个新的分子靶点。 Abstract:Objective To establish an animal model to investigate the relationship between cell division cycle 42 （CDC42） and cognitive deficits in hippocampal neurons. Methods Adenovirus with CDC42 mutant gene was packaged to infect excitatory neurons in the hippocampus of healthy mice by microinjection. The cognitive phenotypes of mice under various behavioral patterns were detected. Results Adenovirus specifically enhanced or decreased the expression activity of CDC42 protein in excitatory neurons in the hippocampus. After the inhibition of CDC42 protein in the hippocampus, the conditioned memory of the mice decreased ,significantly at 24 hours and 96 hours, and enhancing CDC42 activity in the hippocampus made mice show an obvious anxiety behavior. However, neither enhancement nor inhibition of the CDC42 activity in the hippocampus had a significant effect on social behavior （P > 0.05）. Conclusions The mice with altered CDC42 activity in hippocampal excitatory neurons may present a fear conditioning memory defect and significant anxiety behavior, this may suggest the relationship between cytoskeletal protein CDC42 and cognitive phenotypes. This regulatory model may provide new methods and ideas for the establishment of research models for mental disorders such as SZ and CDC42 is expected to become a new molecular target for the treatment of memory impairment or anxiety. -
Key words:
- CDC42 /
- Schizophrenia /
- Memory impairment /
- Anxiety
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慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是COPD患者病程变化中一个重要的临床分期，常以严重的呼吸系统症状为特征，是COPD患者肺功能进一步的恶化、生活质量降低和死亡的主要原因之一[1]。再入院是指前次住院诊疗结束，患者在出院后无法预测的再次入院，且患者再次入院的原因是相同或相关的疾病[2]。据研究表明，AECOPD患者30 d内的再入院率为24%，90 d内的再入院率为35.1%～43%[3]，AECOPD患者发生再次入院的风险较高，且AECOPD患者再次入院对其生理、心理、生活质量等方面均产生消极影响，同时伴有严重的经济负担。目前关于AECOPD患者再入院的研究多为影响因素研究，患者年龄、文化水平、既往住院史、共病个数等因素均为AECOPD患者再入院的影响因素[4]；但目前尚未形成完整、全面、通用的评估工具来预测AECOPD患者再次入院。故本研究采用病例回顾性研究方法，构建AECOPD患者再入院疾病风险预测模型，为早期识别并筛选AECOPD再入院高风险患者提供评估工具，为延长再入院间隔时间、降低AECOPD患者致死率及致残率、医护人员调整高风险患者的治疗和护理提供参考依据。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取云南省某三甲医院2016年1月1日至2021年1月1日诊断为AECOPD且符合纳入、排除标准的414例患者为研究对象，随机选取其中307例（70%）患者作为建模组，根据患者是否再入院分为再入院组102例和非再入院组205例，剩余的107例（30%）患者作为验证组。
纳入标准[5-6]：（1）首要诊断为AECOPD；（2）住院时间 > = 24 h；（3）经住院治疗后好转出院。排除标准：（1）患者再次入院的原因不是COPD或AECOPD；（2）患者病历资料记录不完全；（3）患者因病情严重而死亡或未愈且自动退院；（4）患者在住院期间合并严重并发症，并转科治疗；（5）患者再次入院的地点不是首次入院的医院。
本研究共纳入414例研究对象，其中再入院患者有139例，非再入院患者有275例，其再入院率为33.6%。男性患者351例（84.8%），女性患者63例（15.2%）；平均年龄为（68.52±9.344）岁；首次平均住院时长为（10.12±3.601）d；平均COPD病程为（9.63±9.132）a；体重指数平均值为（22.06±4.043）；文化程度多为小学110例（26.6%）及初中130例（31.8%）；其中吸烟史有285例（68.8%）。
1.2 研究方法
1.2.1 病例资料调查表
通过文献查阅初步制定病例资料调查表，在与3名呼吸内科的副主任医师及5名从事10 a以上呼吸内科临床护理工作主管及以上的护士共同进行专家小组会议对初步制定的病例资料调查表的可行性及科学性进行充分讨论，最终确定其内容包括：（1）社会人口学资料：性别、年龄、文化程度、COPD病程、是否为少数民族、BMI、吸烟史、饮酒史、粉尘接触史、体力劳动史，首次住院时间等；（2）患者入院时的观察指标：入院时未吸氧下的氧饱和度、二氧化碳分压、氧分压、氧合指数等；（3）实验室检查结果：血常规、痰培养是否伴真菌感染、凝血功能等；（4）治疗因素：鼻导管吸氧浓度、是否使用无创机械通气、是否使用雾化激素药物及种类数、是否使用抗生素及种类数、是否使用面罩给氧等；（5）患者既往病史：是否合并高血压、糖尿病、支气管扩张等合并症，是否并发呼吸衰竭、肺心病等；（6）肺功能检查结果：FEV1预计值、FEV1/FVC预计值、FEF25预计值、FEF50预计值、FEF75预计值、MMEF75/25预计值、FEV1实测值、FEV1/FVC实测值、FEF25实测值、FEF50实测值、FEF75实测值、MMEF75/25实测值等。
1.2.2 资料收集方法与质量控制
利用医院的电子病例系统，根据前期设计好的病例资料调查表进行数据的收集，由2名研究者进行数据的收集，收集过程中严格按照纳入排除标准进行，病例数据收集完成后进行数据的核对与录入，最后用SPSS26.0版本进行数据的统计与分析。
1.3 统计学处理
采用 SPSS26.0 进行统计学分析，符合正态分布的连续变量用均数±标准差（ $ \bar x \pm s $）表示，不符合正态分布的连续变量用中位数和四分位数（median 和 IQR）表示，计数资料以频数、百分比表示。计量资料组间比较，如果服从正态分布采用 t 检验、不服从正态分布采用 Mann-Whitney U 秩和检验，计数资料组间比较，采用卡方检验，以P < 0.05为差异具有统计学意义，根据二元Logistic回归构建疾病风险预测模型，以受试者操作特征曲线下面积（AUC）来判断模型的预测效能。
2. 结果
2.1 AECOPD患者发生再入院的单因素分析
将307例AECOPD患者分为再入院组（n = 102）和非再入院组（n = 205 ）进行单因素分析；其中年龄、文化程度、FEV1/FVC预计值、雾化吸入激素种类、戒烟时长、鼻导管吸入氧气浓度、COPD病程、并发症个数、入院时二氧化碳分压、FEF25预计值、FEF75预计值、FEV1实际值、FEV1/FVC实际值、FEF25实际值、FEF50实际值、MMEF75/25实际值、是否体力劳动、是否鼻导管吸氧、是否伴有呼吸衰竭、是否并发肺心病共20个因素，差异具有统计学意义（P < 0.05），见 表1。
表 1 AECOPD患者再入院单因素分析（ $ \bar x \pm s $）Table 1. Single Factor analysis of patient readmission in AECOPD （ $ \bar x \pm s $）变量 均数 ± 标准差
χ2/t P 变量 分组 再入院组
（n = 102）非再入院组
（n = 205）χ2/t P 年龄（岁） 68.48 ± 9.553 2.877 0.004* 体力劳动 是 24 78 5.314 0.021* FEV1/FVC
预计值（%）75.45 ± 5.00 −2.227 0.027* 否 75 130 吸入雾化
激素种类（种）1.07 ± 0.54 −2.909 0.004* 鼻导管吸氧 是 82 20 11.17 0.001* 戒烟时长（a） 1.42 ± 5.044 9406 0.025* 否 126 79 鼻导管吸入
氧浓度（L/min）1.66 ± 1.251 8232.5 0.001* 呼吸衰竭 是 61 41 13.618 < 0.001 * COPD病程（a） 9.50 ± 8.66 7950 0.001* − 否 77 128 并发症个数（个） 1.18 ± 1.061 8526 0.006* 肺心病 是 37 65 6.105 0.013* 入院时二氧化碳
分压（mmHg）41.34 ± 19.94 8807 0.024* 否 47 158 FEF25预计值（L/min） 5.81 ± 1.81 13383.5 < 0.001 * 文化程度 文盲 13 27 17.37 0.002* FEF75预计值（L/min） 1.73 ± 1.83 7716 < 0.001 * 小学 16 67 FEV1实际值（L/min） 1.38 ± 0.64 13146 < 0.001 * 初中 39 53 FEV1/FVC实际值（%） 52.9 ± 21.2 12051 0.029* 高中 10 32 FEF25实际值（L/min） 1.79 ± 1.55 14665 < 0.001 * 大专及以上 24 26 FEF50实际值（L/min） 0.82 ± 0.62 12796 0.001* − − − − − − MMEF75/25实际值（L/min） 0.63 ± 0.57 13498 < 0.001 * − − − − − − *P < 0.05。 2.2 AECOPD患者发生再入院的多因素分析
在进行Logistic回归分析前将上述具有统计学差异的因素进行多重共线性的检验，根据Kleinbaum DG的容忍值 < 0.10，方差膨胀因子 > 10.0 即达到“多重共线性”的标准 [7]，纳入的各变量间均没有多重共线性。将上述单因素分析具有统计学意义的20个因素纳入Logistic回归中，采用逐步向前法，以α入为0.05，α出为0.05进行回归分析，其结果表明年龄、雾化吸入激素种类、FEF75预计值、FEV1实际值、是否伴有呼吸衰竭为AECOPD患者非计划性再入院的独立影响因素，见表2。
表 2 AECOPD患者再入院Logistic回归分析Table 2. Logistic regression analysis of patient readmissions in AECOPD变量 B值 标准误 Wald χ2 P OR 95% CI 常数 3.361 1.325 6.434 0.011* 28.83 − 年龄 −0.043 0.016 6.721 0.01* 0.958 0.928～0.99 吸入雾化激素种类 0.638 0.282 5.111 0.024* 1.893 1.089～3.291 FEF75预计值 −0.539 0.116 21.439 < 0.001 * 0.583 0.464～0.733 FEV1实际值 0.666 0.267 6.229 0.013* 1.947 1.154～3.285 是否伴有呼吸衰竭 −0.691 0.294 5.519 0.019* 0.501 0.282～0.892 *P < 0.05。 2.3 AECOPD患者再入院风险预测模型的构建
根据预测模型公式制订AECOPD患者非计划性再入院风险预测模型：P = 1/{1 + exp［−（3.361 + （−0.043）×年龄 + 0.638×吸入雾化激素种类 + （−0.539）×FEF75预计值 + 0.666 ×FEV1实际值 + （−0.691）×呼吸衰竭）］}，其中伴有呼吸衰竭赋值为0，不伴呼吸衰竭赋值为1。采用受试者特征工作曲线下面积（AUC）来衡量模型的区分度，以约登指数最大值判断模型的最佳临界值。本模型受试者特征工作曲线下面积为0.777，其灵敏度和特异度分别为0.898和0.549，见图1。
图 1 预测模型在建模组中的ROC曲线Figure 1. Predict the ROC curve of the model in the modeling group2.4 AECOPD患者再入院风险预测模型的效能验证
将剩余的107例患者作为研究对象，对模型进行验证。其中男性患者87例 （81.3% ）， 女性患者20例 （18.7% ）；平均年龄（68.64±8.758）岁。 实际发生再入院的有37例，发生率为34.6%。验证组受试者特征工作曲线下面积（AUC）为0.821，其灵敏度和特异度分别为0.857和0.7，见图2。
图 2 预测模型在验证组中的ROC曲线Figure 2. Predict the ROC curve of the model in the validation group3. 讨论
3.1 AECOPD患者再次入院的发生率较高
本研究结果显示，AECOPD患者再入院率为33.6%，而美国、台湾和澳大利亚的研究表明COPD患者30d内的再入院率分别为7%、16.7%和25%[8-10]，在英国COPD再入院率为32.2%[11]，各地区间存在着较大的差异，目前关于AECOPD患者再入院的研究较少。据国内学者张瑞等[12]研究表明，COPD患者急性加重期再入院率为21.5%，与本研究结果存在差异，这可能与纳入研究人群有关，本研究纳入的人群为AECOPD患者，而其再入院的原因是COPD或AECOPD；AECOPD患者的肺功能损害较为严重且常伴有细菌及病毒的感染，可能增加了其发生再次入院的风险[13]。AECOPD患者经治疗好转出院后，咳嗽、咳痰症状有明显缓解，但肺功能已出现不可逆进行性下降，是AECOPD患者死亡的主要原因之一，故减少COPD患者急性加重期的发生是患者治疗过程中的关键环节，识别并预防AECOPD的发生，对改善患者肺功能、提高患者生活质量、 缓解患者痛苦、减少家庭社会负担、提高护理服务质量具有重要意义[14]。
3.2 AECOPD患者再入院预测模型影响因素分析
3.2.1 高龄易引发AECOPD患者发生再入院
本研究结果显示患者年龄越大，其再次入院的风险越高。据研究表明，随着年龄的不断增长、机体功能的降低、免疫防御机制的衰弱、咳嗽反射能力减弱、多种慢病共存等原因导致老年人成为非计划性再入院的高危人群[15-16]；且此类患者患病时间较长，病情迁延反复，易造成患者心理负担，不利于疾病的预后。COPD常见患病人群多为老年人，但由于现代年轻人生活方式的转变、居住环境的改变等原因，患病人群逐渐趋于年轻化；在关注老年慢病共病问题的同时也应积极预防慢病年轻化的趋势。
3.2.2 首次住院时使用激素类药物雾化吸入可有效降低AECOPD患者再入院的发生
糖皮质激素的应用在COPD治疗中具有重要作用，应根据COPD急性加重异质性，选择糖皮质激素给药途径、剂量和疗程[17]。全身使用糖皮质激素会对患者产生诸多不良反应，例如高血压、消化性溃疡、机会性感染、激素停用后的反跳现象等，雾化吸入糖皮质激素与静脉应用糖皮质激素在改善患者肺功能等方面效果相当，且具有副作用小、安全性强、方便、价格低廉等特点[18]，因此，激素类药物雾化吸入是COPD治疗过程中常见的治疗方法。雾化吸入糖皮质激素可改善小气道的痉挛状态，降低气道阻力，改善呼吸功能[19]。临床上首选布地奈德混悬液联合异丙托溴铵等支气管舒张剂缓解气流受限的症状[20]，据研究表明布地奈德混悬液其抗感染效力是丙酸倍氯米松的2倍，据有显著的局部抗感染效果[21]。
3.2.3 AECOPD合并呼吸衰竭的患者易发生再次入院
本研究结果显示，AECOPD合并呼吸衰竭患者发生再入院的风险较不合并呼吸衰竭的要高。据研究表明，约20%的COPD患者由于呼吸肌功能受损和呼吸中枢调控能力异常，而存在或可能进展为Ⅱ型呼吸衰竭[22]，而无创通气治疗被认为是有效降低合并呼吸衰竭的COPD患者死亡率的治疗措施之一[23-24]，在COPD患者入院时应尽快进行血气分析，以筛查患者是否合并呼吸衰竭，确诊后应尽早进行无创通气等治疗手段的早期干预，以提高COPD急性加重期的存活率，防止肺功能的恶化，减少患者再次入院的发生[25-26]。而家庭无创通气治疗对于伴有持续性高碳酸血症的患者来说，可以有效的降低其死亡率和再入院率[26]。这提示护理人员对COPD患者健康教育内容应包括家庭无创通气治疗的重要性，且如何对呼吸衰竭等并发症进行早期识别，并告知患者定期随访，及早就医的重要性。
3.2.4 肺功能对AECOPD患者发生再入院的影响
本研究结果显示FEF75预计值越高、FEV1实际值越小，AECOPD患者发生再入院的风险越大。肺功能检查是疾病诊断、气流受限程度、治疗效果判断、疾病预后及防控管理的关键指标[27]。AECOPD患者由于病情的加重其肺功能大部分已经达到中重度损害，进而导致其住院频率及死亡风险的增加。在这种情况下，应根据GOLD2020指南[28]的推荐在有症状和（或）有危险因素的人群中早期开展肺功能检查。FEV1实际值越小提示肺功能受损越严重，FEF75预计值越大提示小气道阻塞程度越大，气流受限越严重；均表明肺功能的进一步恶化，同时增加患者再入院的风险。据国外研究表明，慢阻肺患者每日监测呼气峰值流量（peak expiratory flow，PEF）有助于早期识别慢阻肺急性加重的发生[29]。可将PEF监测纳入慢阻肺患者的居家管理中，来早期识别急性加重期的发生，阻止肺功能的恶化。
3.3 AECOPD患者再入院风险预测模型预测效能较好
从模型的区分度来看，受试者特征工作曲线下面积（AUC）作为一种评估模型优劣的指标，其值在0.7～0.9，表示预测效能中等[30]，该模型内部验证的受试者特征工作曲线下面积为0.777，特异度为54.9%，灵敏度为89.8%，表明该风险预测模型具有较好的区分度，能有效区分发生再入院的高风险人群和低风险人群。将本预测模型进行外部验证，结果显示受试者特征工作曲线下面积为 0.821，灵敏度为85.7%，特异度为70%。本研究所构建的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者非计划性再入院风险预测模型具有良好的预测效果，可为再入院风险评估与临床防治工作提供评估工具。由于 C 反应蛋白、降钙素原、家庭无创呼吸机的使用等因素非调查医院常规检查项目，故本研究可能导致影响因子存在一定程度上的缺失和完善。
本研究发现，年龄、雾化吸入激素种类、FEF75预计值、FEV1实际值、合并呼吸衰竭等因素，可增加AECOPD患者再入院的风险。 本研究所构建的AECOPD患者再入院预测模型具有良好的预测效能，为早期识别并筛选高风险患者提供了评估工具，并为医护人员调整高风险患者的治疗和护理措施提供了参考依据，为减少患者再次入院、提高生存质量、加强COPD的防治及节省护理资源提供指导性意见。
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图 1 AAV-CaMKII-CDC42-GFP特异性地操纵海马区CDC42蛋白的活性
A：CDC42-AAV病毒载体构建示意图及立体定位注射示意图。CDC42-DN：CDC42负显性失活突变体；CDC42-CA：CDC42持续激活突变体；B：AAV病毒载体荧光信号在海马中表达；C：Western blot结果显示CDC42-DN能降低海马区CDC42蛋白的表达活性，而CDC42-CA能增强海马区CDC42蛋白的表达活性。
Figure 1. AAV-CaMKII-CDC42-GFP specifically regulated CDC42 activity in hippocampal neurons.
图 2 只有激活海马区CDC42蛋白活性使小鼠产生焦虑的行为表型
A：激活海马区CDC42蛋白活性能使小鼠延长在边缘区的运动距离，而抑制CDC42对小鼠的运动距离没有显著性的影响；B：激活海马区CDC42蛋白活性的小鼠在40 min后在边缘区域仍保持较高的运动速度；C：50 min后，激活海马区CDC42蛋白活性的小鼠在中央区域的探索时间显著低于对照组。
Figure 2. Only activation of CDC42 activity in hippocampal neurons produced an anxiety-like behavior in mice
图 3 CDC42活性变化不影响小鼠的学习能力且新环境对恐惧记忆的表现无影响
A：小鼠进行恐惧记忆学习的训练模式示意图，训练结束后在原训练箱中马上测试（绿色）及马上放入新环境（context）中测试（红色）；B：训练结束后，各组小鼠的学习能力无差异（绿色）；C：新环境对各组实验小鼠的恐惧记忆无显著性地影响（红色）。绿色和红色框表示不同的环境。
Figure 3. CDC42 activity regulation did not affect the learning and the new environment did not affect the performance of fear memory in mice
图 4 调控海马区神经元CDC42蛋白活性双向影响小鼠的条件恐惧记忆
A：小鼠进行条件恐惧记忆的训练模式示意图；B和C：激活海马区CDC42蛋白的活性能促进小鼠24 h痕迹恐惧记忆和96 h环境恐惧记忆的遗忘，而抑制海马区CDC42的活性能促进小鼠恐惧记忆的维持。
Figure 4. Regulation of CDC42 activity in hippocampal neurons bidirectionally affected fear conditioning memory
图 5 调控海马神经元中CDC42蛋白的活性不影响小鼠社交记忆
A：小鼠社交行为范式示意图。训练阶段（A左图）：实验小鼠（白色）放入箱中后和第一只陌生小鼠（黄色，被限制活动区域）进行10 min的自由探索；测试阶段：24 h后，往箱中放入熟悉小鼠（黄色）和第二只陌生小鼠（蓝色），更换熟悉小鼠的位置避免小鼠空间记忆对本实验结果的影响，放入实验小鼠检测其对另外两只小鼠的探索时间。B和C：CDC42-CA和CDC42-DN同正常小鼠相比，其社交记忆没有显著性差异。
Figure 5. Regulation of CDC42 activity in hippocampal neurons had no effect on social memory of mice
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