Early Effectiveness of Bedaquiline Containing Regimen in Treatment of Multidrug-resistant and Extensively Drug-resistant Pulmonary Tuberculosis: An One-arm Observational Study of 24 Weeks
-
摘要:
目的 评价含贝达喹啉方案治疗耐多药/广泛耐药结核病的疗效，并探索其发生的不良反应，为临床安全合理用药提供参考。 方法 回顾性分析2019年10月至2021年10月昆明市第三人民医院收治的使用含贝达喹啉方案治疗的62例耐多药/广泛耐药结核病患者的临床资料，对含贝达喹啉方案的有效性和安全性进行评价；统计背景药品组成种类、痰菌阴转例数与天数、病灶吸收、空洞闭合及不良反应事件分布，并分析其相关性；记录服药前后QTcF值（按心率校正，采用Fridericia公式计算的QT间期值），对比分析各监测点与基线的变化。 结果 62例患者24周随访全部到位，无死亡、失访或退组病例；治疗24周末62例患者痰涂片阴转率为93.5%（58/62），痰培养阴转率为85.4%（53/62），病灶吸收率为87.1%（54/62），并发空洞的39例患者空洞闭合率为92.3%（36/39）。不良事件共计217次，203次（93.5%）为轻中度（Ⅰ～Ⅱ级）不良事件，14次（6.5%）为严重（Ⅲ～Ⅴ级）不良事件；治疗期间共停药22次，与贝达喹啉相关的不良事件停药11次，主要表现为QTc间期延长9次（41.0%），肝脏毒性2次（9.1%）。统计学结果显示，肝功能异常与痰菌阴转时间呈负相关关系（z = -0.293，P < 0.01）；QTc间期延长与痰菌阴转时间呈负相关关系（z = -0.544，P < 0.01）；62例患者进行各监测点QTcF平均值与基线QTcF值比较，随着疗程的延长QTcF值逐渐增加，第4、8、12、16、24周的差异均具有统计学意义（P < 0.05）。 结论 含贝达喹啉方案治疗耐多药/广泛耐药结核病取得较高的24周痰菌阴转率，可促进患者影像学病灶吸收，药物不良反应事件发生率虽高，但多数患者能耐受；用药期间应特别注意QTc间期的延长及肝损伤。 Abstract:Objective To evaluate the efficacy of a bedaquiline-containing regimen in the treatment of multidrug-resistant/extensively drug-resistant tuberculosis, and to explore the adverse reactions, so as to provide a reference for safe and rational drug use in clinical practice. Methods The clinical data of 62 patients with multi-drug resistant/extensively drug-resistant tuberculosis treated with a bedaquiline-containing regimen from October 2019 to October 2021 in the Third People’s Hospital of Kunming were retrospectively analyzed to evaluate the efficacy and safety of bedaquiline-containing regimen. Background Drug composition, number and days of sputum negative conversion, lesion absorption, cavity closure, and distribution of adverse events were counted, and their correlation was analyzed. QTcF values （corrected for heart rate, QT interval values calculated using the Fridericia formula） were recorded before and after medication, and changes from baseline at each monitoring point were compared and analyzed. Results All 62 patients were followed up for 24 weeks, and there were no deaths, lost to follow-up or withdrawal cases; At the end of 24 weeks of treatment, the sputum smear-negative conversion rate was 93.5% （58/62）, the sputum culture negative conversion rate was 85.4% （53/62）, the lesion absorption rate was 87.1% （54/62）, and the cavity closure rate was 92.3% （36/39） in 39 patients with cavities. There were a total of 217 adverse events, 203 （93.5%） were mild to moderate （grade 1 to 2） adverse events and 14 （6.5%） were serious （grade 3 to 5） adverse events. A total of 22 discontinuations were performed during treatment. Bedaquiline-related adverse events were 11 discontinuations, mainly manifested as QTc prolongation in 9 （41.0%） and hepatotoxicity in 2 （9.1%）. Statistical calculation results showed that abnormal liver function was negatively correlated with sputum negative conversion time （z = -0.293, P < 0.01）; QTc interval prolongation was negatively correlated with sputum negative conversion time （z = -0.544, P < 0.01）. Sixty-two patients were compared between the mean QTcF value at each monitoring site and the baseline QTcF value, and the QTcF value gradually increased with the extension of the course of treatment, and the differences at weeks 4, 8, 12, 16, and 24 were statistically significant. Conclusions Bedaquiline-containing regimens achieve a high rate of sputum negative conversion at 24 weeks in the treatment of multidrug-resistant/extensively drug-resistant tuberculosis and can promote the absorption of imaging lesions in patients. Although the incidence of adverse drug reactions is high, they are generally controllable and tolerable to most patients. Special attention should be paid to QTc prolongation and liver injury during medication. -
表 1 62例患者的一般资料[n（%）]
Table 1. General data of 62 patients [n（%）]
类别 例数 性别 男 37（59.7） 女 25（40.3） 年龄（岁） 18～39 32（51.6） 40～59 27（43.5） ≥60 3（4.9） BMI（kg/m2） < 18.5 26（41.9） ≥18.5 36（58.1） 居住地 城镇 19（30.6） 农村 43（69.4） 治疗史 初治 20（32.3） 复治 42（67.7） 并发症 支气管结核 17（47.2） 毁损肺 8（22.2） 糖尿病 6（16.7） 肝炎 2（5.6） 高血压 2（5.6） 梅毒 1（2.8） 并发肺外结核 有 9（17.5） 无 53（85.5） 耐药类型 MDR-TB 34（54.8） Pre-XDR-TB 9（14.6） XDR-TB 19（30.6） 病灶位置 单侧 17（27.4） 双侧 45（72.6） 累及肺叶 单个 32（51.6） 多个 30（48.4） 空洞 单侧 27（43.5） 双侧 12（19.4） 无空洞 23（37.1） 
下载: 导出CSV
表 2 治疗期间患者不同时间痰菌阴转的结果[n（%）]
Table 2. Results of sputum negative conversion at different time points during treatment [n（%）]
治疗周数 痰涂片阴转例数（痰涂片阴转率） 痰培养阴转例数（痰培养阴转率） 4周（n = 58） 53（91.4） 48（82.7） 8周（n = 59） 54（91.5） 44（74.5） 12周（n = 59） 53（89.8） 50（84.7） 20周（n = 61） 56（91.8） 53（86.8） 24周（n = 62） 58（93.5） 53（85.4）
下载: 导出CSV
表 3 治疗期间患者病灶及空洞变化情况[n（%）]
Table 3. Changes of lesions and cavities during treatment [n（%）]
治疗周数 病灶（n = 62） 空洞（n = 39） 明显吸收 吸收 无明显变化 恶化 闭合 缩小 无明显变化 增大 12周 30（48.4） 20（32.3） 12（19.4） 0（0.0） 14（35.9） 17（43.6） 8（20.5） 0（0.0） 24周 34（54.8） 20（32.3） 8（12.9） 0（0.0） 16（41.0） 20（32.2） 3（7.7） 0（0.0）
下载: 导出CSV
表 4 治疗过程中不良事件发生次数及分级汇总[n（%）]
Table 4. Summary of frequency and grade of adverse events during treatment [n（%）]
不良反应 例次 轻中度（Ⅰ～Ⅱ级）不良事件 严重（Ⅲ～Ⅴ级）不良事件 停药次数 BDQ可能相关次数 肝功能异常 36（16.6） 34（15.7） 2（0.9） 2（9.1） 2（18.2） 肾功能异常 高尿酸血症 17（7.8） 17（7.8） − 1（4.5） − 肌酐升高 8（3.7） 6（2.8） 2（0.9） 2（9.1） − 骨髓抑制 白细胞减少 21（9.8） 20（9.9） − 1（4.5） − 贫血 9（4.2） 7（3.3） 2（0.9） 2（9.1） − 低蛋白血症 13（6.1） 13（6.1） − − − 低钾血症 4（1.9） 4（1.9） − − − QTc间期延长 17（7.8） 14（6.5） 3（1.3） 9（40.9） 9（81.8） 外周神经炎 16（7.5） 16（7.5） − − − 电解质紊乱 3（1.4） 3（1.4） − − − 甲状腺功能紊乱 10（4.7） 10（4.7） − − − 细胞免疫缺陷 11（5.1） 11（5.1） − − − 症状或体征 胃肠道反应 14（6.5） 14（6.5） − − − 头昏、乏力 14（6.5） 14（6.5） − − − 胸痛、咳嗽 5（2.3） 5（2.3） − − − 抽搐、手抖 4（1.9） 4（1.9） − − − 视力改变 3（1.4） 2（0.9） 1（0.5） 1（4.5） − 耳毒性 3（1.4） 3（1.4） − − − 皮肤瘙痒 4（1.9） 4（1.9） − − − 精神问题 1（0.5） 1（0.5） − − − 真菌感染 1（0.5） − 1（0.5） 1（4.5） − 咯血 1（0.5） − 1（0.5） 1（4.5） − 晕厥 1（0.5） − 1（0.5） 1（4.5） − 呼吸衰竭 1（0.5） − 1（0.5） 1（4.5） −
下载: 导出CSV
表 5 比较62例患者各监测点QTcF平均值与基线QTcF值（
$\bar x \pm s $ ）Table 5. Comparison of QTcF mean values at each monitoring site with baseline QTcF values in 62 patients （
$\bar x \pm s $ ）治疗时间（周） QTcF（ms） t P 0 412.44 ± 21.55 − − 4 418.71 ± 21.16 −3.085 0.003* 8 425.13 ± 25.09 −4.066 < 0.001* 12 426.21 ± 26.16 −2.749 0.009* 16 427.23 ± 26.90 −3.461 0.001* 20 422.96 ± 21.74 −1.964 0.06 24 427.40 ± 27.73 −3.85 < 0.001* 注：QTcF值指的是按心率校正，采用Fridericia公式计算的QT间期值。*P < 0.05。
下载: 导出CSV
-
[1] 卢春容,房宏霞,陆普选,等. WHO 2021年全球结核病报告:全球与中国关键数据分析[J]. 新发传染病电子杂志,2021,6(04):368-372. [2] World Health Organization. WHO consolidated guidelines on drug-resistant tuberculosis treatment[M]. Geneva: World Health Organization, 2020: 19-21. [3] 周文强,初乃惠. 耐药结核病治疗的进展[J]. 中国临床医生杂志,2020,48(12):1396-1399. doi: 10.3969/j.issn.2095-8552.2020.12.004 [4] 李仁忠,阮云洲,李玉红. 关于世界卫生组织广泛耐药结核病新定义的解读[J]. 中国防痨杂志,2021,43(06):539-541. doi: 10.3969/j.issn.1000-6621.2021.06.003 [5] Andries K,Verhasselt P,Guillemont J,et al. A diarylquinoline drug active on the ATPsynthase of Mycobacterium tuberculosis[J]. Science,2005,307(5707):223-227. doi: 10.1126/science.1106753 [6] Huitric E,Verhasselt P,Andries K,et al. In vitro antimycobacterial spectrum of a diarylquinoline ATP synthase inhibitor[J]. Antimicrob Agents Chemother,2007,51(11):4202-4204. doi: 10.1128/AAC.00181-07 [7] Diacon A H,Pym A,Grobusch M,et al. The diarylquinoline TMC207 for multidrug-resistant tuberculosis[J]. N Engl J Med,2009,360(23):2397-2405. doi: 10.1056/NEJMoa0808427 [8] Diacon A H,Donald P R,Pym A,et al. Randomized pilot trial of eight weeks of bedaquiline (TMC207) treatment for multidrug-resistant tuberculosis:long-term outcome,tolerability,and effect on emergence of drug resistance[J]. Antimicrob Agents Chemother,2012,56(6):3271-3276. doi: 10.1128/AAC.06126-11 [9] Diacon A H,Pym A,Grobusch M P,et al. Multidrug-resistant tuberculosis and culture conversion with bedaquiline[J]. N Engl J Med,2014,371(8):723-732. doi: 10.1056/NEJMoa1313865 [10] 中国防痨协会. 耐药结核病治疗指南（2019简版）[S]. 中国防痨杂志, 2019, 41（10）: 1025-1073. [11] U. S. Department of Health and Human Services. Common terminology criteria for adverse events（CTCAE）[EB/OL]. （2017-11-27）[2021-01-21]. https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronicapplications/docs/CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf. [12] Gao J T,Du J,Wu G H,et al. Bedaquiline-containing regimens in patients with pulmonary multidrug-resistant tuberculosis in China:focus on the safety[J]. Infect Dis Poverty,2021,10(1):32-40. doi: 10.1186/s40249-021-00819-2 [13] 杨梁梓,任坦坦,傅向东,等. 含贝达喹啉新方案治疗耐药肺结核的疗效与安全性研究[J]. 新发传染病电子杂志,2021,6(4):302-305. [14] 田丹,胡晓萌,金武,等. 含贝达喹啉方案治疗67例痰菌培养转阴的耐多药/广泛耐药肺结核患者单臂单中心临床观察[J]. 中国防痨杂志,2021,43(11):1146-1152. doi: 10.3969/j.issn.1000-6621.2021.11.008 [15] 中华医学会结核病学分会. 抗结核新药贝达喹啉临床应用专家共识（2020年更新版）[S]. 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44（2）: 81-87. [16] 凌慧琪,陈伟杰,何显科. 富马酸贝达喹啉片治疗耐多药肺结核的临床疗效分析[J]. 广西医科大学学报,2021,38(7):1442-1447. [17] 任娜,胡善雷,刘金瑾,等. 富马酸贝达喹啉片治疗耐多药肺结核的疗效观察[J]. 临床肺科杂志,2021,26(7):1047-1051. doi: 10.3969/j.issn.1009-6663.2021.07.018 [18] 程凯,李娜,陈效友,等. 84例利奈唑胺导致耐药结核病患者的不良反应分析[J]. 中国医院用药评价与分析,2022,22(3):374-377. doi: 10.14009/j.issn.1672-2124.2022.03.026 [19] 邹莉萍,时正雨,梁丽,等. 含贝达喹啉及利奈唑胺方案治疗耐多药结核病24周疗效及安全性观察[J]. 临床肺科杂志,2022,27(3):415-421. doi: 10.3969/j.issn.1009-6663.2022.03.018 [20] Pym A S,Diacon A H,Tang S J,et al. Bedaquiline in the treatment of multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis[J]. Eur Respir J,2016,47(2):564-574. doi: 10.1183/13993003.00724-2015 [21] 时正雨,吴桂辉,黄涛,等. 含贝达喹啉方案治疗耐多药/广泛耐药结核病的24周单组观察性研究[J]. 中国防痨杂志,2021,43(5):487-494. doi: 10.3969/j.issn.1000-6621.2021.05.014 [22] 陈艳,安琪,林瑞,等. 77例耐多药肺结核患者采用含贝达喹啉方案治疗后肝损伤和QTc延长的临床分析[J]. 临床肺科杂志,2021,26(12):1886-1891. doi: 10.3969/j.issn.1009-6663.2021.12.022 [23] 裴异,高静韬,黄云辉,等. 含贝达喹啉方案治疗44例痰菌阳性耐多药/广泛耐药肺结核24周疗效分析[J]. 中国防痨杂志,2021,43(11):1139-1145. doi: 10.3969/j.issn.1000-6621.2021.11.007 [24] Ahmad N,Ahuja S D,Akkerman O W,et al. Treatment correlates of successful outcomes in pulmonary multidrug-resistant tuberculosis:an individual patient data meta-analysis[J]. Lancet,2018,392(10150):821-834. doi: 10.1016/S0140-6736(18)31644-1 [25] 谢莉,朱慧,高静韬,等. 贝达喹啉血药浓度在耐药肺结核治疗中的变化及其与QTc间期延长的相关性[J]. 中国防痨杂志,2022,44(3):219-226. doi: 10.19982/j.issn.1000-6621.20210696 [26] Pontali E,Sotgiu G,Tiberi S,et al. Cardiac safety of bedaquiline:a systematic and critical analysis of the evidence[J]. Eur Respir J,2017,50(5):1701462. -
