Efficacy and Safety of Sofosbuvir-based Drugs for the Treatment of Patients with Chronic Hepatitis C Genotype 3： A Single Centre Real-world Retrospective Analysis
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摘要:
目的 探讨真实世界中索磷布韦/维帕他韦（SOF/VEL）联合或不联合利巴韦林（RBV）方案治疗云南地区3型慢性丙型肝炎（CHC）患者的疗效及安全性。 方法 选择2018年1月至2022年3月期间219例3型CHC患者，以SOF/VEL联合或不联合RBV方案治疗12周或24周，停药后随访12周。收集患者的一般人口学资料、HCV RNA定量、肝功能、肝硬度测定值等指标。 结果 219例3型CHC患者中，停药12周时异常生化指标和肝硬度值较基线明显降低，持续病毒应答率为95.4%（209/219），共有60例报告轻度不良反应，主要为贫血、乏力和头痛，未见严重不良反应。 结论 SOF/VEL联合或不联合RBV方案治疗无肝硬化或合并代偿期肝硬化的3型丙型肝炎患者可获得较高应答率，但治疗合并慢性肝衰竭的3型丙肝患者应答率较低。患者使用该方案后不良反应较轻，安全性可接受。 Abstract:Objective To study the efficacy and safety of real-world sofosbuvir/velpatasvir （SOF/VEL） in combination with or without ribavirin （RBV） in the treatment of patients with chronic hepatitis C （CHC） genotype 3 in Yunnan. Methods A total of 219 patients with genotype 3 CHC between January 2018 and March 2022 were selected and treated with SOF/VEL in combination with or without RBV for 12 weeks or 24 weeks with a 12-week follow-up after discontinuation of the drug. General demographic data, HCV RNA quantification, liver function, and liver stiffness measurements were collected from patients. Results Among 219 patients with genotype 3 CHC, abnormal biochemical parameters and liver hardness values were significantly lower than baseline at 12 weeks of discontinuation, with a sustained viral response rate of 95.4% （209/219）. 60 cases reported mild adverse effects, mainly anemia, malaise and headache, and no serious adverse effects were observed. Conclusions SOF/VEL in combination with or without RBV regimen can result in high response rates in patients with hepatitis C genotype 3 without cirrhosis or combined with compensated cirrhosis, but lower response rates in patients with hepatitis C genotype 3 in combination with chronic liver failure. Patients may have mild adverse effects and an acceptable safety profile with this regimen. -
Key words:
- Chronic hepatitis C /
- Genotype 3 /
- Children /
- Adolescents /
- Compensated liver cirrhosis /
- Chronic liver failure /
- Real-world /
- Sofosbuvir/Velpatasvir
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丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染是全球性的健康问题[1]。慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）会导致肝硬化、肝脏失代偿和肝细胞癌 [2]。直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agent，DAA）的上市使不同基因型CHC的SVR率大幅提高[3-4]。但是根据现有的研究发现，基因3型，特别是3b亚型，与肝病快速进展和DAAs疗效不佳有关[5-6]。
在我国，西南地区的3型CHC患者比例较高，特别是云南省高达58.5%[7-9]。中国目前DAA治疗3型CHC患者（特别是儿童及青少年、合并慢性肝衰竭患者）真实世界报道较少[10-12]。因此本研究回顾性分析了SOF/VEL联合或不联合RBV方案治疗中国云南地区3型CHC患者的真实世界研究（real world study，RWS）结果，现报道如下。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
共收集219例2018年1月～2021年3月就诊于昆明市第三人民医院肝病科的3型 CHC患者的病例资料。儿童及青少年组3例，CHC组118例，CHC-CLC组87例，慢性肝衰竭组11例。男性130例，女性89例，性别比1.5∶1；患者年龄在4岁至74岁。本研究方案由昆明市第三人民医院伦理委员会审批通过（审批号：2021120607）。
1.1.1 纳入标准
符合中国《丙型肝炎防治指南（2019年更新版）》的标准[8]：（1）HCV抗体阳性超过6个月且HCV RNA定量检测 > 15 IU/mL；（2）基因3型；（3）同意使用DAA抗病毒治疗且无DAA药物禁忌症者；（4）吸毒同意戒毒者；（5）慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）、代偿期丙型肝炎肝硬化（compensated hepatitis C-induced liver cirrhosis，CHC-CLC）、慢性肝衰竭（chronic liver failure，CLF）患者。
1.1.2 排除标准
（1）合并乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）者；（2）实体器官移植患者；（3）合并自身免疫性肝病者；（4）恶性肿瘤者；（5）肾小球滤过率GFR < 30 mL/min者；（6）妊娠或哺乳者；（7）治疗过程中存在不可避免的药物相互作用（drug-drug interactions，DDI）患者。
1.2 病例分组
年龄 < 18岁的3型慢性丙型肝炎患者纳入儿童及青少年组。参考中华医学会制定的《肝硬化诊治指南》[13]和《肝衰竭诊治指南（2018年版）》[14]对患者进行分组：（1）经影像学检查或肝组织活检诊断为肝硬化，或经瞬时肝弹性成像≥14.6 kpa的3型慢性丙型肝炎患者纳入CHC-CLC组；（2）在肝硬化基础上，缓慢出现肝功能进行性减退和失代偿并排除其他原因的3型慢性丙型肝炎患者纳入慢性肝衰竭组；（3）不符合（1）和（2）且年龄≥18岁的3型慢性丙型肝炎患者纳入CHC组。
1.3 HCV RNA定量检测及基因分型
HCV RNA定量检测采用实时荧光PCR法（试剂盒购于武汉博德永康生物制品有限公司，检测下限为15 IU/mL）。HCV基因分型检测采用反向点杂交法（试剂盒购于达安基因公司）完成。
1.4 治疗方案
儿童及青少年3型丙型肝炎患者治疗方案见表1。CHC组患者给予SOF/VEL 400 mg/100 mg口服，1次/d，治疗12周；CHC-CLC组患者给予SOF/VEL+RBV方案：SOF/VEL 400 mg/100 mg口服，1次/d，治疗12周，对于体重 < 75 kg者，给予RBV 1 000 mg 1次/d，体重≥75 kg者 1 200 mg 1次/d，治疗12周；合并慢性肝衰竭患者（慢性肝衰竭组）给予SOF/VEL+RBV方案：SOF/VEL 400 mg/100 mg口服，1次/d，对于体重 < 75 kg者，给予RBV 1 000 mg 1次/d，体重≥75 kg者 1 200 mg 1次/d，治疗12或24周。
表 1 3例CHC儿童及青少年的临床特征Table 1. Clinical characteristics of children and adolescents with genotype 3 CHC病例编号 性别 年龄（岁） 体重（kg） ALT
（IU/L）HCV RNA （IU/mL） 基因分型 治疗方案
（mg/d）1 男 4 22 203 1.110E + 03 3a SOF200/VEL50 + RBV300 2 男 15 51 91 5.890E + 04 3b SOF400/VEL100 + RBV1000 3 女 16 52 219 5.456E + 02 3b SOF400/VEL100 + RBV1000 1.5 疗效及安全性评估
主要疗效指标包括快速病毒学应答（rapid virological response，RVR）、治疗结束时病毒学应答率（ end of treatment，EOT）、 SVR12 （治疗结束后12周HCV RNA低于检测下限）。次要疗效指标包括治疗前、停药时、治疗结束12周总胆红素、转氨酶、肝硬度测定值、血小板、国际标准化比值。记录治疗和随访过程中不良事件（adverse event，AE）发生情况。
1.6 统计学处理
应用SPSS 26.0软件分析数据，正态分布的计量资料用
$ \bar x \pm s $ 表示，患者治疗前后比较采用t检验；偏态分布的资料用M（P25，P75）表示。计数资料用例数和百分比表示，并采用χ2检验进行比较。P < 0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 患者基线特征
3例年龄 < 18岁的患者中，母亲为慢性丙型肝炎1例，其余传播途径不详。3例患者均为初治患者，无肝硬化， ALT均异常，白蛋白处于正常水平（表1）。
216例慢性丙型肝炎成人患者中，HCV基因亚型3a型169例，3b亚型47例。211例患者的性别、肝功能、白细胞计数、血红蛋白、血小板计数、HCV RNA定量、肝硬度测定值、APRI和治疗史等基线特征情况见表2。
表 2 基因3型慢性丙型肝炎患者的基线特征[（$\bar x \pm s $ ）/M（P25，P75）]Table 2. Baseline characteristics of patients with chronic hepatitis C genotype 3[（$\bar x \pm s$ ）/M（P25，P75）]指标 CHC组（n = 118） CHC-CLC组（n = 87） 慢性肝衰竭组（n = 11） 性别（男/女） 69/49 53/34 6/5 总胆红素（μmol/L） 22.1（6.3，38.8） 20.0（14.4，37.6） 38.4 ± 24.9 AST （IU/L） 65.5（43.8，114.2） 67.8（67.2，125.8） 74.7 ± 38.2 ALT （IU/L） 95.5（55.8，142.7） 67.5（69.6，157.2） 49.5 ± 30.4 白细胞计数（109/L） 5.4 ± 1.3 5.0 ± 1.4 4.2 ± 2.2 血红蛋白（g/L） 141.5 ± 19.1 143.0 ± 26.3 120.1 ± 29.4 血小板计数（109/L） 152.4 ± 67.5 112.0 ± 57.2 75.9 ± 29.6 HCV基因型（n） 3a 103 64 2 3b 15 23 9 HCV RNA（lgIU/mL） 5.9（4.9，7.2） 6.1（5.3，6.6） 5.0 ± 1.3 LSM（kPa） 10.9（6.2，22.4） 30.0（31.5，37.5） − APRI 1.6（0.7，2.8） 2.2（1.2，3.9） 2.9 ± 2.0 治疗史（n） 初治 113 72 6 经治 5 15 5 注：AST：门冬氨酸氨基转移酶；ALT：丙氨酸氨基转移酶；LSM：肝硬度测定值；APRI：天冬氨酸转氨酶与血小板比率指数；RBV：利巴韦林。 2.2 疗效
3例年龄 < 18岁的慢性丙型肝炎患者均获得EOT和SVR12。CHC组和CHC-CLC组205例成人慢性丙型肝炎患者中，86.3%（177/205）治疗4周时HCV RNA阴转，205例（100.0%）均获得EOT，199例（97.1%）获得SVR12（图1）。其中CHC组118例（100.0%）患者均获得RVR和EOT，CHC-CLC组59例（67.8%）获得RVR，87例（100.0%）获得ROT。CHC组中3a型和3b型患者SVR12为99.0%（102/103）和86.7%（13/15），CHC-CLC组3a型和3b型患者SVR12为98.4%（62/64）和91.3%（22/23）。慢性肝衰竭组EOT率和SVR12率分别为90.9%（10/11）和72.7%（8/11）。本研究中共9例（4.1%）未获得SVR12，均为结束治疗后复发。
图 1 3型慢性丙型肝炎患者的持续病毒学应答分析注：SVR12：治疗结束后12周病毒学应答。Figure 1. Analysis of sustained virological response in patients with chronic hepatitis C genotype 32.3 抗病毒治疗对患者肝功能、肝硬度的影响
儿童及青少年组患者在治疗结束后12周总胆红素、ALT、AST均恢复正常。与基线相比，CHC组患者总胆红素（t = 21.73，P < 0.05）、ALT（t = 261.5，P < 0.05），AST（t = 179.0，P < 0.05）在治疗结束后12周明显降低，CHC-CLC组总胆红素（t = 9.260，P < 0.05）、ALT（t = 60.13，P < 0.05）、AST（t = 55.25，P < 0.05），在治疗结束后12周明显降低（图2）。CHC组和CHC-CLC组患者治疗结束后12周肝硬度值较基线显著降低（t = 95.93，P < 0.05）。与基线相比，慢性肝衰竭组患者停药12周总胆红素（z = −2.845，P = 0.004）、ALT（t = 3.358，P = 0.007）、AST（t = 3.893，P = 0.003）明显降低（图3）。
图 2 CHC组和CHC-CLC组患者治疗前后肝功能、肝硬度平均值动态变化A：肝硬度测定值；B：总胆红素；C：门冬氨酸氨基转移酶；D：丙氨酸氨基转移酶；*P < 0.05。Figure 2. Dynamic changes in the mean values of liver function and liver stiffness before and after treatment in patients in the CHC and CHC-CLC groups
图 3 慢性肝衰竭组患者治疗前后肝功能动态变化A：总胆红素；B：血小板； C：INR：国际标准化比值；D：转氨酶；*P < 0.05。Figure 3. Dynamic changes of liver function before and after treatment in patients with chronic liver failure group2.4 药物安全性与耐受性
219例患者均完成SOF/VEL±RBV治疗，60例（27.4%）患者报告轻度AE，主要为贫血、乏力和头痛，偶见恶心、失眠和腹泻，大部分为一过性，休息后上述症状可逐渐消失。无患者因AE提前终止治疗或死亡（表3）。
表 3 SOF/VEL±RBV不良反应[n（%）]Table 3. SOF/VEL ± RBV adverse reactions [n（%）]不良反应 总体（n = 219） 儿童及青少年组（n = 3） CHC组（n = 118） CHC-CLC组（n = 87） 慢性肝衰竭组（n = 11） 全部不良反应 60（27.40） 0（0.00） 22（18.64） 33（37.93） 5（45.45） 贫血a 36（16.44） 0（0.00） 12（10.17） 23（26.44） 1（9.09） 头痛 8（3.65） 0（0.00） 5（4.24） 3（3.45） 0（0.00） 乏力 12（5.48） 0（0.00） 3（2.54） 6（6.90） 3（27.27） 恶心 1（0.46） 0（0.00） 1（0.85） 0（0.00） 0（0.00） 失眠 1（0.46） 0（0.00） 1（0.85） 0（0.00） 0（0.00） 腹泻 2（0.91） 0（0.00） 0（0.00） 1（1.15） 1（9.09） 注：±：可联合； a：贫血定义为与基线比较，血红蛋白下降 > 20 g/L。 3. 讨论
基因3型HCV（17.9%）是仅次于基因1型（49.1%）的全球第二大HCV基因型，主要分布在亚洲、撒哈拉以南的非洲、拉丁美洲和东欧等的低收入地区[15-16]。在我国，基因3型HCV（12%）流行率仅次于G1b和G2a型，较常见的亚型是G3a型（5%）和G3b型（7%）[10]。此外，流行病学研究还发现我国3型CHC患者的分布自西南到东北呈下降趋势[7]。
随着 DAAs 在全球范围内的迅速推广，干扰素时代较难治的PR（Peg-IFN 联合RBV）不适合不耐受、肝硬化等人群在DAAs治疗下也可获得较好的疗效。本研究显示SOF/VEL±RBV治疗无肝硬化或合并代偿期肝硬化的3型丙型肝炎患者可获得较高应答率，但治疗合并慢性肝衰竭的3型丙型肝炎患者应答率较低。患者使用该方案后不良反应较轻，安全性可接受，且抗病毒治疗可改善患者肝功能和肝纤维化。
Wirth等[17]研究中给予12～17岁的3型CHC患者24周SOF+RBV，SVR12为98%。Jonas[18]在2019年的美国肝病年会上报告SOF/VEL治疗基因3型6～11岁、12～17岁的CHC患者，SVR12分别为90.91%、100%。目前在中国少有DAA治疗儿童及青少年CHC的报道。本文纳入3例年龄 < 18岁的3型CHC患者，给予SOF/VEL±RBV12周EOT和SVR12为100%，与上述研究结果相似。此外，一项中国西北地区的RWS显示，3型患者（n = 22）接受12周SOF/VEL±RBV方案后均获得SVR12[19]。本研究中CHC组中3a型和3b型患者SVR12为99.0%（102/103）和86.7%（13/15），CHC-CLC组3a型和3b型患者SVR12为98.4%（62/64）和91.3%（22/23）。3a型患者的SVR12与既往研究相符，而3b型CHC-CLC患者的SVR12高于既往研究，证明SOF/VEL±RBV的方案对于云南省无肝硬化或合并代偿期肝硬化的3型CHC患者疗效肯定。Thurairajah等[20]研究中17例失代偿性肝硬化患者使用SOF/VEL±RBV12周后SVR12为88%。本研究中慢性肝衰竭组11例患者均为失代偿性肝硬化合并慢性肝衰竭，该组SVR12为72.7%（8/11），3例未获得SVR12的慢性肝衰竭患者均为获得EOT后复阳。
此研究中HCV基因型分布、肝硬化比例与云南地区流行病学调查数据不同[19-23]。考虑该差异与3b型患者的肝病进展较快有关。本研究纳入的3b型患者排除了恶性肿瘤患者，因此本研究中的3b型患者占比较少。
在基线生化学指标异常的患者中，基于SOF的DAA治疗可使患者的肝功能改善。本研究亦对所有患者的基线生化学指标与停药后12周生化学指标进行分析，发现两者差异具有统计学意义。另外，停药12周后患者的肝脏弹性值较基线时明显下降。DAA方案能改善患者的肝功能和肝纤维化。
在笔者的研究中，总体AE发生率为27.4%。未出现因AE中断治疗的情况。贫血为最常见的AE，尤其在使用RBV联合治疗的CHC-CLC组患者中[10.2%（12/118）比26.4%（23/87），P < 0.05]。因此，患者治疗过程中需密切监测血常规。
综上所述，SOF/VEL±RBV治疗云南地区3型CHC患者可获得较高的SVR12，抗病毒治疗安全性良好，获得SVR12的患者肝功能和肝硬度能明显改善。但3b型患者的SVR12率低于3a型患者，尤其在经治和肝硬化患者中。DAAs方案对于3型CHC患者临床结局的影响还需进一步的长期随访观察。
本研究为RWS，存在一些局限性。首先，纳入的样本来自于单中心，儿童及青少年亚组的样本量较少。其次，本研究缺乏基线NS5A RAS数据，无法分析其对SOF/VEL±RBV治疗方案的疗效影响。此外，本研究未纳入合并HBV、HIV、肝癌患者。因此，还需扩大样本量及增加队列分组，以准确了解SOF/VEL±RBV治疗基因3型丙型肝炎患者的疗效及安全性。
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图 1 3型慢性丙型肝炎患者的持续病毒学应答分析
注：SVR12：治疗结束后12周病毒学应答。
Figure 1. Analysis of sustained virological response in patients with chronic hepatitis C genotype 3
图 2 CHC组和CHC-CLC组患者治疗前后肝功能、肝硬度平均值动态变化
A：肝硬度测定值；B：总胆红素；C：门冬氨酸氨基转移酶；D：丙氨酸氨基转移酶；*P < 0.05。
Figure 2. Dynamic changes in the mean values of liver function and liver stiffness before and after treatment in patients in the CHC and CHC-CLC groups
图 3 慢性肝衰竭组患者治疗前后肝功能动态变化
A：总胆红素；B：血小板； C：INR：国际标准化比值；D：转氨酶；*P < 0.05。
Figure 3. Dynamic changes of liver function before and after treatment in patients with chronic liver failure group
表 1 3例CHC儿童及青少年的临床特征
Table 1. Clinical characteristics of children and adolescents with genotype 3 CHC
病例编号 性别 年龄（岁） 体重（kg） ALT
（IU/L）HCV RNA （IU/mL） 基因分型 治疗方案
（mg/d）1 男 4 22 203 1.110E + 03 3a SOF200/VEL50 + RBV300 2 男 15 51 91 5.890E + 04 3b SOF400/VEL100 + RBV1000 3 女 16 52 219 5.456E + 02 3b SOF400/VEL100 + RBV1000 
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表 2 基因3型慢性丙型肝炎患者的基线特征[（
$\bar x \pm s $ ）/M（P25，P75）]Table 2. Baseline characteristics of patients with chronic hepatitis C genotype 3[（
$\bar x \pm s$ ）/M（P25，P75）]指标 CHC组（n = 118） CHC-CLC组（n = 87） 慢性肝衰竭组（n = 11） 性别（男/女） 69/49 53/34 6/5 总胆红素（μmol/L） 22.1（6.3，38.8） 20.0（14.4，37.6） 38.4 ± 24.9 AST （IU/L） 65.5（43.8，114.2） 67.8（67.2，125.8） 74.7 ± 38.2 ALT （IU/L） 95.5（55.8，142.7） 67.5（69.6，157.2） 49.5 ± 30.4 白细胞计数（109/L） 5.4 ± 1.3 5.0 ± 1.4 4.2 ± 2.2 血红蛋白（g/L） 141.5 ± 19.1 143.0 ± 26.3 120.1 ± 29.4 血小板计数（109/L） 152.4 ± 67.5 112.0 ± 57.2 75.9 ± 29.6 HCV基因型（n） 3a 103 64 2 3b 15 23 9 HCV RNA（lgIU/mL） 5.9（4.9，7.2） 6.1（5.3，6.6） 5.0 ± 1.3 LSM（kPa） 10.9（6.2，22.4） 30.0（31.5，37.5） − APRI 1.6（0.7，2.8） 2.2（1.2，3.9） 2.9 ± 2.0 治疗史（n） 初治 113 72 6 经治 5 15 5 注：AST：门冬氨酸氨基转移酶；ALT：丙氨酸氨基转移酶；LSM：肝硬度测定值；APRI：天冬氨酸转氨酶与血小板比率指数；RBV：利巴韦林。
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表 3 SOF/VEL±RBV不良反应[n（%）]
Table 3. SOF/VEL ± RBV adverse reactions [n（%）]
不良反应 总体（n = 219） 儿童及青少年组（n = 3） CHC组（n = 118） CHC-CLC组（n = 87） 慢性肝衰竭组（n = 11） 全部不良反应 60（27.40） 0（0.00） 22（18.64） 33（37.93） 5（45.45） 贫血a 36（16.44） 0（0.00） 12（10.17） 23（26.44） 1（9.09） 头痛 8（3.65） 0（0.00） 5（4.24） 3（3.45） 0（0.00） 乏力 12（5.48） 0（0.00） 3（2.54） 6（6.90） 3（27.27） 恶心 1（0.46） 0（0.00） 1（0.85） 0（0.00） 0（0.00） 失眠 1（0.46） 0（0.00） 1（0.85） 0（0.00） 0（0.00） 腹泻 2（0.91） 0（0.00） 0（0.00） 1（1.15） 1（9.09） 注：±：可联合； a：贫血定义为与基线比较，血红蛋白下降 > 20 g/L。
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