miR-125b-5p Regulates HK2 to Inhibit Proliferation and Glycolysis of Gallbladder Cancer Cells
-
摘要:
目的 研究miR-125b-5p通过HK2调控人胆囊癌细胞增殖和糖酵解的作用机制。 方法 分别在人胆囊癌细胞GBC-SD中转染NC mimic、miR-125b-5p mimic、miR-125b-5p mimic+pcDNA-NC、miR-125b-5p mimic+pcDNA-HK2。实时荧光定量聚合酶链式反应（Real Time Quantitative Polymerase Chain Reaction，RT-qPCR）检测miR-125b-5p和HK2 mRNA的表达，Western blot检测HK2和LDHA、PDK1的蛋白表达。细胞计数试剂盒-8（cell countingKit-8，CCK-8）检测细胞增殖活力，糖酵解相关试剂盒检测乳酸生成、葡萄糖消耗以及ATP生成。双荧光素酶报告基因实验对miR-125b-5p和HK2的靶向关系进行验证。 结果 miR-125b-5p在胆囊癌细胞系GBC-SD和NOZ（P < 0.001）以及组织（P < 0.01）中表达降低，且在GBC-SD细胞中低于NOZ细胞中。过表达miR-125b-5p可显著抑制GBC-SD细胞的增殖（P < 0.05）、葡萄糖消耗（P < 0.05）、乳酸（P < 0.001）和ATP的生成（P < 0.01）以及LDHA（P < 0.01）、PDK1（P < 0.001）、HK2（P < 0.0001）表达。starBase数据库和双荧光素酶报告基因实验证实miR-125b-5p靶向负调控HK2。过表达miR-125b-5p和HK2组中细胞的增殖（P < 0.01）、葡萄糖摄取（P < 0.05）、乳酸（P < 0.01）和ATP（P < 0.05）的生成以及LDHA（P < 0.05）、PDK1（P < 0.05）、HK2（P < 0.05）表达显著高于仅过表达miR-125b-5p组。 结论 过表达miR-125b-5p靶向HK2，抑制人胆囊癌细胞GBC-SD的增殖和有氧糖酵解。 -
关键词:
- 胆囊癌 /
- miR-125b-5p /
- 增殖 /
- 糖酵解 /
- HK2
Abstract:Objective To investigate the mechanism of miR-125b-5p regulating the proliferation and glycolysis of gallbladder cancer cells by HK2. Methods NC mimic, miR-125b-5p mimic, miR-125b-5p mimic+pcDNA-NC and miR-125b-5p mimic+pcDNA-HK2 were transfected into human gallbladder carcinoma GBC-SD cells, respectively. Real Time Quantitative Polymerase Chain Reaction （RT-qPCR） was used to detect the expression of miR-125b-5p and HK2 mRNA. The protein expressions of HK2, LDHA and PDK1 were detected by Western blot. Cell counting Kit-8 （CCK-8） was used to measure cell proliferation activity, and the glycolysis kit was used to measure lactic acid production, glucose consumption, and ATP production. Dual luciferase reporter assay was used to verify the targeting relationship between miR-125b-5p and HK2. Results The expression of miR-125b-5p was reduced in gallbladder carcinoma cell lines GBC-SD, NOZ （P < 0.0001） and tissues （P < 0.01）, and was lower in GBC-SD cells than in NOZ cells. Overexpression of miR-125b-5p significantly inhibited the proliferation of GBC-SD cells （P < 0.05）, glucose intake （P < 0.05）, the production of lactic acid （P < 0.001） and ATP production （P < 0.01）, and the expression of LDHA （P < 0.01）, PDK1 （P < 0.001）, and HK2 （P < 0.0001）. starBase database and dual luciferase experiments confirmed that miR-125b-5p targeted HK2 and negatively regulated its expression. Cell proliferation rate （P < 0.01）, glucose consumption （P < 0.05）, lactic acid （P < 0.01） and ATP production （P < 0.05）, and the expression of LDHA （P < 0.05）, PDK1 （ P < 0.05）、HK2 （P < 0.05）were significantly higher in the miR-125b-5p and HK2 overexpression groups. Conclusion Overexpression of miR-125b-5p inhibited the proliferation and aerobic glycolysis in human gallbladder carcinoma cell GBC-SD through targeting HK2. -
Key words:
- Gallbladder cancer /
- miR-125b-5p /
- Proliferation /
- Glycolysis /
- HK2
-
脑瘫（cerebral palsy，CP）是导致孩子身体残疾最常见的原因之一，脑瘫患儿在临床上有不同的分型，痉挛型偏瘫是临床中最为常见的一型，约占30%[1-3]。其中，运动障碍是该类患儿的主要障碍，而运动是患儿认知、社交、生活独立等多方面发展不可或缺的重要因素[4]。运动的产生和提高受多重因素影响，深入而全面地研究影响患儿运动功能发展的因素，对切实改善患儿运动功能障碍具有重要意义[5]。运动技能的早期发展依赖于注意力和视觉信息的处理[6]。选择性视觉注意、立体视觉和视觉空间感知的开始使婴儿能够进行视觉运动，引发了婴儿第一次伸手和抓握的尝试[7]。注意力作为患儿运动技能学习的一个重要部分，参与孩子从童年到成年运动控制的发展[5]。有研究发现痉挛型偏瘫患儿注意力存在缺陷[8]，其注意力与正常儿童相比存在不足[9]。但查阅文献发现，鲜有文章对患儿运动功能和注意力相关性进行研究。患儿注意力与运动功能是否存在相关性，相关程度有多高还尚未明确，因此有待于进一步深入研究。故本研究旨在运用注意网络测试系统研究偏瘫患儿注意网络特征及其与粗大运动功能的相关性，为痉挛型偏瘫患儿运动功能康复治疗收集足够证据，提高康复治疗精准性。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选取从2018年8～12月在云南省残疾人康复中心就诊的患儿35名，纳入标准（全部满足）：（1）符合《中国脑性瘫痪康复指南》中痉挛型偏瘫的标准[10]；（2） 年龄4～6岁；（3） 无视力、听力障碍，可理解实验指令；（4） 家长或监护人同意参与此次测试并签署知情同意书。排除标准（满足任意一条）：（1） 严重的手功能先天畸形，无法参与实验；（2）严重的认知障碍，无法理解实验指令，无法正确识别测试所需图标；（3）脑瘫患者交流功能分级系统（Communication Function Classifcation System）分级 > Ⅲ级 [11-12]；（4） 脑瘫儿童手功能分级系统（Manual Ability Classifcation System）分级 > Ⅲ级 [13-14]；（5） 粗大运动功能分级系统（Gross Motor Functional Classification System）分级 > Ⅳ级 [15-16]；（6） 视力、听力障碍；（7） 半年内上肢注射过肉毒素或接受手术治疗；（8） 服用影响觉醒、警觉功能或意识状态的药物及存在癫痫的患儿。排出标准：评估过程中因各种原因拒绝继续测试，要求退出的试验者。最终纳入符合条件的痉挛型偏瘫患儿32名。
1.2 评估
1.2.1 运动功能评估
采用粗大运动功能评估量表（gross motor function measure-88，GMFM-88）对患儿运动功能进行评估。粗大运动功能评估量表是脑瘫患儿粗大运动功能评估中使用最为广泛的量表，具有良好的信效度[17-18]。该量表共计88项，每项采用4级评分，包括5个功能区：A. 卧位与翻身；B. 坐位；C. 爬和跪；D. 站立；E. 步行、跑和跳。因纳入人群为4～6岁患儿，其A能区都可以完成，（卧位与翻身）评分无明显差异，因此本研究选取粗大运动功能评估量表的B、C、D、E功能区的原始分进行相关性研究。
1.2.2 注意力评估
采用注意网络测验（attention network test，ANT）对患儿注意力进行评估。注意网络测试系统因其简单、便捷及对患儿精细运动功能要求较低等原因已被广泛用于儿童注意网络测试中[19-21]。该测试通过对注意力警觉、定向、执行3个子成分的测试，反应患儿整体注意力情况。测试结果由系统自动算出，包括每个测试者3个注意网络所需反应时和总体正确率、错误率和遗漏率。
1.3 测试过程
测试在安静，无噪音干扰，光线柔和的房间内进行，尽可能让被试患儿放松，集中注意力不受外界干扰。测试期间房间内只有陪同研究员和被试患儿，家长在房外等候。研究员应在测试开始前熟悉被试患儿，稳定被试患儿情绪，增加其配合度。此外，研究员需根据在电脑屏幕上出现的指导语和步骤，向被试儿童讲解测试操作方法，采集被试基本信息，并陪同被试患儿进行测试练习，如若被试不清楚测试流程和操作，研究员可跟被试患儿再次进行讲解。研究员和被试患儿并排坐，研究员位于其右侧。测试过程要求被试患儿始终注视屏幕中央的固定十字，并尽自己所能快速、准确地用患侧手点击按键，做出选择，注意网络测试结果由系统自动计算显示，研究员做好记录[19]。因考虑患儿配合情况和疲劳度，粗大运动功能评估和注意网络测试可在同1 d天不同时段内完成或者隔天完成。粗大运动功能测试由儿童所在医院的儿童康复评估组同一位资深治疗师进行评估，对该治疗师采取单盲。
1.4 统计学处理
采用SPSS 23.0对数据进行统计分析，对患儿粗大运动功能得分和注意网络测试结果进行正态性检验，数据不符合正态分布，采用Spearman进行相关性分析，P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 患儿基础信息
2.1.1 患儿一般情况
共纳入患儿32例，平均年龄（5.4 ± 0.7）岁，合并患侧屈腕肌痉挛16例。其中，男孩19名，女孩13名；粗大运动功能分级大部分处于Ⅲ级（46.9％）、手功能分级大部分处于Ⅱ级（62.5％），交流功能分级大部分处于Ⅱ级（50％），见表1。
表 1 脑瘫患儿一般情况（n = 32）Table 1. General situation of CP （n = 32）项目 n 构成比（%） 性别 男 19 59.4 女 13 40.6 粗大运动功能分级系统分级 Ⅰ级 1 3.10 Ⅱ级 11 34.4 Ⅲ级 15 46.9 Ⅳ级 5 15.6 手功能分级系统分级 Ⅱ级 20 62.5 Ⅲ级 12 37.5 交流功能分级系统分级 Ⅰ级 8 25.0 Ⅱ级 16 50.0 Ⅲ级 8 25.0 2.1.2 患儿注意力测试和粗大运动功能评估结果
采用注意网络测验（ANT）对患儿注意力进行评估，分别获得患儿完成测试的总用时、正确率、错误率和遗漏率，见表2；注意网络各子成分平均反应时精确到毫秒，见表3。患儿粗大运动功能各能区得分选取原始分记录，见表4。
表 2 ANT总体正确率、错误率、遗漏率和总用时（n = 32）Table 2. Overall accuracy rate，error rate，omission rate and total time of ANT （n = 32）项目 数值（ $ \bar x \pm s$） 总用时（ms） 1645.9 ± 133.50 正确率（%） 0.50 ± 0.10 错误率（%） 0.20 ± 0.05 遗漏率（%） 0.30 ± 0.07 表 3 ANT平均反应时（n = 32）Table 3. ANT average reaction time （n = 32）项目 数值 （ $ \bar x \pm s$） 平均反应时（ms） 警觉网络 677.00 ± 497.40 定向网络 792.00 ± 597.60 执行网络 864.00 ± 799.10 表 4 GMFM-88功能能区得分（n = 32）Table 4. Score in GMFM-88 functional area （n = 32）项目 数值（ $ \bar x \pm s$） B功能区 48 ± 3 C功能区 30 ± 4 D功能区 28 ± 3 E功能区 35 ± 4 2.2 患儿粗大运动功能与注意力的相关性
2.2.1 注意网络平均反应时相关性分析
患儿粗大运动功能B、C、D和E功能区原始分与警觉网络、定向网络和执行网络平均反应时的相关性均无统计学意义（P ≥ 0.05），见表5。
表 5 患儿粗大运动功能与注意网络平均反应时的相关性（n = 32）Table 5. Correlation between gross motor function and average response time of attention network in cp （n = 32）项目 B功能区 C功能区 D功能区 E功能区 警觉网络 rs = 0.031 rs = 0.052 rs = −0.071 rs = 0.053 P = 0.876 P = 0.813 P = 0.702 P = 0.801 定向网络 rs = −0.222 rs = −0.090 rs = −0.071 rs = −0.042 P = 0.221 P = 0.593 P = 0.687 P = 0.832 执行网络 rs = 0.069 rs = −0.123 rs = −0.021 rs = −0.111 P = 0.692 P = 0.050 P = 0.901 P = 0.568 2.2.2 注意网络正确率、错误率和遗漏率相关性分析
患儿粗大运动功能B、C、D功能区与患儿注意网络正确率存在正相关性（P < 0.05）。患儿粗大运动功能B、C、D和E功能区与患儿注意网络遗漏率存在负相关性（ P < 0.05），其中B、C两个功能区与错误率存在负相关性（ P < 0.05），D和E功能区与患儿错误率相关性未见统计学差异（ P > 0.05），见 表6。
表 6 患儿粗大运动功能与注意网络正确率、错误率和遗漏率的相关性分（n = 32）Table 6. Correlation analysis of gross motor function and the accuracy，error and omission rate of attention network in cp项目 B功能区 C功能区 D功能区 E功能区 正确率 rs = 0.383 rs = 0.445 rs = 0.442 rs = 0.353 P = 0.032* P = 0.011* P = 0.011* P = 0.051 错误率 rs = −0.432 rs = −0.376 rs = −0.344 rs = −0.300 P = 0.010* P = 0.030* P = 0.052 P = 0.100 遗漏率 rs = −0.362 rs = −0.411 rs = −0.469 rs = −0.361 P = 0.041* P = 0.010* P = 0.001* P = 0.042* *P < 0.05。 2.3 注意网络子成分平均反应时之间的相关性
相关性分析显示，患儿注意网络3个子成分平均反应时两两间相关性无统计学意义（P > 0.05），见 表7。
表 7 患儿注意网络3个子成分平均反应时间相关性分析（n = 32）Table 7. Correlation analysis of average response time of three sub-components of attention network in children项目 警觉网络 定向网络 执行网络 警觉网络 rs = 1.000 rs = 0.072 rs = −0.083 P = 0.732 P = 0.646 定向网络 rs = 0.068 rs = 1.000 rs = 0.119 P = 0.731 P = 0.511 执行网络 rs = −0.084 rs = 0.121 rs = 1.000 P = 0.647 P = 0.512 3. 讨论
痉挛型偏瘫患儿注意力和运动功能的发展与年龄的变化密不可分。研究发现，随着年龄的增长，儿童注意力不断提高[22]；且有研究发现，在脑瘫患儿运动功能提高过程中，年龄是一个重要影响因素。年龄越小的患儿接受康复治疗，粗大运动功能进步越快[23]，由此也为患儿康复治疗早期干预提供了重要依据。本研究选取4～6岁痉挛型偏瘫患儿作为研究对象，主要从实验的可行性和脑可塑性两方面进行考虑。一方面，研究发现儿童注意力是一个不断增强的过程，年龄越小的孩子注意力维持的时间越短。随着年龄的增长，神经网络间联系越来越密切，其注意力的自控力也在不断提高[22]。预测试中发现4岁以上的患儿在30 min的注意网络测试中能较好的配合完成测试；另一方面，6岁前为儿童行为干预早期，研究发现在此阶段对患儿进行行为干预，对患儿脑功能和结构有重要影响[24]。给予患儿足够的感觉、运动和环境刺激，有利于患儿脑细胞树突增多，神经髓鞘形成，神经细胞大小、脑总质量和突触数目的增加及海马神经营养因子的增加[25-29]。此外，4～6岁年龄段，患儿异常姿势和运动模式尚未完全固化，此阶段的康复干预更有利于患儿正常运动模式的建立，因此，本研究选取4～6岁的患儿作为研究对象，期望尽早给予患儿运动康复干预。
本研究发现，患儿粗大运动功能B、C、D功能区与患儿注意网络正确率存在正相关性。患儿粗大运动功能B、C、D和E功能区与患儿注意网络遗漏率存在负相关性，其中B、C两个功能区与错误率存在负相关性，D和E功能区与患儿错误率相关性未见统计学差异。可看出注意网络测试表现好的患儿，其运动功能得分整体通常也较高，这与Al-Nemr等[30]的研究结果相似。Al-Nemr等[30]选取认知中选择性注意部分与粗大运动功能站立、步行、跑步及跳跃功能区进行相关性分析，研究发现选择性注意与粗大运动功能的站立、步行、跑步及跳跃存在较大相关性。运动功能的发育情况在很大程度上影响患儿上学、参与社会生活和独立，该研究的发现将对临床运动康复治疗计划的制定提供新的关注点。提示在制定患儿运动康复训练计划时，应充分考虑注意力对运动的作用，注意力在患儿运动控制、运动预期、运动准备和运动执行等环节都发挥重要作用[31]。此外，本研究还将注意网络平均反应时与患儿粗大运动功能进行相关性研究，但其相关性均未见统计学差异。其中，执行网络平均反应时与患儿粗大运动功能C能区（rs = −0.123，P = 0.050）相关性统计学差异处于临界值，后期可增加样本量，对其相关性进一步研究。
根据Posner的理论，注意网络分为三个部分：警觉网络、定向网络和执行网络各个网络有不同的功能和神经机制，各个网络间是否存在相关性，相关性如何尚存在争议[32]。本研究选取4～6岁痉挛型偏瘫患儿作为研究对象，对注意网络各子成分相关性进行研究，研究未发现注意网络两两间存在显著相关性。这与王长青等[33]的研究相似，其对中国成年人注意网络相关性进行研究，发现注意网络3个子成分间无明显相关性。有研究从注意网络3个子网络神经解剖结构出发，认为3个网络间是相互独立的，因为它们神经结构不同。但也有学者提出，注意网络子成分间具有相关性。Callejas等[34]认为注意网络3个子网络相互影响，如警觉网络可以通过提高刺激定向速度，从而增强定向网络；定向网络同样可以增强执行控制网络。还有研究推测杏仁核可能是调节三个子网络的特殊节点，使三者间相互影响。但目前为止，儿童注意网络间是否存在相关性尚未有一致结论，还有待于进一步研究。
本研究作为一个初探性研究，选取4～6岁患儿作为研究对象，拟探究患儿注意力与运动功能的相关性。今后研究可基于本研究的基础，增加每个年龄段的样本量，以年龄和性别作为分层因素，针对不同年龄，不同性别的患儿注意力表现情况进行比较，进一步细化不同年龄、不同性别间患儿注意力与运动功能的相关性。
本研究对痉挛型偏瘫患儿注意力与运动功能相关性进行研究，发现患儿注意力与运动功能可能存在正相关。建议在患儿运动训练中，可将注意力作为一个影响因素纳入治疗计划中，以促进运动功能训练效果。但注意力与运动功能相关的机制还尚未清楚，且如何更好地发挥注意力在运动训练中的促进作用仍有待于进一步研究。
-
图 1 miR-125b-5p在胆囊癌细胞和组织中表达降低
A：RT-qPCR检测miR-125b-5p的表达，与HGBEC组相比，****P < 0.0001；B：TCGA数据库预测miR-125b-5p胆囊癌组织和癌旁组织中的表达，与Normal组相比，**P < 0.01。
Figure 1. The expression of miR-125b-5p was decreased ingallbladder carcinoma cells and tissues
图 2 过表达miR-125b-5p抑制GBC-SD细胞增殖和有氧糖酵解
A：RT-qPCR检测miR-125b-5pmimic的转染效率；B：CCK-8检测细胞增殖活力；C：乳酸生成量检测；D：葡萄糖消耗量检测；E：ATP水平检测；F：Western blot检测LDHA、PDK1和的蛋白表达。HK2与NC mimic组相比，*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001，****P < 0.0001。
Figure 2. Over-expression of miR-125b-5p inhibited the proliferation and aerobic glycolysis in GBC-SD cell
图 3 miR-125b-5p靶向负调控HK2
A：starBase数据数据库预测miR-125b-5p和HK2的靶向结合位点；B：双荧光素酶实验验证靶向关系，与NC mimic组相比，**P < 0.01；C：RT-qPCR检测HK2在胆囊癌和胆囊上皮细胞系中的mRNA水平，与HGBEC组相比，****P < 0.0001；D：Western blot检测HK2在胆囊癌和胆囊上皮细胞系中的蛋白水平，与HGBEC组相比，****P < 0.0001；E：RT-qPCR检测过表达miR-125-5p对HK2 mRNA水平的影响，与NC mimic组相比，**P < 0.01；F：Western blot检测过表达miR-125-5p对HK2蛋白水平的影响，与NC mimic组相比，***P < 0.001；G-H：Western blot检测过表达miR-125-5p对HK2蛋白水平的影响，与NC mimic组相比，***P < 0.001。
Figure 3. miR-125b-5p targeted and negatively regulated HK2
图 4 miR-125b-5p靶向HK2抑制GBC-SD细胞增殖和有氧糖酵解
A：RT-qPCR检测HK2 mRNA表达；B：CCK-8检测细胞增殖活力；C：乳酸含量检测；D：葡萄糖消耗量检测；E：ATP水平检测；F和G：LDHA、PDK1和HK2的蛋白水平测定。与NC mimic组相比，**P < 0.01，***P < 0.001，****P < 0.0001；与miR-125b-5p mimic+pcDNA-NC组相比，△P < 0.05，△△P < 0.01。
Figure 4. miR-125b-5p inhibited theproliferationandaerobic glycolysis in GBC-SD cellby targeting HK2
表 1 引物序列
Table 1. Primer sequences
基因名 引物序列 （F：上游引物，R：下游引物，5′-3′） miR-125b-3p F：TCCCTGAGACCCTAACTTGTGA R：TCACAAGTTAGGGTCTCAGGGA U6 F：CGCTTCGGCAGCACATATAC R：AATATGGAACGCTTCACGA 
下载: 导出CSV
-
[1] Sharma A,Sharma K L,Gupta A,et al. Gallbladder cancer epidemiology,pathogenesis and molecular genetics:Recent update[J]. World J Gastroenterol,2017,23(22):3978-3998. doi: 10.3748/wjg.v23.i22.3978 [2] Gong Y Q,Ni J L,Fang Q,et al. MiR-1231 enhances docetaxel sensitivity to gallbladder carcinoma cells by downregulating FOXC2[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci,2020,24(23):12116-12123. [3] Zheng Y,Liu P,Wang N,et al. Betulinic acid suppresses breast cancer metastasis by targeting GRP78-mediated glycolysis and ER stress apoptotic pathway[J]. Oxid Med Cell Longev,2019,2019:8781690. [4] Li J,Hu Z Q,Yu S Y,et al. CircRPN2 inhibits aerobic glycolysis and metastasis in hepatocellular carcinoma[J]. Cancer Res,2022,82(6):1055-1069. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-1259 [5] Arora S,Singh P,Tabassum G,et al. miR-16-5p regulates aerobic glycolysis and tumorigenesis of NSCLC cells via LDH-A/lactate/NF-κB signaling[J]. Life Sci,2022,304:120722. doi: 10.1016/j.lfs.2022.120722 [6] Zhu Y,Li F,Wan Y,et al. Cancer-secreted exosomal miR-620 inhibits ESCC aerobic glycolysis via FOXM1/HER2 pathway and promotes metastasis[J]. Front Oncol,2022,12:756109. doi: 10.3389/fonc.2022.756109 [7] Ren J,Li W,Pan G,et al. miR-142-3p modulates cell invasion and migration via PKM2-mediated aerobic glycolysis in colorectal cancer[J]. Anal Cell Pathol (Amst),2021,2021:9927720. [8] Zhai D,Li T,Ye R,et al. LncRNA LGALS8-AS1 promotes breast cancer metastasis through miR-125b-5p/SOX12 feedback regulatory network[J]. Front Oncol,2021,11:711684. doi: 10.3389/fonc.2021.711684 [9] Mei L L,Wang W J,Qiu Y T,et al. miR-125b-5p functions as a tumor suppressor gene partially by regulating HMGA2 in esophageal squamous cell carcinoma[J]. PLoS One,2017,12(10):e0185636. doi: 10.1371/journal.pone.0185636 [10] Hu B,Yang X B,Yang X,et al. LncRNA CYTOR affects the proliferation,cell cycle and apoptosis of hepatocellular carcinoma cells by regulating the miR-125b-5p/KIAA1522 axis[J]. Aging (Albany NY),2020,13(2):2626-2639. [11] Hua Q,Jin M,Mi B,et al. LINC01123,a c-Myc-activated long non-coding RNA,promotes proliferation and aerobic glycolysis of non-small cell lung cancer through miR-199a-5p/c-Myc axis[J]. J Hematol Oncol,2019,12(1):91. doi: 10.1186/s13045-019-0773-y [12] Randi G,Franceschi S,La Vecchia C. Gallbladder cancer worldwide:Geographical distribution and risk factors[J]. Int J Cancer,2006,118(7):1591-602. doi: 10.1002/ijc.21683 [13] Sharma Y,Saini A K,Kashyap S,et al. Host miRNA and immune cell interactions:Relevance in nano-therapeutics for human health[J]. Immunol Res,2022,70(1):1-18. doi: 10.1007/s12026-021-09247-8 [14] Jin F E,Xie B,Xian H Z,et al. Knockdown of miR-125b-5p inhibits the proliferation and invasion of gastric carcinoma cells by targeting RYBP[J]. Kaohsiung J Med Sci,2021,37(10):863-871. doi: 10.1002/kjm2.12425 [15] Cao J Y,Wang B,Tang T T,et al. Exosomal miR-125b-5p deriving from mesenchymal stem cells promotes tubular repair by suppression of p53 in ischemic acute kidney injury[J]. Theranostics,2021,11(11):5248-5266. doi: 10.7150/thno.54550 [16] Yang D,Zhan M,Chen T,et al. miR-125b-5p enhances chemotherapy sensitivity to cisplatin by down-regulating Bcl2 in gallbladder cancer[J]. Sci Rep,2017,7:43109. doi: 10.1038/srep43109 [17] Wang J,Huang Q,Hu X,et al. Disrupting circadian rhythm via the PER1-HK2 axis reverses trastuzumab resistance in gastric cancer[J]. Cancer Res,2022,82(8):1503-1517. [18] Guo D,Tong Y,Jiang X,et al. Aerobic glycolysis promotes tumor immune evasion by hexokinase2-mediated phosphorylation of IκBα[J]. Cell Metab,2022,34(9):1312-1324.e6. doi: 10.1016/j.cmet.2022.08.002 [19] Shi T,Ma Y,Cao L,et al. B7-H3 promotes aerobic glycolysis and chemoresistance in colorectal cancer cells by regulating HK2[J]. Cell Death Dis,2019,10(4):308. [20] Lu J, Zhen S, Tuo X, et al. Downregulation of DNMT3A attenuates the warburg effect, proliferation, and invasion via promoting the inhibition of miR-603 on HK2 in ovarian cancer[J]. Technol Cancer Res Treat, 2022, 21: 15330338221110668. [21] Xu Q L,Luo Z,Zhang B,et al. Methylation-associated silencing of miR-9-1 promotes nasopharyngeal carcinoma progression and glycolysis via HK2[J]. Cancer Sci,2021,112(10):4127-4138. doi: 10.1111/cas.15103 [22] Chen J,Yu Y,Li H,et al. Long non-coding RNA PVT1 promotes tumor progression by regulating the miR-143/HK2 axis in gallbladder cancer[J]. Mol Cancer,2019,18(1):33. doi: 10.1186/s12943-019-0947-9 -
下载:
点击查看大图
计量
- 文章访问数: 3890
- HTML全文浏览量: 2096
- PDF下载量: 28
- 被引次数: 0
