miR-125b-5p Regulates HK2 to Inhibit Proliferation and Glycolysis of Gallbladder Cancer Cells
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摘要:
目的 研究miR-125b-5p通过HK2调控人胆囊癌细胞增殖和糖酵解的作用机制。 方法 分别在人胆囊癌细胞GBC-SD中转染NC mimic、miR-125b-5p mimic、miR-125b-5p mimic+pcDNA-NC、miR-125b-5p mimic+pcDNA-HK2。实时荧光定量聚合酶链式反应（Real Time Quantitative Polymerase Chain Reaction，RT-qPCR）检测miR-125b-5p和HK2 mRNA的表达，Western blot检测HK2和LDHA、PDK1的蛋白表达。细胞计数试剂盒-8（cell countingKit-8，CCK-8）检测细胞增殖活力，糖酵解相关试剂盒检测乳酸生成、葡萄糖消耗以及ATP生成。双荧光素酶报告基因实验对miR-125b-5p和HK2的靶向关系进行验证。 结果 miR-125b-5p在胆囊癌细胞系GBC-SD和NOZ（P < 0.001）以及组织（P < 0.01）中表达降低，且在GBC-SD细胞中低于NOZ细胞中。过表达miR-125b-5p可显著抑制GBC-SD细胞的增殖（P < 0.05）、葡萄糖消耗（P < 0.05）、乳酸（P < 0.001）和ATP的生成（P < 0.01）以及LDHA（P < 0.01）、PDK1（P < 0.001）、HK2（P < 0.0001）表达。starBase数据库和双荧光素酶报告基因实验证实miR-125b-5p靶向负调控HK2。过表达miR-125b-5p和HK2组中细胞的增殖（P < 0.01）、葡萄糖摄取（P < 0.05）、乳酸（P < 0.01）和ATP（P < 0.05）的生成以及LDHA（P < 0.05）、PDK1（P < 0.05）、HK2（P < 0.05）表达显著高于仅过表达miR-125b-5p组。 结论 过表达miR-125b-5p靶向HK2，抑制人胆囊癌细胞GBC-SD的增殖和有氧糖酵解。 -
关键词:
- 胆囊癌 /
- miR-125b-5p /
- 增殖 /
- 糖酵解 /
- HK2
Abstract:Objective To investigate the mechanism of miR-125b-5p regulating the proliferation and glycolysis of gallbladder cancer cells by HK2. Methods NC mimic, miR-125b-5p mimic, miR-125b-5p mimic+pcDNA-NC and miR-125b-5p mimic+pcDNA-HK2 were transfected into human gallbladder carcinoma GBC-SD cells, respectively. Real Time Quantitative Polymerase Chain Reaction （RT-qPCR） was used to detect the expression of miR-125b-5p and HK2 mRNA. The protein expressions of HK2, LDHA and PDK1 were detected by Western blot. Cell counting Kit-8 （CCK-8） was used to measure cell proliferation activity, and the glycolysis kit was used to measure lactic acid production, glucose consumption, and ATP production. Dual luciferase reporter assay was used to verify the targeting relationship between miR-125b-5p and HK2. Results The expression of miR-125b-5p was reduced in gallbladder carcinoma cell lines GBC-SD, NOZ （P < 0.0001） and tissues （P < 0.01）, and was lower in GBC-SD cells than in NOZ cells. Overexpression of miR-125b-5p significantly inhibited the proliferation of GBC-SD cells （P < 0.05）, glucose intake （P < 0.05）, the production of lactic acid （P < 0.001） and ATP production （P < 0.01）, and the expression of LDHA （P < 0.01）, PDK1 （P < 0.001）, and HK2 （P < 0.0001）. starBase database and dual luciferase experiments confirmed that miR-125b-5p targeted HK2 and negatively regulated its expression. Cell proliferation rate （P < 0.01）, glucose consumption （P < 0.05）, lactic acid （P < 0.01） and ATP production （P < 0.05）, and the expression of LDHA （P < 0.05）, PDK1 （ P < 0.05）、HK2 （P < 0.05）were significantly higher in the miR-125b-5p and HK2 overexpression groups. Conclusion Overexpression of miR-125b-5p inhibited the proliferation and aerobic glycolysis in human gallbladder carcinoma cell GBC-SD through targeting HK2. -
Key words:
- Gallbladder cancer /
- miR-125b-5p /
- Proliferation /
- Glycolysis /
- HK2
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子宫内膜容受性是指子宫内膜对受精卵着床的能力，对于辅助生殖技术的成功率具有重要影响[1]。传统对子宫内膜容受性评估方法主要包括宫腔镜检查、活体组织学检查，但传统方法往往存在一定局限性和入侵性，而且在准确性与可靠性方面也存在一定的挑战[2−3]。超声检查评估作为1种无创、无痛、无辐射的检查方式，其具有实时、动态、可以重复观察的优点，可以清晰地显示子宫内膜的结构和血流状态[4]。近年来，随着超声技术的发展，经阴道三维超声技术已经成为评估辅助生殖者子宫内膜容受性的重要手段[5−6]。大量研究表明[7]，利用经阴道三维超声技术对辅助生殖者的子宫内膜类型、血流分型、子宫内膜容积、子宫内膜及内膜下血流参数等参数进行评估，以准确预测胚胎移植的妊娠结局，因此，在子宫内膜容受性判定中具有重要价值，然而，目前对于这些参数的评估标准尚未统一，仍需要进一步的研究和探讨[8−9]。基于此，本研究选取昆明市妇幼保健院2022 年 4月至2023 年6 月106 例拟行辅助生殖者，通过对比妊娠组和未妊娠组的数据，探讨子宫内膜形态、容积与血流参数以及妊娠结果之间的关系，分析影响子宫内膜容受性的因素，为临床医生提供更准确的辅助生殖决策依据，评估子宫动脉和内膜动脉血流动力学指标，探讨其在子宫内膜容受性评估中的作用。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选取昆明市妇幼保健院2022 年4 月至2023 年6 月106 例拟行辅助生殖者，在妊娠前均接受经阴道三维超声检测，根据临床妊娠与否分为妊娠组（n = 48 ）和未妊娠组（n = 58 ）。纳入标准[10]：（1）年龄24～49 岁，拟行辅助生殖技术的女性患者；（2）月经周期1～47 d；（3）无严重心、肝、肾等重要脏器疾病；（4）无生殖系统肿瘤疾病、子宫内膜异位症等影响子宫内膜容受性的疾病；（5）无内分泌失调、免疫系统疾病等影响生育的疾病。排除标准[11]：（1）生殖道炎性、出血性疾病以及存在宫腔宫颈粘连情况者；（2）子宫内膜出现息肉、粘膜下肌瘤或者存在子宫内膜异位症与子宫畸形情况者；（3）甲状腺功能异常状况者；（4）卵巢储备功能降低、早发性卵巢功能不全以及存在卵巢早衰情况者；（5）免疫性不孕症者；（6）精神系统疾病者。本研究已获得昆明市妇幼保健院医学伦理会批准（2022-04-32），且知情同意书所有患者均已签署。
1.2 研究方法
采用彩色多普勒超声 （仪器型号：GE Voluson E10及三维能量多普勒超声成像技术，经阴道三维容积探头。设置探头频率（6～10 MHz之间）、脉冲频率（0.6 kHz）扫查角度（180° ）、颜色质量等参数，以确保获取清晰的子宫内膜图像。患者排空膀胱并保持膀胱截石位，并确保探头消毒干净，探头顶端应用一次性用超声隔离套，将阴道超声 探头缓慢置入患者阴道内，直至后穹窿处，观察子宫、附件区与盆腔的情况，记录子宫内膜的形态和厚度；启动三维成像模式，获取子宫内膜的三维重建图像。实时记录并存储所有获取的超声图像和数据，以便后续分析。
1.3 观察指标
（1）记录宫内膜类型、子宫内膜血流分型、子宫内膜容积。子宫内膜类型，A型：子宫内膜三线征清晰，子宫腔内中线回声明显，子宫肌层和子宫内膜之间有强回声的子宫蜕膜基质，呈“三明治”结构；B型：子宫内膜与子宫肌层分界线变得模糊，子宫腔内中线回声不清或消失；C型：子宫内膜回声与子宫肌层回声相似，无明显的子宫内膜中线回声；子宫内膜血流分型：Ⅰ级表示子宫内膜内未见血流信号，Ⅱ级表示子宫内膜内可见点状或小条状血流信号，Ⅲ级表示子宫内膜内可见丰富的螺旋状或树枝状血流信号；子宫内膜容积：运用三维能量多普勒超声设备，借助三维成像，使用VOCAL分析软件（模式：手动勾画），切面间为30度进行勾画，计算出子宫内膜容积。（2）记录子宫内膜指标以及内膜下血流参数，涵盖血流指数（FI）以及血管化指数（VI）与血管-血流指数（VFI）指标，应用直方图分析软件，获取血流参数信息，选择内膜下区域厚度1 mm，取得内膜下VI、FI、VFI数值，对每个指标进行测量，每次测量后均取平均值，共测量3 次。
1.4 统计学处理
应用SPSS22.0实行统计学分析，其中，计量资料用均数±标准差（$\bar x \pm s $）表示，组间比较采用t检验；计数资料采用（n，%）表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2. 结果
2.1 一般资料比较
2 组在年龄、BMI、不孕类型方面比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。
表 1 2组一般资料比较[（$\bar x \pm s $）/n（%）]Table 1. Comparison of general data between the two groups[（$\bar x \pm s $）/n（%）]组别 n 平均年龄（岁） BMI（kg/m2） 不孕类型 原发性不孕 继发性不孕 不明原因不孕 妊娠组 48 30.7±6.1 21.65±2.56 33（68.75） 13（27.08） 2（4.17） 未妊娠组 58 32.5±5.6 22.07±2.35 41（70.69%） 14（24.14） 3（5.17） t/χ2 / 1.387 1.194 1.176 P / 0.170 0.235 0.915 2.2 2组子宫内膜类型、血流分型分布及容积情况比较
妊娠组中，子宫内膜类型以A型为主，占比达58.33 %，B型与C型分别占比为22.92 %、18.75 %；未妊娠组中，A型子宫内膜类型占比32.76 %，但B型与C型子宫内膜的分布相对均衡，占比分别为31.03 %、36.21 %；妊娠组子宫内膜容积大于未妊娠组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表2。
表 2 2 组子宫内膜类型、血流分型分布及容积情况比较[（$\bar x \pm s $）/n（%）]Table 2. Comparison of endometrial types，blood flow classification distribution and volume between the two groups[（$\bar x \pm s $）/n（%）]组别 n 子宫内膜类型 子宫内膜血流分型 子宫内膜容积（mL） A型 B型 C型 Ⅰ级 Ⅱ级 Ⅲ级 妊娠组 48 28（58.33） 11（22.92） 9（18.75） 5（10.42） 14（29.17） 29（60.42） 3.52±1.31 未妊娠组 58 19（32.76） 18（31.03） 21（36.21） 27（46.55） 16（27.59） 15（25.86） 0.86±1.12 χ2/t / 6.265 6.457 4.962 P / 0.043* 0.039* 0.001* *P < 0.05。 2.3 子宫内膜类型、子宫内膜血流分型与妊娠率
妊娠组子宫内膜形态分型为Ａ、Ｂ、Ｃ妊娠率分别为59.57 %（28/47）、37.93 %（11/29）、30.00 %（9/30），Ａ型妊娠率明显高于C型，差异有统计学意义（χ2 = 4.100，P = 0.043）；其中，A型与B型、B型与C型之间比较差异无统计学意义（χ2 = 0.095、0.039，P = 0.775、0.840）。
妊娠组子宫内膜血流分型为Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级妊娠率分别为15.63 %（5/32）、46.67 %（14/30）、65.91 %（29/44），Ⅲ级妊娠率明显高于Ⅰ级，差异有统计学意义（χ2 = 16.518，P = 0.001）；其中，Ⅲ级与Ⅱ级、Ⅱ级与Ⅰ级之间比较，差异无统计学意义（χ2=0.002、0.018， P = 0.925，0.899）。
2.4 2组子宫内膜及内膜下血流的血流参数和血管化程度比较
妊娠组子宫内膜在VI、FI 、VFI方面比较均高于未妊娠组，差异有统计学意义（P < 0.05）；妊娠组子宫内膜下在VI、FI 、VFI方面比较均高于未妊娠组，差异有统计学意义（P < 0.05），见表3。
表 3 2 组子宫内膜及内膜下血流的血流参数和血管化程度比较（$\bar x \pm s $）（1）Table 3. Comparison of blood flow parameters and degree of vascularization of endometrial and subendometrial blood flow between the two groups（$\bar x \pm s $）（1）组别 n 子宫内膜 VI FI VFI 妊娠组 48 22.41±3.12 32.15±2.63 6.59±1.09 未妊娠组 58 16.54±2.56 28.66±2.60 4.89±0.88 t / 6.973 4.475 4.254 P / 0.001* 0.001* 0.001* *P < 0.05。 表 3 2 组子宫内膜及内膜下血流的血流参数和血管化程度比较（$\bar x \pm s $）（2）Table 3. Comparison of blood flow parameters and degree of vascularization of endometrial and subendometrial blood flow between the two groups（$\bar x \pm s $）（2）组别 n 子宫内膜下 VI FI VFI 妊娠组 48 44.23±3.79 33.27±3.07 15.62±2.27 未妊娠组 58 36.15±3.55 30.79±3.17 11.16±2.07 t / 7.606 3.573 7.552 P / 0.001* 0.001* 0.001* *P < 0.05。 3. 讨论
3.1 生殖医学中子宫内膜容受性评估现状
子宫内膜容受性评估是生殖医学领域的关键环节，在辅助生殖技术中，准确评估子宫内膜容受性对辅助生殖者胚胎移植的成功至关重要[12−13]。传统评估方法包括宫腔镜检查和组织活检，在一定程度上发挥重要作用，但随着现代医学科技的不断进步以及生殖医学领域的需求，传统方法对辅助生殖者评估方面存在明显的局限性与不足，传统评估方法无法提供动态、实时的信息，其次，宫腔镜检查是一种有创性检查，存在导致子宫内膜潜在的损伤，从而对胚胎着床产生不良影响，此外，宫腔镜检查给患者带来不适或存在轻微疼痛感，在宫腔镜检查时往往需要在宫颈处局部麻醉，且存在一定风险，检查后需要足够时间恢复[14−15]；组织活检虽然能够提供子宫内膜的病理学信息，但同样属于一种有创性操作，极容易引起子宫内膜炎症、出血等并发症，对子宫内膜容受性产生不良影响[16−17]。相比之下，近年来经阴道三维超声的发展为子宫内膜容受性的非侵入性、安全与可重复评估提供新的选择，方法克服传统方法的创伤性和不便性，为医生提供更全面、准确的子宫内膜容受性评估手段。
3.2 三维超声评估子宫内膜对妊娠的影响
经阴道三维超声是1种无创、无痛、无辐射且属于非侵入性的超声技术，具有高分辨率与准确性的特点，能够提供辅助生殖者的子宫内膜形态、分型、血流以及容积等方面的详细信息[18]。子宫内膜的形态和分型对于判断其容受性具有重要意义，对子宫内膜的A型和B型在接受胚胎移植时有着不同的成功率。结果显示，子宫内膜类型与妊娠成功概率具有明显相关性，妊娠组A型子宫内膜妊娠率最高，为59.57 %、B型为37.93 %、C型妊娠率最低仅为30.00 %，说明子宫内膜类型对妊娠具有重要影响，利于胚胎着床与发育的子宫内膜类型是A型，在超声评估中子宫内膜类型的判定有助于预测妊娠者生育能力，陈慧佳等[19]研究表明，子宫内膜A型与子宫内膜B型妊娠率分别为78.48%、45.76%，而子宫内膜C型妊娠率最低，观点与本研究基本一致。其次，子宫内膜血流分型与妊娠率也呈显著相关性，结果中，Ⅰ级血流分型妊娠率最低，仅为15.63 %，Ⅱ级为46.67 %，Ⅲ级最高为65.91 %，说明子宫内膜血流状态对妊娠影响的重要性，妊娠者良好的血流状态则有助于提高妊娠率。研究还显示，妊娠组子宫内膜容积显著高于未妊娠组（P < 0.05），子宫内膜的容积是评估其容受性的重要参数，研究数据则说明子宫内膜的容积太小则不利于胚胎着床，而大小适中的子宫内膜容积则可以成功提升成功率，子宫内膜容积的增加与子宫内膜的血流灌注有关，可以更好满足胚胎的发育需求。
3.3 三维超声评估子宫内膜血流对妊娠的影响
经阴道三维超声通过彩色多普勒超声和三维能量多普勒超声成像技术可以评估子宫内膜及内膜下血流的情况[20]。血流指数、血管化指数和血管-血流指数参数是反映子宫内膜营养供应和血流灌注程度的指标，其与子宫内膜容受性密切相关，血流丰富、血管化程度高的子宫内膜更有利胚胎的着床[21-23]。研究发现，妊娠组的子宫内膜及内膜下血流指数、血管化指数和血管-血流指数均显著高于未妊娠组（P < 0.05），表明妊娠组的子宫内膜具有更好的血流灌注和血管发育情况，其良好的血流灌注可以为胚胎提供足够的营养和氧气，促进其正常胚胎发育与着床。杨彬等[24]学者研究认为较高的VI、FI和VFI值表明子宫内膜的血流灌注较好，有利于胚胎的植入和发育，同时，适当的血管化程度可能有助于提高IVF-ET的成功率，对预测妊娠结局具有重要价值。研究通过经阴道三维超声技术，在评估子宫内膜容受性方面呈现显著的创新性和独特价值，相较于传统的有创检查方法，经阴道三维超声方法具非侵入性、安全，降低患者不适感和风险，提供更全面、准确的信息[25-26]；研究还强调血流指数、容积等参指数对胚胎着床与发育的重要性，为优化辅助生殖治疗方案提供新方向，提供个性化治疗，提高妊娠成功率，为辅助生殖医学带来新的思路。
综上所述，在辅助生殖技术中，子宫内膜容受性评估在辅助生殖技术中扮演着关键角色。传统评估方法存在诸多局限性，如有创性、局部麻醉需求及潜在并发症。经阴道三维超声弥补了传统方法的不足，通过形态、血流等方面评估，判断子宫内膜容受性，其中子宫内膜类型、血流状态和容积与妊娠成功率密切相关；良好的血流灌注和血管发育有助于提高着床率，而适中的子宫内膜容积对胚胎发育至关重要；血流指数和血管化程度反映子宫内膜的营养供应情况，对胚胎发育起着关键作用；因此，经阴道三维超声作为一种准确评估方法，对于提高辅助生殖技术成功率具有重要意义。
本研究存在局限性，样本量相对较小，且存在样本选择偏倚的问题，同时，研究仅关注超声评估子宫内膜容受性，而胚胎着床受多种因素影响，因此需要进一步开展多中心、加大样本，对其影响因素进行更为深入的探讨。
综上所述，子宫内膜容受性是胚胎成功着床的关键，而经阴道三维超声为其准确评估提供可靠超声诊断手段。通过该技术，可以获得更为全面和详细的子宫内膜类型、子宫内膜血流分型、容积、血流参数指标信息，对评估子宫内膜的适应性、血流灌注情况以及胚胎着床具有重要意义。
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图 1 miR-125b-5p在胆囊癌细胞和组织中表达降低
A：RT-qPCR检测miR-125b-5p的表达，与HGBEC组相比，****P < 0.0001；B：TCGA数据库预测miR-125b-5p胆囊癌组织和癌旁组织中的表达，与Normal组相比，**P < 0.01。
Figure 1. The expression of miR-125b-5p was decreased ingallbladder carcinoma cells and tissues
图 2 过表达miR-125b-5p抑制GBC-SD细胞增殖和有氧糖酵解
A：RT-qPCR检测miR-125b-5pmimic的转染效率；B：CCK-8检测细胞增殖活力；C：乳酸生成量检测；D：葡萄糖消耗量检测；E：ATP水平检测；F：Western blot检测LDHA、PDK1和的蛋白表达。HK2与NC mimic组相比，*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001，****P < 0.0001。
Figure 2. Over-expression of miR-125b-5p inhibited the proliferation and aerobic glycolysis in GBC-SD cell
图 3 miR-125b-5p靶向负调控HK2
A：starBase数据数据库预测miR-125b-5p和HK2的靶向结合位点；B：双荧光素酶实验验证靶向关系，与NC mimic组相比，**P < 0.01；C：RT-qPCR检测HK2在胆囊癌和胆囊上皮细胞系中的mRNA水平，与HGBEC组相比，****P < 0.0001；D：Western blot检测HK2在胆囊癌和胆囊上皮细胞系中的蛋白水平，与HGBEC组相比，****P < 0.0001；E：RT-qPCR检测过表达miR-125-5p对HK2 mRNA水平的影响，与NC mimic组相比，**P < 0.01；F：Western blot检测过表达miR-125-5p对HK2蛋白水平的影响，与NC mimic组相比，***P < 0.001；G-H：Western blot检测过表达miR-125-5p对HK2蛋白水平的影响，与NC mimic组相比，***P < 0.001。
Figure 3. miR-125b-5p targeted and negatively regulated HK2
图 4 miR-125b-5p靶向HK2抑制GBC-SD细胞增殖和有氧糖酵解
A：RT-qPCR检测HK2 mRNA表达；B：CCK-8检测细胞增殖活力；C：乳酸含量检测；D：葡萄糖消耗量检测；E：ATP水平检测；F和G：LDHA、PDK1和HK2的蛋白水平测定。与NC mimic组相比，**P < 0.01，***P < 0.001，****P < 0.0001；与miR-125b-5p mimic+pcDNA-NC组相比，△P < 0.05，△△P < 0.01。
Figure 4. miR-125b-5p inhibited theproliferationandaerobic glycolysis in GBC-SD cellby targeting HK2
表 1 引物序列
Table 1. Primer sequences
基因名 引物序列 （F：上游引物，R：下游引物，5′-3′） miR-125b-3p F：TCCCTGAGACCCTAACTTGTGA R：TCACAAGTTAGGGTCTCAGGGA U6 F：CGCTTCGGCAGCACATATAC R：AATATGGAACGCTTCACGA 
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