Clinical Significance of Uterine Artery and Luteal Blood Flow Doppler Parameters Pregnancy of Uncertain Viability
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摘要:
目的 探讨子宫动脉及黄体血流多普勒参数在早期妊娠不确定丢失中的临床意义。 方法 以64例早期妊娠胚胎存活力不确定的孕妇为研究对象，经阴道超声检查测量其子宫动脉及黄体血流参数，以随访后的明确诊断为依据，将不可存活宫内妊娠者纳入研究组，可存活宫内妊娠者纳入对照组。 结果 不可存活妊娠组mUAPI（2.16±0.50）、mUARI（0.82±0.07），低于可存活妊娠组mUAPI（2.93±0.48）、mUARI（0.89±0.05），差异有统计学意义（P < 0.05）；不可存活妊娠组黄体血流PI（0.85±0.13）、RI（0.56±0.06）、高于对照组黄体血流PI（0.75±0.13）、黄体血流RI（0.50±0.06），差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 子宫动脉及黄体血流搏动指数对早期存活力不确定妊娠临床咨询有指导意义。 Abstract:Objective To explore the clinical significance of uterine artery and luteal flow Doppler parameters in pregnancy of uncertain viability. Methods A total of 64 women with pregnancy of uncertain viability in first trimester were selected as the research subjects. The uterine artery and luteal blood flow parameters were measured by transvaginal ultrasound. Based on the definite diagnosis after follow-up, non-viable intrauterine pregnancies were included in the study group, and viable intrauterine pregnancies were included in the control group. Results The mUAPI （2.16±0.50） and mUARI （0.82±0.07） in the non-viable pregnancy group were significantly lower than the mUAPI （2.93±0.48） and mUARI （0.89±0.05） in the viable pregnancy group, with statistically significant differences （P < 0.05）. The luteal blood flow PI （0.85±0.13） and RI （0.56±0.06） in the non-viable pregnancy group were significantly higher than the luteal blood flow PI （0.75±0.13）, luteal blood flow RI （0.50±0.06） in control group, with statistically significant （ P < 0.05）. Conclusion Uterine artery and corpus luteum blood flow Doppler parameters are useful for guiding clinical consultations in pregnancies of uncertain viability. -
Key words:
- Ultrasonography /
- Abortion /
- Uterine artery /
- Corpus luteum
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随着现代医学发展，临床医疗逐渐步入“基因时代”，很多疾病的发生发展与基因密切相关[1]，MTHFR C677T基因是近年来的研究热点之一，MTHFR C677T T/T基因型患者在脑卒中、冠心病中均较C/T、C/C基因型有更高的发病率[2]，且T/T基因型患者PCI术后预后不佳，需要着重临床干预[3-5]。另外，人们还认识到，因基因变异，服药后的反应会有差异，针对基因个体化用药已经成为目前临床上趋势，譬如临床上冠心病患者常用药物氯吡格雷，因CYP2C19基因变异[6]，对药物代谢速度不同，在临床上表现为超快代谢型、快代谢型、中间代谢型、慢代谢型4种患者[7-8]，针对这4种患者，临床用药应有差异。随着药物球囊在冠心病介入治疗患者中的应用越来越多，针对药物球囊术后患者的治疗成为临床上亟待解决的问题[9-11]。本研究选择行药物球囊术的患者，将2种基因检测结合起来，针对不同个体的基因型差异，精准用药，随访术后360 d内发生 MACE事件、重要脏器并发症以及药物不良反应的情况，为临床上药物球囊术后治疗提供新的临床思路。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
选择2019年1月1日至2019年12月31日在河北医科大学第一医院和石家庄市人民医院心内科住院行冠脉造影术（coronary angiography，CA）及紫杉醇释放冠脉球囊导管术的300名患者。
入选标准：同意入组本研究，符合临床诊断为冠心病的患者（遵照人卫出版社第8版内科学中冠心病的诊断[12]）并行冠脉造影及药物球囊扩张术的患者。
排除标准：（1）无法配合进行术后360 d随访的患者；（2）诊断为急性心肌梗死的患者；（3）既往冠脉支架或者冠脉搭桥术的患者；（4）伴有严重的心力衰竭、肾衰竭、肝硬化的患者；（5）处于肿瘤、风湿免疫疾病、内分泌疾病、血液系统疾病终末期患者；（6）本单位伦理委员会认为不适宜入选的患者。
1.2 研究方法
按照住院号单双号随机分为对照组及实验组。其中单号设定为对照组，共147例，年龄42～68岁，平均（55.74±9.39）岁，按照常规服药方案治疗；双号设定为实验组，共153例，年龄39～71岁，平均（54.94±9.57）岁。2组有可比性。对患者进行MTHFR C677T、CYP2C19基因检测，根据基因检测结果进行有针对性药物干预。本研究手术中应用药物涂层球囊为紫杉醇释放冠脉球囊导管，商品名：SeQuent Please，德国BRAUN公司生产。
1.3 CA术前管理
对照组患者按照药物球囊手术常规进行检查，实验组患者完善MTHFR C677T、CYP2C19基因检测。按照药物球囊术前常规[13-14]给予双联抗血小板治疗3个月后改为单联抗血小板治疗长期维持，然后依据患者情况给予降压、降糖、调脂、抗凝、改善心肌重构的治疗。
1.4 手术过程
由固定的2位心内科主任医师对患者的冠脉造影结果进行SYNTAX II评分并进行CRUSADE出血风险评分。药物球囊手术操作由2个医院的固定1名心内科主任医师完成。术中根据CRUSADE出血风险评分量表，对中低风险患者使用普通肝素抗凝，对高风险患者使用比伐芦定抗凝，药物球囊应用前对病变充分预扩张，术中扩张药物球囊为标准压力持续60 s[15]，药物球囊手术失败患者自动退出本研究。
1.5 药物球囊术后管理
对照组术后用药为氯吡格雷片（深圳信立泰药业）75 mg， 1次/d维持3个月+阿司匹林肠溶片（美国阿斯利康公司）100 mg ，1次/d维持长期服用，其余药物依据病情服用。
实验组用药方案为：MTHFR C677T基因分型，针对T/T基因型患者加用马来酸依那普利叶酸片[16-18]（深圳奥萨制药有限公司，该药为单片复方制剂，其中含有马来酸依那普利片 10 mg、叶酸片0.8 mg） 10.8 mg，1次/d，C/C、C/T基因型患者按照常规服药。CYP2C19基因分型[19]，针对超快代谢型患者减少氯吡格雷剂量为50 mg ，1次/d，快代谢型患者应用氯吡格雷剂量为75 mg ，1次/d，中间代谢型患者应用氯吡格雷150 mg ，1次/d， 1个月后改为75 mg 1/日[6]，慢代谢型患者直接口服替格瑞洛片（美国阿斯利康公司） 90 mg ，2次/d[20]，见表1。
表 1 实验组用药方案Table 1. Treatment plan of experimental group检测基因 检测位点 分型 用药方案 MTHFR C677 T/T 加用马来酸依那普利叶酸片 1次/d C/C、C/T 常规治疗 CYP2C19 CYP2C19*2
CYP2C19*3
CYP2C19*17超快代谢型 氯吡格雷剂量为50 mg 1次/d 快代谢型 氯吡格雷剂量为75 mg 1次/d 中间代谢型 氯吡格雷150 mg 1次/d 1个月后改为75 mg 1次/d 慢代谢型 替格瑞洛片 90 mg 2次/d 1.6 观察指标
2组患者术后360 d的 MACE事件发生率、重要脏器并发症以及药物不良反应情况。
1.7 统计学处理
应用用SPSSV17.0软件处理处理所有数据，计量资料用（均值±标准差）表示，用t检验；计数资料用率表示，用卡方检验。P < 0.05（双侧）为有统计学意义。
2. 结果
2.1 2组患者一般情况
2组患者临床特征（表2）、基因分布情况（表3）、入院合并用药情况（表4）、冠脉SYNTAX II评分、CRUSADE出血风险评分及药物球囊治疗情况、平均球囊直径及长度（表5）2组间差异无统计学意义（P > 0.05），有可比性。
表 2 2组组患者的临床特征（$\bar x \pm s $ ）Table 2. Clinical features of patients in two groups （$\bar x \pm s $ ）临床特征 对照组（147例） 实验组（153例） t/χ2 P 年龄（岁） 55.74 ± 9.39 54.94 ± 9.57 0.642 0.709 男性［n（%）］ 90（61.2） 91（59.4） 0.507 0.783 糖尿病［n（%）］ 42（28.5） 47（30.7） 1.484 0.291 高血压［n（%）］ 51（34.6） 54（35.2） 1.526 0.224 吸烟［n（%）］ 61（41.4） 64（43.1） 2.404 0.217 心脑血管病家族史［n（%）］ 67（45.5） 63（41.7） 2.284 0.274 ALT（U） 37.6 ± 14.12 36.7 ± 12.15 0.781 0.553 AST（U） 31.3 ± 11.27 31.5 ± 12.73 0.751 0.712 Scr（μmol/L） 74.9 ± 17.05 75.7 ± 16.09 0.809 0.677 TC（mmol/L） 4.49 ± 0.97 4.54 ± 0.96 0.907 0.703 TG（mmol/L） 2.07 ± 2.60 2.09 ± 1.74 0.784 0.624 LDL-C（mmol/L） 3.63 ± 0.92 3.57 ± 0.77 0.800 0.678 HDL-C（mmol/L） 1.09 ± 0.61 1.11 ± 0.93 0.854 0.794 左心室射血分数（%） 44.02 ± 10.29 43.22 ± 11.27 0.773 0.761 左心室舒张末期内径（mm） 50.31 ± 7.27 51.31 ± 6.27 0.774 0.793 表 3 2组患者基因分布情况[n（%）]Table 3. Genotype distribution of patients in two groups [n（%）]基因分布 对照组
（147例）实验组
（153例）t/χ2 P MTHFR C677 T/T 24（16.3） 26（16.9） 1.862 0.264 C/C、C/T 123（83.6） 127（83.0） 2.395 0.235 CYP2C19 超快代谢型 28（19.0） 31（20.2） 1.865 0.257 快代谢型 44（29.9） 46（30.6） 1.609 0.223 中间代谢型 46（31.2） 44（28.7） 1.521 0.241 慢代谢型 29（19.7） 32（20.9） 1.679 0.262 表 4 2组患者的合并用药情况[n（%）]Table 4. Combined medication features of patients in two groups [n（%）]
合并用药对照组
（147例）实验组
（153例）t/χ2 P 低分子肝素 31（21.0） 30（19.6） 1.845 0.216 β-受体阻滞剂 69（46.9） 71（46.4） 1.956 0.257 Ⅱb/Ⅲa 24（16.3） 26（15.6） 1.874 0.253 比伐芦丁 11（7.4） 10（6.5） 2.017 0.272 降糖药物 41（27.8） 45（29.4） 1.809 0.201 CCB 49（33.3） 50（32.6） 1.874 0.255 ACEI/ARB/ARNI 23（15.6） 26（16.9） 1.852 0.253 表 5 2组患者的冠脉SYNTAX II评分、CRUSADE出血风险评分及手术情况（$\bar x \pm s $ ）Table 5. SYNTAX II score, CRUSADE score and operation condition of patients in two groups （$\bar x \pm s $ ）
手术情况对照组
（147例）实验组
（153例）t/χ2 P SYNTAX II评分 22.86 ± 8.59 21.63 ± 9.42 2.81 0.22 CRUSADE出血风险评分 34.84 ± 12.59 31.97 ± 11.57 2.86 0.29 平均靶血管狭窄程度（%） 86.4 ± 11.4 85.3 ± 12.3 1.86 0.21 平均球囊直径（mm） 3.37 ± 0.81 3.40 ± 0.42 1.75 0.25 平均球囊长度（mm） 23.4 ± 4.40 24.9 ± 3.87 1.81 0.24 2.2 2组患者术后360 d的 MACE事件发生率情况
实验组术后360 d的 MACE事件发生率显著低于对照组（P < 0.05），见表6。
表 6 术后360 d MACE[n（%）]Table 6. MACE within 360 days after operation [n（%）]
MACE事件对照组
（147例）实验组
（153例）t/χ2 P 心脏死亡 2（1.3） 1（0.6） 2.133 0.246 心肌梗死 6（4.0） 1（0.6） 2.461 0.154 心力衰竭 6（4.0） 2（1.3） 2.846 0.196 心脏原因再次入院 10（6.8） 3（1.9） 3.551 0.101 靶血管再次血运重建 8（5.4） 1（0.6） 4.461 0.068 总MACE事件 32（21.7） 8（5.2） 6.861 0.014* *P < 0.05。 2.3 2组患者术后360 d的重要脏器并发症情况
实验组术后360 d的 重要脏器并发症发生率显著低于对照组（P < 0.05），见表7。
表 7 术后360 d 重要脏器并发症[n（%）]Table 7. Important organ complications within 360 days after operation [n（%）]
重要脏器并发症对照组
（147例）实验组
（153例）t/χ2 P 脑梗死 2（1.3） 1（0.6） 2.133 0.246 脑出血 4（2.6） 1（0.6） 2.012 0.184 消化道出血 3（2.0） 1（0.6） 2.098 0.198 泌尿系出血 2（1.3） 1（0.6） 2.133 0.246 眼底出血 4（2.6） 1（0.6） 2.012 0.184 鼻出血 4（2.6） 0 - - 总并发症 16（10.8） 5（3.2） 4.861 0.042* *P < 0.05。 2.4 2组患者术后药物不良反应发生率
2组患者术后药物不良反应发生率情况差异无统计学意义（P > 0.05），见表8。
表 8 药物不良反应情况[n（%）]Table 8. Adverse drug reactions [n（%）]
药物不良反应对照组
（147例）实验组
（153例）t/χ2 P 肝肾功损伤 2（1.3） 2（1.3） 2.131 0.298 胃肠症状 3（2.0） 2（1.3） 2.456 0.196 皮疹 2（1.3） 2（1.3） 2.131 0.298 干咳 3（2.0） 4（2.6） 2.984 0.296 血小板或血红蛋白下降 2（1.3） 2（1.3） 2.131 0.298 3. 讨论
甲硫氨酸-叶酸代谢循环会产生，这个途径发生异常会导致体内Hcy蓄积，MTHFR是参与甲硫氨酸-叶酸代谢的重要催化酶，MTHFR催化活性的下降会造成Hcy水平升高。MTHFR基因在多个位点存在多态性，其中常见的基因变异位点是 C677T等位基因C→T发生突变，会导致其产物蛋白子分子第223位的丙氨酸→缬氨酸，从而改变催化活性[21]。在突变的C/T、T/T两种类型中，其中 T/T 型活性最差[22]，T/T型往往较C/C、C/T型有更高的Hcy浓度，而高浓度的Hcy损害血管内皮细胞，认为是冠心病的重要致病因素[23]，MTHFR C677 T/T基因型是冠心病与脑卒中的独立危险因素[17]，推荐服用含有0.8 mg叶酸的固定复方制剂以预防脑卒中[24]。故本研究在MTHFR C677 T/T型患者中选择应用马来酸依那普利叶酸片作为实验药品，该药品在减少脑卒中及心血管事件上有众多临床循证证据[18]。
药物球囊是将紫杉醇药物涂层覆盖着球囊外壁，通过球囊扩张紧密接触血管内膜，从而将抗增殖药物紫杉醇涂抹至血管内膜，达到抑制血管内膜增生效果[25]，术后需要1～3个月双联抗血小板治疗[26]，临床用药上往往选择阿司匹林肠溶片100 mg， 1次/d+氯吡格雷片75 mg ，1次/d这对“黄金搭档”，但仍有 5%～40%的患者术后会发生MACE事件[27]，这是因为氯吡格雷是前体药物，需要 CYP2C19 酶水解代谢才能起效[28]，CYP2C19基因具有多态性，最常见突变位点就是CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*17[29]，其中CYP2C19*2、CYP2C19*3导致CYP2C19酶活性降低或者丧失，CYP2C19*17导致CYP2C19酶活性增强[30]。根据基因分型个体化服药[31]，方能收到最好的临床疗效，减少MACE事件。
本研究在应用紫杉醇释放冠脉球囊导管术的患者中，随机按照住院号单双号分为对照组及实验组，对照组按照常规服药方案治疗；实验组对患者进行MTHFR C677T、CYP2C19基因检测，根据基因检测结果进行有针对性药物干预。2组患者的临床特征包括入院合并用药情况、基因分布情况、冠脉SYNTAX II评分、CRUSADE出血风险评分及药物球囊治疗情况、平均球囊直径及长度2组间差异无统计学意义（P > 0.05），临床基线一致，有可比性，实验结果可信度强。实验组术后360 d的 MACE事件发生率及重要脏器并发症显著低于对照组（P < 0.05），但是药物不良反应发生率情况差异无统计学意义（P > 0.05），显示出MTHFR C677T、CYP2C19基因检测的优势。
综上所述，MTHFR C677T、CYP2C19基因检测在应用紫杉醇释放冠脉球囊导管术的患者中应用可以减少术后 MACE事件及重要脏器并发症发生率，且不增加药物不良反应，可做为行紫杉醇释放冠脉球囊导管术患者的重要选择。
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图 3 子宫动脉参数测量
A：不可存活妊娠的子宫动脉测量（PI：2.28，RI：0.86）；B：可存活妊娠的子宫动脉测量，可见明显舒张期切迹（PI：2.92，RI：0.87）。
Figure 3. Measurement of uterine artery parameters
表 1 2组孕妇人口统计学特征及临床资料[（$\bar x \pm s $）/n（%）]
Table 1. Demographic characteristics and clinical data of pregnant women in the two groups [（$\bar x \pm s $）/n（%）]
人口统计学及临床特征 不可存活妊娠组 可存活妊娠组 χ2/t P 年龄（岁） 29.32 ± 5.08 27.00 ± 4.85 1.870 0.066 体重（kg） 54.00 ± 7.54 55.52 ± 10.07 −0.678 0.501 BMI（kg/㎡） 21.12 ± 3.02 21.52 ± 3.47 0.319 0.626 平均动脉压（mmHg） 85.35 ± 6.87 83.25 ± 5.78 1.024 0.067 停经时间（d） 49.4 ± 7.8 46.2 ± 8.3 1.768 0.089 是否吸烟 是 2（6.46） 1（3.03） 0.607# 否 29（93.54） 32（96.97） 孕次 1次（首次怀孕） 10（32.26） 11（33.33） 0.008 0.927 ≥2次 21（67.74） 22（66.67） 产次 0次（未经产） 14（45.16） 19（57.58） 0.986 0.321 ≥1次 17（54.84） 14（42.42） 血清hCG（IU/L） 7752.97 ± 4240.45 13926.00 ± 4958.90 −4.351 < 0.001* 胚芽 可见 6（19.35） 5（15.15） 0.198 0.656 未见 25（80.65） 28（84.85） 平均孕囊直径（mm） 14.8 ± 6.7 9.9 ± 3.7 3.609 0.001* BMI为体质指数（体重除以身高的平方）；*P < 0.05。#该处P值由FISHER确切概率法所得，故无χ2值。 
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表 2 2组子宫动脉及黄体血流多普勒参数比较（$\bar x \pm s $）
Table 2. Comparison of Doppler ultrasound parameters of uterine artery and luteal blood flow between two groups （$\bar x \pm s $）
组别 n 子宫动脉多普勒参数 黄体血流多普勒参数 mUARI mUAPI RI PI 不可存活组 31 0.82 ± 0.07 2.16 ± 0.50 0.56 ± 0.06 0.85 ± 0.13 可存活组 33 0.89 ± 0.05 2.93 ± 0.48 0.50 ± 0.06 0.75 ± 0.13 t −4.297 −6.228 3.481 3.001 P < 0.001* < 0.001* 0.001* 0.004* *P < 0.05。
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