Advances in the Mechanism of Hepatotoxic Effects Induced by α-amanitin
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摘要: 鹅膏菌是一类可引起急性中毒的蘑菇种属，90％以上野生菌中毒死亡事件均由鹅膏毒肽引发，α-鹅膏毒肽（α-amanitin、α-AMA）是其中毒性最强的成分，肝脏是其毒性靶器官。RNA聚合酶Ⅱ（RNA pol Ⅱ）转录抑制是α-鹅膏毒肽导致肝细胞损伤的公认机制，但其他可能的毒理学机制尚待阐明。主要从α-鹅膏毒肽诱导肝细胞凋亡、自噬、炎症、氧化应激等毒性机制，中毒后临床治疗等方面进行综述，旨在为鹅膏毒肽中毒研究以及防治提供新的思路。Abstract: Amanita is a genus of mushrooms that can cause acute poisoning, and more than 90% of wild mushroom poisoning deaths are caused by its toxins. α-amanitin （α-AMA） is the most toxic component, and the liver is the major target of its toxicity. Transcriptional inhibition of RNA polymerase Ⅱ （RNA polⅡ） is a recognized mechanism of α-amanita toxin-induced hepatocyte injury, but other possible toxicological mechanisms are yet to be identified. The article reviews the toxic mechanisms of α-amanitin induced apoptosis, autophagy, inflammation and oxidative stress in hepatocytes, and the clinical treatment after poisoning, aiming to provide new directions for the research and prevention of Amanita poisoning.
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Key words:
- α-amanitin /
- Hepatotoxicity /
- Mechanism of action /
- Clinical treatment
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恙虫病（Tsutsugamushidisease）亦称丛林斑疹伤寒感染性疾病，病因是由携带恙虫病东方体（Orientia tsutsugamushi）的恙螨幼虫叮咬人体表面而引起的疾病，主要流行于东亚和东南亚地区。我国恙虫病的流行整体呈上升趋势，云南省属于亚热带湿润气候，为恙虫生长提供了良好的环境条件，省内流行高峰地区为保山市、临沧市和德宏州。恙虫病临床表现多样，以发热、皮疹、特异性焦痂和淋巴结肿大为主要特征，具有隐匿性，早期容易误诊。后期合并脓毒症后，诊疗难度增大，病死率增高。目前没有重症恙虫病的统一诊断标准，为了探索重症恙虫病的影响因素，本研究将脓毒症作为界定重症的标准。脓毒症是重症监护室的常见病，全球每年死亡人数达300万，病死率达50%[1]。为了寻找恙虫病合并脓毒症的早期预测工具，本研究通过构建恙虫病合并脓毒症的列线图（Nomogram）模型，为恙虫病的早诊早治提供有效的临床应用工具。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
采用回顾性研究方法，选取2012年6月至2023年12月昆明市第三人民医院收治的恙虫病患者作为研究对象（n = 271），通过纳排标准共计纳入235例患者，其中恙虫病合并脓毒症患者设为观察组（n = 138）；恙虫病未合并脓毒症患者设为对照组（n = 97）。该研究经过昆明市第三人民医院伦理委员会批准（2022060814）。
1.2 纳入标准
所有入组患者均符合恙虫病的诊断标准，诊断依据参考《传染病学》（第9版）[2]内容。（1）流行病学史：患者发病前有农田或草地坐卧史；（2）临床表现：高热、畏寒、溃疡或焦痂、皮疹、肌痛、肝脾肿大或淋巴结肿大等；（3）实验室检查：外斐试验显示变形杆菌OXk凝集试验凝集效价≥1∶160；（4）临床高度怀疑恙虫病但未能确诊，通过使用药物诊断性治疗后（四环素类、喹诺酮类、氯霉素、阿奇霉素），体温在3 d内恢复正常；具有上述其中的3项即可做出临床诊断。观察组患者除了符合恙虫病诊断以外，出院诊断还应符合脓毒症诊断标准[3]，并且为首次入住ICU。
1.3 排除标准[4]
（1）临床资料不全者；（2）严重慢性基础疾病者；（3）孕产妇、病毒性肝炎感染者和HIV感染者；（4）年龄<18岁者；（5）肿瘤患者；（6）住院时间<24 h的患者。
1.4 纳入的主要变量
研究者经过系统培训，经由2名研究者同时收集数据。从医院电子病例信息系统（hospital electronic case information system，HIS）中收集患者的诊疗信息，患者的一般资料包括：性别（Sex）、年龄（Age）、居住地、民族、婚姻状况、职业、发病时间（d）、临床症状、发现焦痂部位等。收集患者入院24 h内的实验室检查指标，主要包括：序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA），血沉（ESR）、电解质（K、Na、Cl、Ca、Mg、P）、白细胞（WBC）、中性粒细胞（NEUT）、淋巴细胞（LYMPH）、嗜酸粒细胞（EOS）、红细胞（RBC）、血红蛋白（HGB）、红细胞分布宽度（RDW-SD）、红细胞压积（HCT）、血小板（PLT）、平均血小板体积（mpv）、超敏C反应蛋白（hCRP）、降钙素原（PCT）、凝血酶原时间（PT）、国际标准化比值（INR）、部分凝血酶原时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、白球比（A/G）、前白蛋白（PA）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、门冬氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰基转移酶（GGT）、碱性磷酸酶（ALP）、乳酸脱氢酶（LDH）、肌酐（CREA）、尿素（UREA）、尿酸（UA）、免疫球蛋白G（IgG）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白E（IgE）、肌酸激酶（CK）、肌红蛋白（MYO）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、高敏肌钙蛋白（TNT-HS）、CD45+淋巴细胞计数（CD45+）、CD4+T细胞计数（CD4+）、CD8+T细胞计数（CD8+）、CD4+/CD8+、白介素-1β（IL-1β）、白介素-2（IL-2）、白介素-4（IL-4）、白介素-5（IL-5）、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）、白介素-10（IL-10）、白介素-12（IL-12）、白介素-17（IL-17）、干扰素-α（IFN-α）、干扰素-γ（IFN-γ）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）。缺失值的处理：对于缺失值>30%的因子进行删除，以上因子未出现缺失值>30%的情况；对于缺失值≤30%的因子进行多重插补法填补缺失值，缺失值≤30%的因子共计12个：IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-17、IFN-α、IFN-γ、TNF-α。数据清洗后共计得到75个因子，成功建立数据库并进行统计分析。
1.5 统计学处理
使用SPSS 21.0软件进行统计分析。利用Shapiro-Wilk检验进行数据的正态分布分析，当计量资料符合正态分布时，以均数±标准差（$\bar x \pm s $）来表示，采用独立样本t检验进行组间差异的分析；当计量资料符合偏态分布时，以“中位数（四分位数）[M（QL，QU）]”表示，使用Mann-Whitney U检验进行组间差异的分析。计数资料以“例（构成比或百分率，%）”描述，采用χ2检验或Fisher精确检验进行组间差异分析，以上检验均以P < 0.05为差异具有统计学意义，检验水准ɑ = 0.05。对变量进行多重共线性检验，以方差膨胀系数（VIF）>10为变量间存在多重共线性。利用R 4.3.0语言“glmnet”包进行绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，Lasso）回归筛选变量，利用二元Logistic回归构建列线图模型，并使用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线和校准曲线评估模型的区分度和拟合度，并通过临床决策曲线（decision curve analysis，DCA）进行临床效用分析。
2. 结果
2.1 患者的一般资料比较
根据纳排标准，235例恙虫病患者成功入组：观察组138例（58.7%），对照组97例（41.3%）。总体男性患者137例（58.3%），女性患者98例（41.7%）。总体平均年龄（48.7±14.8）岁，年龄≥60岁的患者共有53例（22.1%），观察组患者年龄高于对照组，差异具有统计学意义（P < 0.05）。
235例患者的临床表现中，临床症状发生率>30%的症状包括：发热、头痛、畏寒、乏力、肌痛、咳嗽。焦痂或溃疡的发生率为100%，焦痂发生部位举例见图1。2组患者间的性别、居住地、民族、婚姻、职业、发病时间、临床症状、发现焦痂和发生部位的比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。
在实验室检查指标中，2组患者间比较有统计学意义的指标有（P < 0.05）： K+、ALT、IgA、IgG、IL-1β、IL-5，见表1，其余实验室检查指标差异均无统计学意义（P > 0.05）。
表 1 2组患者的一般资料比较[n（%）/M（P25，P75）/$\bar x \pm s $]Table 1. Comparison of general information between two groups of patients [n（%）/M（P25，P75）/$\bar x \pm s $]项目 样本总量（n=235） 观察组（n=138） 对照组（n=97） t/χ2/Z P 年龄（岁） 48.7±14.8 50.9±14.7 46.5±14.6 t=2.352 0.019* 性别 男性 137（58.3） 75（54.7） 62（63.9） χ2=2.146 0.143 女性 98（41.7） 63（45.3） 35（36.1） 居住地 市区 100（42.6） 58（41.8） 42（43.1） χ2=0.037 0.846 郊县 135（57.4） 80（58.2） 55（56.9） 民族 汉族 214（91.1） 122（88.1） 92（95.2） χ2=2.903 0.088 其他族 21（8.9） 16（11.9） 5（4.8） 婚姻 已婚 217（92.3） 130（94.2） 87（89.7） χ2=1.639 0.200 未婚 18（7.7） 8（5.8） 10（10.3） 职业 农民 157（66.8） 90（65.2） 67（69.1） χ2=0.382 0.537 非农 78（33.2） 48（34.8） 30（30.9） 发病时间（d） 14（9.5，19.0） 14（10，19.0） 14（9.0，19.0） Z=−0.445 0.656 发热 229（97.4） 135（97.8） 94（96.9） χ2=0.193 0.660 头痛 138（58.7） 80（58.0） 58（59.8） χ2=0.078 0.780 畏寒 139（59.1） 81（58.7） 58（59.8） χ2=0.028 0.866 乏力 106（45.1） 62（44.9） 44（45.4） χ2=0.004 0.948 肌痛 96（40.9） 56（40.6） 40（41.2） χ2=0.010 0.919 咳嗽 80（34.0） 48（34.8） 32（33.0） χ2=0.082 0.775 K+（mmol/L） 3.52±0.44 3.46±0.44 3.58±0.43 t=1.940 0.041* ALT（U/L） 82.50（50.25，126.0） 70（49，112.5） 92（53，137） Z =−1.925 0.044* IgA（g/L） 2.15（1.89，2.17） 2.17（1.67，2.20） 2.12（1.98，2.37） Z=−1.852 0.046* IgG（g/L） 10.29（9.17，10.97） 9.11（8.54，11.23） 10.34（9.86，11.45） Z=−1.762 0.018* IL-1β（pg/mL） 24.49（17.54，24.51） 23.12（22.15，25.18） 25.42（18.88，27.91） Z=−1.281 0.020* IL-5（pg/mL） 2.31（2.11，2.81） 1.15（1.11，2.61） 2.40（1.61，2.87） Z=−1.695 0.009* *P < 0.05。 2.2 Lasso回归筛选变量
先使用方差膨胀系数（VIF）对75个因子进行多重共线性检验，结果显示部分关键因子VIF>10，提示因子间存在多重共线性关系。因此，使用Lasso回归算法，对因子进行筛选更为可靠，见图2。通过十折交叉验证法，利用Lasso回归模型确定最佳惩罚项系数λ，并在λ+S$\bar x $处筛选变量，最终筛选出12个潜在的诊断因素，分别为：sex、age、K+、ALB、UREA、UA、IgA、IL-2、IL-5、IL-6、IFN-γ、PLT，见图3。将12个潜在变量纳入多因素Logistic回归进行分析。
2.3 恙虫病合并脓毒症的多因素分析
变量设置：组别作为因变量（1为观察组；0为对照组），sex（1为男性，0为女性）、age、K+、ALB、UREA、UA、IgA、IL-2、IL-5、IL-6、IFN-γ、PLT作为自变量。Logistic多因素分析显示，age、PLT、UA、IgA是恙虫病合并脓毒症的独立影响因素（P < 0.05），见表2。恙虫病合并脓毒症的预测模型为：Logit（P）= 0.038×age-0.005×PLT +0.004×UA-0.386×IgA-0.722，其中P为发生概率。
表 2 恙虫病合并脓毒症的多因素Logistic回归分析Table 2. Multivariate logistic regression analysis of tsutsugamushi disease complicated with sepsis指标 β S.E. Wald P OR 95%CI Age 0.038 0.011 12.584 <0.001* 1.039 1.017～1.061 PLT −0.005 0.002 4.553 0.033* 0.995 0.990～1.000 UA 0.004 0.002 5.319 0.021* 1.004 1.001～1.008 IgA −0.386 0.186 4.313 0.038* 0.680 0.472～0.979 IL-6 −0.004 0.002 2.627 0.105 0.996 0.991～1.001 IFN-γ 0.009 0.005 2.983 0.084 1.009 0.999～1.018 常量 −0.722 0.803 0.808 0.369 0.486 *P < 0.05。 2.4 列线图模型的建立
根据恙虫病合并脓毒症的多因素模型结果，通过列线图（Nomogram）形成模型的可视化。Nomogram模型显示：总分为每项指标所得分数的总和，所得分数越高，恙虫病患者发生脓毒症的概率越大，见图4。
2.5 列线图模型的效能评价
根据恙虫病合并脓毒症的多因素模型结果绘制ROC曲线，结果显示：模型的曲线下面积（AUC）为0.721（95%CI：0.656～0.786，P < 0.001）。准确度为66.8%，敏感度为69.1%，特异度为63.1%，约登指数（Youden’ s index）为0.321。提示该模型的区分度较好，见图5。
图 5 恙虫病合并脓毒症预测模型的ROC曲线Figure 5. ROC curve of the predictive model for tsutsugamushi disease combined with sepsis校准曲线结果显示，恙虫病合并脓毒症的多因素模型校准曲线与理想曲线（45° 直线）重合度高，Hosmer-Lemeshow检验χ2 = 6.087，P = 0.179，拟合优度检验一致性较好，提示该模型具有良好的一致性，见图6。
图 6 恙虫病合并脓毒症列线图模型的校准曲线Figure 6. Calibration curve of Nomogram model for tsutsugamushi disease combined with sepsis决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）结果显示，当Nomogram模型预测恙虫病合并脓毒症的概率阈值为0.1～0.9之间的净收益值较高，例如当概率阈值为0.4时，对应的损益比为2∶3，见图7。
图 7 恙虫病合并脓毒症列线图模型的DCA曲线Figure 7. DCA curve of the nomogram model of tsutsugamushi disease combined with sepsis2.6 治疗和预后
在药物治疗方面，药物使用频次以多西环素和喹诺酮类药物居多。多西环素的药物使用频次为78.3%，左氧氟沙星的药物使用频次为63.8%，莫西沙星的药物使用频次为47.2%，阿奇霉素的药物使用频次为42.9% ，其中2联用药占比66.8% 。平均用药时间10（7.0，14.0） d，平均住院时间14（9.5，19.0） d。在235例恙虫病患者中，实验室诊断确诊仅13例（5.5%），临床诊断确诊222例（94.5%），其中231例（98.3%）治愈出院，4例（1.7%）死亡。
3. 讨论
目前恙虫病影响着全球10亿人口，累及造成100万余人死亡[5]。1项汇总了10 a我国恙虫病的流行病学调查研究显示[6]，云南、广州和福建等地为全国的高发地区，发病高峰期与季节的温度、人群的年龄和职业等因素相关。在本研究中，农民占比66.8%，居住地以郊县为主，占比57.4%，其中以昆明市郊最多。男性患者占比58.3%，汉族人群占比91.1%，提示恙虫病的发病人群仍然以郊县农作人员为主。恙虫病的临床表现多见高热、寒战、淋巴结肿大、皮疹、焦痂或溃疡。其中焦痂是恙虫病最典型的特征，各国患者的焦痂阳性率不尽相同，韩国的焦痂阳性率为46%～92%，中国台湾的焦痂阳性率为10%[7]，印度的焦痂阳性率为17%[8]。本研究的焦痂阳性率为100%，全身各个部位均有可能发生，主要以阴潮味浓的部位为主。
恙虫病的药物治疗目前临床首选多西环素，本研究中治疗方案以多西环素为主，平均用药时间为10（7.0，14.0） d，2联用药方案占比66.8%，提示对于合并脓毒症的恙虫病患者，联合用药方案临床获益更多。
在本研究的预测模型中显示，恙虫病合并脓毒症的独立影响因素包括：age、PLT、UA、IgA。Nomogram模型可视化呈现了患病风险，随着患者年龄的增长和尿酸值的增高，合并脓毒症的风险越大；随着患者血小板值和免疫球蛋白A值的降低，合并脓毒症的风险亦越大。age是脓毒症患者30 d生存的危险因素[9]，也是评价恙虫病严重程度的预测因子[10]。在本研究中，老年患者占比22.1%，恙虫病患者随着年龄的增高，发生脓毒症的概率越高。PLT的水平与恙虫病和脓毒症均有密切关系，重症恙虫病患者的PLT水平更低[4]。本研究结果显示，PLT越低，恙虫病继发脓毒症的概率越大。PLT降低与缺血后的延迟组织损伤有关，PLT参与了脓毒症中组织损伤的发病机制，其中PLT的活化水平与脓毒症的严重程度直接相关[11]。分析恙虫病导致PLT降低的原因可能是：立克次体主要侵袭宿主的血管内皮细胞和巨噬细胞，血管内皮受损消耗大量的PLT，同时立克次体对抗巨噬细胞产生大量毒素，也会对血管内皮造成损害，从而导致恙虫病患者的PLT降低[12]。肾损伤在恙虫病患者中发病率较高，急性肾损伤是重症恙虫病的主要并发症之一，其损伤的机制为血容量不足和急性肾小管坏死[13]。梁桐等[4]的研究发现，重症恙虫病患者的尿酸水平相较单纯恙虫病患者升高明显。该结论与本研究结果一致。有研究显示，高尿酸血症是恙虫病严重程度的标志物，恙虫病患者应在病程早期检测血清尿酸水平[14]。恙虫病引起尿酸增高的原因包括[15]：（1）恙虫病立克次体可以损伤血管内皮细胞，刺激蛋白水解酶，增加黄嘌呤转化为尿酸；（2）恙虫病血管炎增加组织细胞耗氧量，促使一磷酸腺苷（AMP）分解为次黄嘌呤和尿酸；（3）恙虫病立克次体能够损伤肾脏，减少尿酸排除。恙虫病和脓毒症均与免疫功能的改变密切相关。IgA可以提高机体抗病毒和杀菌的能力，当恙虫病合并脓毒症时，IgA过度消耗导致免疫水平更低[16]。这与本研究结果一致：当IgA水平越低，恙虫病合并脓毒症的概率越高。1项关于脓毒症的研究显示，患者输注IgA的混合制剂，可以显著提高生存率[17]。
综上所述，本研究发现恙虫病合并脓毒症的患者具有年龄较大、血小板较低、尿酸较高、免疫功能低下的特征。该模型的建立有助于早期识别恙虫病合并脓毒症，提高治愈率，降低死亡风险。本研究也存在一定的不足：（1）样本量有限；（2）单中心的回顾性研究；（3）未对数据集拆分进行内部验证等。1项仅有78例样本的印度研究结果显示，存在焦痂、急性呼吸窘迫综合征和格拉斯哥评分是恙虫病合并脓毒症的独立危险因素[18]。这与本研究结果不尽相同，因此，为了探究更加准确的影响因素，还需要更多样本的多中心研究支持。
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