Advances in the Mechanism of Hepatotoxic Effects Induced by α-amanitin
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摘要: 鹅膏菌是一类可引起急性中毒的蘑菇种属，90％以上野生菌中毒死亡事件均由鹅膏毒肽引发，α-鹅膏毒肽（α-amanitin、α-AMA）是其中毒性最强的成分，肝脏是其毒性靶器官。RNA聚合酶Ⅱ（RNA pol Ⅱ）转录抑制是α-鹅膏毒肽导致肝细胞损伤的公认机制，但其他可能的毒理学机制尚待阐明。主要从α-鹅膏毒肽诱导肝细胞凋亡、自噬、炎症、氧化应激等毒性机制，中毒后临床治疗等方面进行综述，旨在为鹅膏毒肽中毒研究以及防治提供新的思路。Abstract: Amanita is a genus of mushrooms that can cause acute poisoning, and more than 90% of wild mushroom poisoning deaths are caused by its toxins. α-amanitin （α-AMA） is the most toxic component, and the liver is the major target of its toxicity. Transcriptional inhibition of RNA polymerase Ⅱ （RNA polⅡ） is a recognized mechanism of α-amanita toxin-induced hepatocyte injury, but other possible toxicological mechanisms are yet to be identified. The article reviews the toxic mechanisms of α-amanitin induced apoptosis, autophagy, inflammation and oxidative stress in hepatocytes, and the clinical treatment after poisoning, aiming to provide new directions for the research and prevention of Amanita poisoning.
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Key words:
- α-amanitin /
- Hepatotoxicity /
- Mechanism of action /
- Clinical treatment
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随着生育政策及社会经济形态的转变，高龄产妇（年龄≥35岁）数量日益增多。在妊娠及分娩过程中易损伤到盆底结构及功能，患盆底功能障碍性疾病（pelvic fIoor dysfunction，PFD）风险较高。诸多研究发现[1-2]，高龄产妇产后患盆底疾病风险远高于适龄产妇，且影响因素较多，一旦发生势必会对产妇生活质量造成严重影响，应给予高度重视。早期评估诊断盆底功能及结构变化对于预防及降低PFD疾病发生有着重要意义。盆底超声为评估PFD疾病的主要辅助检查技术之一，具有安全无创等优势。二维超声[3]、三维超声[4]为临床常用盆底超声技术，可量化评估观察盆底解剖结构形态学变化情况。但由于盆底结构较为复杂，误诊漏诊风险较高，仍需对超声技术诊断效能作进一步明确。基于此，本研究将对比盆底二维，三维超声评估适龄、高龄产妇产后早期盆底结构及功能的变化，旨在明确盆底超声诊断效能，为临床精准诊疗提供参考依据，现报道如下。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
选择本院2021年7月至2022年12月就诊的产后早期（6～8周）高龄产妇86例作为观察组，选择同期就诊的产后早期适龄产妇50例作为对照组。观察组年龄35～43岁（38.67±4.35）岁；BMI（24.14±2.58）kg/m2；孕次0～3次（1.38±0.14）次，人工流产史6例；对照组年龄22～34岁（27.15±4.21）岁；BMI（23.97±2.64）kg/m2；孕次0～3次（1.29±0.18）次，人工流产史5例。两组除年龄资料以外各项资料进行匹配，差异无统计学意义（P > 0.05）。
纳入标准：（1）符合盆底超声诊断适应证[5]；（2）高龄产妇年龄≥35岁；（3）单胎妊娠、足月、阴道自然分娩；（4）患者家属签署知情同意书。
排除标准：（1）妊娠前存在PFD疾病；（2）存在妊娠合并症、产后大出血、持续恶露、泌尿系统炎症者；（3）既往有盆腔手术史、占位性病变者；（4）产后接受盆底功能恢复治疗者。
1.2 方法
所有研究对象均接受盆底二维、三维超声诊断，所有操作均由同一位超声科医生完成。仪器选择：GE Voluson E10彩色多普勒超声诊断仪，并配备经阴道探头RM6C-D及编码对比成像软件。具体操作如下：叮嘱产妇排空大便，并保持膀胱适度充盈，选择截石体位，保持髋部微曲及轻度外展，充分暴露会阴部。检查者采用耦合剂均匀涂抹于探头表面上，并采用安全套包裹，将探头轻柔置入阴道，对其子宫双附件进行检查后，将其放置于受检者会阴部。首先进行二维超声扫描，选择盆底正中矢状切面（显示膀胱颈、膀胱、尿道、耻骨联合前下缘、后间隙等结构）进行扫描，观察盆底器官位置及运动情况，并于静息状态、Valsalva动作（深吸气后屏气向下用力，持续6 s）下测量膀胱颈位置（bladder neck position，BNP）、膀胱尿道后角（posterior urethravesical angel，PUA），并计算膀胱颈移动度（bladder neck descent，BND）、尿道旋转角（urethral rotation angel，URA）。接着开启三维超声扫描，进行盆底正中矢状切面、肛管横切面扫查（显示耻骨、直肠、尿道、阴道、肛门括约肌、肛提肌等结构），获取肛提肌裂孔图像，测量静息状态、Valsalva动作下肛提肌裂孔前后径 （ levator hiatal anteroposterior diameter，LHAP）、肛提肌裂孔左右径（levator hiatal lateral diameter，LHLP）、肛提肌裂孔面积（levator hiatal area，LHA）。
1.3 观察指标
（1）对比2组产妇盆底二维超声评估参数；（2）对比2组产妇盆底三维超声评估参数；（3）对比盆底二维、三维超声对适龄、高龄产妇产后PFD的诊断效能：以PFD疾病相关权威指南诊断标准（盆腔脏器脱垂[6]、压力性尿失禁等）为金标准，患PFD为阳性，未患为阴性，计算两种技术诊断灵敏度（真阳性/（真阳性+假阴性））、特异度（真阴性/（真阴性+假阳性））及准确性（（真阳性+真阴性）/总样本数）；（4）盆底二维、三维超声诊断图像。
1.4 统计学处理
将数据纳入SPSS23.0软件中分析，计量资料（盆底二维、三维超声评估参数）比较采用t检验，并以（
$\bar x \pm s$ ）表示，计数资料（诊断效能）采用χ2检验，并以率（%）表示，（P < 0.05）为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 2组产妇盆底二维超声评估参数比较
观察组静息状态BNP、PUA、Valsalva动作BNP水平、BND水平明显高于对照组（P < 0.05）；而Valsalva动作PUA及URA水平对比差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。
表 1 盆底二维、三维超声对适龄产妇产后PFD的诊断效能比较（n）Table 1. Comparison of the diagnostic efficacy of two-dimensional and three-dimensional ultrasound （n）诊断技术 金标准 灵敏度（%） 特异度（%） 准确性（%） 阳性 阴性 合计 二维超声 阳性 7 3 10 77.78（7/9） 92.68（38/41） 90.00（45/50） 阴性 2 38 40 合计 9 41 50 三维超声 阳性 8 1 9 88.89（8/9） 97.56（40/41） 96.00（48/50） 阴性 1 40 41 合计 9 41 50 χ2 − − − − 0.400 1.051 1.383 P − − − − 0.527 0.305 0.240 2.2 2组产妇盆底三维超声评估参数比较
观察组Valsalva动作LHAP、LHLP、LHA水平均明显高于对照组（P < 0.05）；而静息状态LHAP、LHLP、LHA水平对比差异无统计学意义（P > 0.05），见表2。
表 2 2组产妇盆底二维超声评估参数比较（$ \bar x \pm s $ ）Table 2. Comparison of the two groups of puerpera pelvic floor two-dimensional ultrasound evaluation parameter between the two groups （$ \bar x \pm s $ ）组别 n 静息状态 Valsalva动作 BND（cm） URA（°） BNP（cm） PUA（°） BNP（cm） PUA（°） 观察组 86 −2.34 ± 0.47* 120.47 ± 25.34* −0.59 ± 0.23* 137.45 ± 24.32 1.75 ± 0.35* 30.78 ± 6.53 对照组 50 −3.11 ± 0.56 104.68 ± 20.15 −1.74 ± 0.39 139.54 ± 25.47 1.37 ± 0.44 29.45 ± 5.84 t − 8.577 3.766 21.654 0.475 5.545 1.190 P − <0.001 <0.001 <0.001 0.636 <0.001 0.236 与对照组比较，*P < 0.05。 2.3 盆底二维、三维超声对高龄产妇产后PFD的诊断效能比较
50例适龄产妇中PFD患者9例，膀胱脱垂5例，压力性尿失禁4例，及阴道、直肠脱垂。盆底二维、三维对比无差异（P > 0.05）。86例高龄产妇中PFD患者27例，其中盆底脱垂15例，压力性尿失禁12例。盆底三维超声诊断灵敏度（92.59%）、准确性（91.53%）明显高于二维超声（70.37%、77.91%），P < 0.05，见表3、表4。
表 3 2组产妇盆底三维超声评估参数比较（$ \bar x \pm s $ ）Table 3. Comparison of pelvic floor three-dimensional ultrasound evaluation parameters between the two groups （$ \bar x \pm s $ ）组别 n 静息状态 Valsalva动作 LHAP（cm） LHLP（cm） LHA（cm2） LHAP（cm） LHLP（cm） LHA（cm2） 观察组 86 5.45 ± 1.26 3.01 ± 0.84 16.41 ± 2.54 6.07 ± 1.34* 4.16 ± 1.22* 25.25 ± 2.76* 对照组 50 5.12 ± 1.23 3.07 ± 0.58 15.72 ± 2.36 5.54 ± 1.25 3.73 ± 0.85 20.66 ± 2.52 t − 1.486 0.447 1.567 2.279 2.200 9.649 P − 0.140 0.656 0.119 0.024 0.030 <0.001 与对照组比较，*P < 0.05。 表 4 盆底二维、三维超声对高龄产妇产后PFD的诊断效能比较（n）Table 4. Comparison of the diagnostic effcacy of two-dimensional and three-dimensional ultrasound of pelvic floor for PFD in older women （n）诊断技术 金标准 灵敏度（%） 特异度（%） 准确性（%） 阳性 阴性 合计 二维超声 阳性 19 11 30 70.37（19/27） 70.37（48/59） 77.91（67/86） 阴性 8 48 56 合计 27 59 86 三维超声 阳性 25 5 30 92.59（25/27） 91.53（54/59） 91.86（79/86） 阴性 2 54 56 合计 27 59 86 χ2 − − − − 4.418 2.603 6.525 P − − − − 0.036 0.107 0.011 2.4 盆底二维、三维超声诊断图像
适龄、高龄产妇患者盆底二维、三维超声诊断图像分别见图1、图2，其中A为静息状态下盆底正中矢状切面；B为Valsalva动作下盆底正中矢状切面；C为断层成像模式观察肛提肌连续性，层间距2.5 mm（中间3幅图依次显示耻骨联合开放、正在关闭、已关闭状态；D为肛提肌裂孔；E为断层成像模式观察肛门括约肌连续性，其中左侧为肛门内括约肌下缘，右侧为外括约肌上缘。
图 1 适龄产妇A：静息状态下盆底正中矢状切面；B：Valsalva动作下盆底正中矢状切面；C：肛提肌；D：肛提肌裂孔；E：肛门括约肌。Figure 1. Image of maternal age women
图 2 高龄产妇A：静息状态下盆底正中矢状切面；B：Valsalva动作下盆底正中矢状切面；C：肛提肌；D：肛提肌裂孔；E：肛门括约肌。Figure 2. Image of elderly parturient women3. 讨论
妊娠及分娩为引起女性盆底结构及功能损伤的主要因素，妊娠期间由于子宫体积增长，机体为适应妊娠会出现支持盆腔器官组织过度延伸，达到一定程度时将肌肉将可能丧失收缩恢复能力；分娩过程中阴道周围支持组织受到牵拉、扩张，甚或肌肉纤维断裂，继而导致盆底肌损伤。而进行产后盆底功能检测对于PFD早期诊断及预防有着重要意义。盆底超声为临床产后检查评估盆底结构主要技术，可观察盆底解剖结构形态学变化，继而评估其组织功能状态，为临床诊治及疗效评估提供客观依据。二维经阴道超声是评估的主要筛查工具，具有简单、可重复性、成像清晰等特征，可用于评估膀胱、膀胱颈、尿道等组织形态变化，辅助盆底功能及结构评估[7-9]。三维超声具有较高空间分辨率，可通过多平面成像及图像重建后处理，为临床评估盆底结构及功能提供可靠数据[10-12]。
本研究显示，观察组静息状态BNP、PUA、Valsalva动作BNP水平、BND水平明显高于对照组（P < 0.05）；而Valsalva动作PUA及URA水平对比差异无统计学意义（P > 0.05）。观察组Valsalva动作LHAP、LHLP、LHA水平均明显高于对照组（P < 0.05）；而静息状态LHAP、LHLP、LHA水平对比差异无统计学意义（P > 0.05）。说明相较于适龄产妇，高龄产妇产后早期更易出现肛提肌、膀胱等盆底组织功能及结构变化，适龄产妇变化不大。李宁等[13]研究报道，高龄产妇的Valsalva动作LHA水平高于适龄产妇，该结果与本研究结果一致。其原因在于相较于适龄产妇，高龄产妇的生理功能出现逐步下降，尤其是盆底肌群收缩反应时间延长，速度减慢，盆底肌肉、神经长时间处于压迫状态，出现盆底组织损伤概率较高；此外盆底肌肉组织中胶原、弹性蛋白含量降低，无法维持正常收缩功能，出现超声异常征象。盆底三维超声诊断灵敏度、准确性明显高于二维超声。此处已删减研究报道，孕妇的盆底肌肉不仅受到与分娩相关的机械损伤的影响，还受到怀孕期间生理变化的影响，继而使得提肌裂孔增大[14]。其原因在于虽然二维超声可以全面评估显示盆底结构，但该技术无法显示示肛提肌、盆膈裂孔等结构，而三维超声可通过多平面成像及图像重建后处理，更加准确、立体显示盆底结构组织及结构变化，该技术对于测量肛提肌裂孔各参数有着较高精确度，其中肛提肌裂孔可进一步反映肛提肌顺应性，继而提高临床诊断效能[15]。
综上所述，高龄产妇产后早期更易出现盆底功能及结构变化，相较于二维超声，盆底三维超声更有助于提高PFD诊断效能。
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