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Pin1通过调控脂质代谢关键酶影响宫颈癌细胞的增殖及凋亡

海燕 美力班·吐尔逊 阿仙姑·哈斯木

马青松, 赵芝焕, 马丽容, 李玮璟, 刘凌. AECOPD患者诱导痰和血清中TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75表达水平及其临床意义[J]. 昆明医科大学学报, 2023, 44(1): 41-46. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230112
引用本文: 海燕, 美力班·吐尔逊, 阿仙姑·哈斯木. Pin1通过调控脂质代谢关键酶影响宫颈癌细胞的增殖及凋亡[J]. 昆明医科大学学报, 2023, 44(1): 1-6. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230107
Qingsong MA, Zhihuan ZHAO, Lirong MA, Weijing LI, Ling LIU. Expression Levels of TNF-α,sTNFR-55 and sTNFR-75 in Induced Sputum and Serum of AECOPD Patients and Their Clinical Significance[J]. Journal of Kunming Medical University, 2023, 44(1): 41-46. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230112
Citation: Yan HAI, Tursun MIKRBAN, Hasim AXIANGU. Effects of Pin1 on the Proliferation and Apoptosis of Cervical Cancer SiHa Cells by Regulating Key Enzymes of Lipid Metabolism[J]. Journal of Kunming Medical University, 2023, 44(1): 1-6. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230107

Pin1通过调控脂质代谢关键酶影响宫颈癌细胞的增殖及凋亡

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230107
基金项目: 国家自然科学基金资助项目(81960463);新疆维吾尔自治区天山创新团队基金资助项目(2021D14002)
详细信息
    作者简介:

    海燕(1996~),女,新疆焉耆人,在读硕士研究生,主要从事妇科肿瘤基础研究工作

    通讯作者:

    阿仙姑·哈斯木,E-mail:axiangu75@126.com

  • 中图分类号: R737.33

Effects of Pin1 on the Proliferation and Apoptosis of Cervical Cancer SiHa Cells by Regulating Key Enzymes of Lipid Metabolism

  • 摘要:   目的  探讨下调Pin1表达对宫颈癌SiHa细胞的脂质合成及增殖、凋亡的影响。  方法  Western Blot检测Pin1在Hela、SiHa和H8细胞的表达情况;慢病毒转染技术构建Pin1低表达稳转细胞株,根据不同处理分为对照组(shPin1-NON)、敲低组1(shPin1-1)和敲低组2(shPin1-2),GEPIA2分析脂质代谢关键酶(ACC1、FASN)在宫颈癌及非肿瘤组织中的表达;Western Blot和qRT-PCR检测ACC1、FASN 蛋白和mRNA的表达;Western Blot检测Caspase-8、BCL-2、C-myc 蛋白表达;CCK-8检测细胞增殖能力;克隆形成实验检测细胞集落形成能力;流式细胞术检测细胞凋亡情况。  结果  Pin1在宫颈癌细胞中高表达,且在SiHa细胞中表达最高(P < 0.05);Pin1低表达慢病毒有效下调了Pin1表达水平;宫颈癌中ACC1、FASN mRNA表达高于非肿瘤组织;shPin1-1组和shPin1-2组ACC1、FASN 蛋白和mRNA表达均低于shPin1-NON组(P < 0.05);shPin1-1组和shPin1-2组相较于shPin1-NON组Caspase-8蛋白表达被上调,而BCL-2、C-myc的表达均被抑制;shPin1-1组和shPin1-2组细胞增殖能力低于shPin1-NON组(P < 0.05);shPin1-1组和shPin1-2组细胞集落形成能力小于shPin1-NON组(P < 0.05)。shPin1-1组和shPin1-2组细胞总凋亡率相较shPin1-NON组显著增加(P < 0.05)。  结论  Pin1低表达有效下调宫颈癌SiHa细胞脂质代谢关键酶,抑制细胞增殖,诱发细胞凋亡,为靶向治疗宫颈癌提供新思路。
  • 慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种致残率和致死率较高的慢性气道炎症性疾病。近年来通过分析各种生物标志物与相关临床参数、评分量表相关性,以期提出COPD新的病情评估指标和治疗靶点。关于肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α、可溶性肿瘤坏死因子受体(soluble tumor necrosis factor receptor,sTNFR)水平在COPD中的研究并不少见,但大都以COPD稳定期患者为研究对象,且仅单一在血清或者诱导痰中检测TNF-α、sTNFR水平,不同研究纳入的临床参数不同。本研究在急性加重的COPD(acute exacerbation of COPD,AECOPD)患者中同时检测诱导痰和血清中TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75水平,比较治疗前后、戒烟后上述炎症介质的水平变化,探讨炎症介质与肺功能、急性生理学及慢性健康状况评分-II(acute physiology and chronic health evaluation score-II,APACHE-II评分)的相关性,进行气道炎症与全身炎症的相关性分析,以期为AECOPD患者提出新的疗效及病情评估生物标志物提供理论依据。

    1.1.1   研究对象

    选择昆明医科大学第一附属医院于2019年1月至2020年12月住院的40例AECOPD患者入组,其中男性38例,女性2例,年龄57~87岁。纳入标准:(1)符合2018年GOLD指南C组和D组诊断标准[1]:肺功能检查示吸入支气管扩张剂后第1 s用力呼气容积比用力肺活量(forced expiratory volume in one second / forced vital capacity,FEV1/FVC) < 70%,过去1 a中重度急性加重史(≥ 2或≥ 1次导致住院);(2)处于急性加重期[2];(3)既往至少有20 a以上吸烟史。排除标准:(1)合并支气管哮喘、支气管扩张、肺结核等慢性呼吸系统疾病;(2)合并严重心、肝、肾疾病,2型糖尿病,过敏性疾病,恶性肿瘤;(3)需要机械通气,需全身激素治疗,合并肺炎,治疗1周病情无明显缓解;(4)不能配合肺功能检查,不能顺利完成诱导痰及痰标本不合格;(5)已戒烟,但戒烟时间不足1 a者。

    1.1.2   分组

    分为治疗前(Ⅰ组):入院当天,输液治疗前;治疗后(Ⅱ组):入院治疗第8天且临床表现有明显好转;根据目前是否戒烟(要求至少完全戒烟1 a及以上),分为戒烟组(Ⅲ组)、吸烟组(Ⅳ组)。

    1.1.3   治疗和知情同意

    氧疗、抗感染、平喘、抗炎、祛痰治疗。签署知情同意书。

    1.2.1   诱导痰操作及采集

    入组患者治疗前后吸入沙丁胺醇400 μg,15 min后再次测定肺功能,若第1秒用力呼气容积占预计值百分比(percentage of predicted FEV1 value,FEV1%pred)≥ 60%以浓度3%高渗盐水雾化,而FEV1%pred < 60%以0.9%生理盐水雾化,参照文献[3-4]的方法进行诱导操作。用无菌镊子夹取痰栓于离心管中,称重(≥ 0.2 g),加入4倍体积0.1%二硫苏糖醇(DTT)37 ℃温浴10 min,振荡摇匀,用300目尼龙滤网过滤后,滤液于3600 r/min离心5 min,离心后上清液置于冻存管中-80 ℃冰箱中保存待测。

    1.2.2   采血

    空腹外周静脉血3 mL,离心(2500 r/min,10 min)后取上清液置于冻存管中-80 ℃冰箱中保存待测。

    1.2.3   TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75的测定

    诱导痰上清和血清均应用江苏酶免实业有限公司人类TNF-α/TNFR酶联免疫吸附实验(ELISA)试剂盒,采用ELISA法测定TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75水平,操作按照试剂盒说明书进行。

    1.2.4   肺功能、动脉血气分析

    入组患者在治疗前后均进行肺功能和动脉血气检测,包括FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC。

    1.2.5   APACHE-II评分

    收集入组患者年龄、合并症,结合治疗前和治疗后生命体征、血常规、血生化、动脉血气分析、尿量进行APACHE-II评分。

    数据分析采用SPSS25.0统计软件。计量资料服从正态分布采用均数±标准差($\bar x \pm s $)表示;同组治疗前后比较采用配对t检验,不同组别比较用独立样本t检验。偏态分布用MP25P75)描述,2组间比较采用秩和检验。相关性分析,服从正态分布采用Pearson相关分析,不服从正态则用Spearman相关分析。P < 0.05为差异具有统计学意义。

    入组40例AECOPD患者平均年龄(72.43±8.51)岁,吸烟指数(548.00±280.42)。GOLD Ⅱ级(50%~79%)14例、Ⅲ级(30%~49%)18例、Ⅳ级(< 30%)8例。戒烟组(Ⅲ组)25例,目前吸烟组(Ⅳ组)15例。

    与Ⅰ组相比、Ⅱ组患者PaO2、APACHE-II评分、肺功能指标明显改善。Ⅳ组肺功能较Ⅲ组差(P < 0.05);而年龄、BMI、吸烟指数、PaO2、PaCO2、APACHE-II评分在不同组别之间差异均无统计学意义(P > 0.05),见表1

    表  1  各组一般情况比较($ \bar x \pm s $
    Table  1.  The general situation of each group is compared ($ \bar x \pm s $
    组别n年龄(岁)BMI(kg/m2吸烟指数FEV1(L)FEV1%predFEV1/
    FVC(%)
    PaO2
    (mmHg)
    PaCO2
    (mmHg)
    APACHE-II
    评分
    Ⅰ组 40 72.43 ± 8.51 20.29 ± 2.04 563.00 ± 308.85 0.98 ± 0.32 42.83 ± 11.94 44.68 ± 8.69 56.75 ± 3.07 39.00 ± 2.86 34.00 ± 6.03
    Ⅱ组 40 72.43 ± 8.51 20.29 ± 2.04 563.00 ± 308.85 1.00 ± 0.30 44.22 ± 11.57 46.26 ± 8.31 61.28 ± 3.16 38.85 ± 3.65 31.45 ± 6.05
    t 2.713 2.997 3.166 11.785 0.256 7.727
    P 0.010* 0.005* 0.003* < 0.001* 0.799 < 0.001*
    Ⅲ组 25 72.72 ± 9.12 20.11 ± 1.95 560.80 ± 320.91 1.09 ± 0.27 46.62 ± 10.62 47.35 ± 7.45 56.40 ± 3.16 39.08 ± 2.81 34.24 ± 6.69
    Ⅳ组 15 71.93 ± 7.68 20.20 ± 2.76 566.67 ± 298.61 0.79 ± 0.32 36.50 ± 11.64 40.23 ± 9.02 57.33 ± 2.92 38.87 ± 3.02 33.60 ± 4.93
    t 0.280 −0.121 −0.057 3.078 2.816 2.706 −0.929 0.226 0.321
    P 0.781 0.904 0.955 0.004* 0.008* 0.010* 0.359 0.822 0.750
      *P < 0.05。
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    治疗后血清中TNF-α水平明显下降(t = 2.348,P = 0.024),sTNFR-55、sTNFR-75水平增加(P > 0.05);治疗后诱导痰中TNF-α水平下降(t = 2.191,P = 0.035),而sTNFR-55(P < 0.05)和sTNFR-75(P > 0.05)水平均升高,见表2

    表  2  治疗后TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75水平的变化[($ \bar x \pm s $),pg/mL]
    Table  2.  Changes of TNF-α,sTNFR-55 and sTNFR-75 levels after treatment [($ \bar x \pm s $),pg/mL]
    组别血清诱导痰
    TNF-αsTNFR-55sTNFR-75TNF-αsTNFR-55sTNFR-75
    Ⅰ组 72.47 ± 8.57 1088.89 ± 240.54 1531.50 ± 323.48 75.86 ± 14.99 873.00 ± 183.96 1581.67 ± 351.72
    Ⅱ组 71.07 ± 9.31 1097.99 ± 250.55 1540.07 ± 325.04 73.00 ± 14.95 932.00 ± 204.02 1591.17 ± 348.28
    t 2.348 1.859 1.762 2.191 3.044 1.920
    P 0.024* 0.071 0.086 0.035* 0.004* 0.062
      *P < 0.05。
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    Ⅲ组诱导痰中TNF-α水平低于Ⅳ组(Z = -2.626,P = 0.008),而sTNFR-55、sTNFR-75水平高于Ⅳ组(t = 2.716,P = 0.01;Z = -2.696,P = 0.006)。血清中TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75水平在2组患者之间无明显差异(P > 0.05),见表3

    表  3  戒烟后诱导痰和血清中TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75的变化[$ \bar x \pm s $/M(P25,P75)]
    Table  3.  The changes of TNF-α,sTNFR-55 and sTNFR-75 in sputum and serum were induced after smoking cessation [$ \bar x \pm s $/M(P25,P75)]
    分组AECOPDZ/tP
    Ⅲ戒烟组(n = 25)Ⅳ目前吸烟组(n = 15)
    痰上清
    TNF-α(pg/mL) 77.60(59.48,80.77) 85.99(76.95,95.47) −2.626 0.008*
    STNFR-55(pg/mL) 929.73 ± 181.12 778.47 ± 150.71 2.716 0.010*
    sTNFR-75(pg/mL) 1679.56(1476.90,2000.26) 1283.44(1021.31,1675.90) −2.696 0.006*
    血清
    TNF-α(pg/mL) 72.32 ± 9.06 72.73 ± 8.00 −0.145 0.885
    sTNFR-55(pg/mL) 1046.38 ± 243.01 1159.74 ± 226.59 −1.464 0.151
    sTNFR-75(pg/mL) 1531.13 ± 296.11 1532.11 ± 375.74 −0.009 0.993
      *P < 0.05。
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    诱导痰中,TNF-α水平与FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC呈负相关(r分别-0.827、-0.865、-0.868,P < 0.001),sTNFR-55水平与FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC呈正相关(rs分别0.415、0.330、0.305,P < 0.05),sTNFR-75水平与FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC呈正相关(rs分别0.903、0.969、0.965,P < 0.001),TNF-α水平与APACHE-II评分呈正相关(r = 0.374,P = 0.001),sTFR-55、sTNFR-75水平与APACHE-II评分呈负相关(r分别为-0.227、-0.341,P<0.05);而血清中,TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75水平与肺功能指标、APACHE-II评分均不存在相关性(P > 0.05),见表4

    表  4  TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75水平与肺功能、APACHE-II评分的相关性分析(r/rs
    Table  4.  Correlation analysis of TNF-α,sTNFR-55,sTNFR-75 levels with lung function and APACHE-II score (r/rS
    指标诱导痰血清
    TNF-αsTNFR-55sTNFR-75TNF-αsTNFR-55sTNFR-75
    FEV1 −0.827* 0.415* 0.903* 0.166 0.086 −0.016
    FEV1%pred −0.865* 0.330* 0.969* 0.149 0.092 −0.059
    FEV1%FVC −0.868* 0.305* 0.965* 0.162 0.101 −0.069
    APACHE-II评分 0.374* −0.227* −0.341* −0.160 −0.082 −0.083
      *P < 0.05。
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    诱导痰与血清中TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75水平之间均不存在相关性(P > 0.05),见表5

    表  5  诱导痰与血清中TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75水平相关性分析
    Table  5.  Correlation analysis between induced sputum and serum levels of TNF-α,sTNFR-55 and sTNFR-75
    诱导痰与血清AECOPD
    rsP
    TNF-α−0.1600.156
    sTNFR-55−0.0040.972
    sTNFR-75−0.0800.480
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    TNF-α是一种强大的促炎介质,在AECOPD炎症驱动中发挥重要作用[5]。sTNFR是循环和气道中的潜在抗炎介质,可阻断炎症反应,高浓度时缓解TNF-α诱导的炎症反应,低浓度时则可以作为炎症状态标志物[6]。COPD患者血清、诱导痰中均检测到TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75水平升高[7]

    本研究结果与Zeng[8]和Vernooy等[9]的研究相符,治疗后诱导痰和血清中促炎介质TNF-α水平下降,抗炎介质sTNFR水平上升,气道炎症与气流受限密切相关,诱导痰TNF-α水平越高,肺功能损伤程度越重。一项横断面研究[10]分析比较COPD急性加重期及稳定期、健康对照者3组受试者血清TNF-α、sTNFR水平差异,发现COPD患者中TNF-α、sTNFR水平较健康对照组均有升高,其中TNF-α表达在急性加重期组升高,在稳定期组降低;而sTNFR表达在急性加重期组下降,在稳定期组上升。表明在COPD不同时期均存在气道和全身促炎与抗炎介质动态变化,治疗后或疾病恢复后二者恢复平衡。不同的是,这项研究中血清TNF-α、sTNFR水平与肺功能指标存在相关性,可能与该研究纳入的AECOPD患者肺功能更差、病情更重有关。

    本研究发现APACHE-II评分与诱导痰中TNF-α水平呈正相关,与sTNFR-55、sTNFR-75水平呈负相关,而与血清中3种炎症介质水平不存在相关性,提示气道炎症能而非全身炎症能一定程度反映AECOPD病情严重程度。

    本研究结果表明诱导痰和血清中TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75水平之间不存在相关性,仅诱导痰中TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75水平与肺功能指标存在相关性,提示全身炎症的存在可能并不是由于局部炎症的溢出,气道及全身炎症反应的调控机制可能不同。Sapey等[11]研究同样指出血清和诱导痰中的TNF-α无直接关联,没有证据支持任何一种细胞因子直接从肺部溢出至血液中。然而,一种细胞因子可能通过自分泌及旁分泌局部释放,引起另一种细胞因子释放至血液循环中从而引起全身炎症,例如IL-6释放引起CRP产生[12]。近年来研究[13]指出全身炎症表型作为COPD一个新的表型,并非所有患者均存在持续系统炎症反应,长期随访过程中炎症反应并不稳定,而且不同COPD研究中炎症标志物种类均不同,各种气道和全身炎症介质的代谢途径尚未完全清楚。COPD全身炎症与气道炎症之间的联系尚不清楚,并不能通过简单“溢出”原理来解释,目前并未发现能解释两个部位炎症联系的标志物及炎症通路,可能存在特定的全身炎症表型也尚不可知,有待进一步研究。

    本研究结果表明戒烟后诱导痰中TNF-α水平降低,sTNFR-55、sTNFR-75水平升高,而血清中TNF-α、sTNFR-55、sTNFR水平则不存在上述改变,与Vernooy等[9]研究结果相符,提示COPD患者戒烟后气道炎症并未减轻。Willemse等[14]一项前瞻性研究,观察28名COPD吸烟者戒烟1 a后气道炎症变化,结果发现支气管活检中气道炎症持续存在,痰液中中性粒细胞比例和IL-8水平均增加,进一步证实COPD患者戒烟后气道炎症仍在进行,可能与持续微生物刺激和自身免疫机制有关[15]。目前认为戒烟是COPD预防和治疗的重要措施,既往研究[16]表明戒烟能减缓FEV1下降,改善呼吸系统症状和气道高反应性,关于戒烟对疾病影响的潜在机制尚不可知,可能与气道炎症及气道重塑过程受到影响有关。

    综上,诱导痰中TNF-α、sTNFR-55、sTNFR-75水平有望作为AECOPD疗效、病情严重程度评估的炎症标志物。COPD全身与气道炎症可能存在不同的调节机制,二者之间的联系尚不清楚,可能存在特定的全身炎症表型。戒烟后COPD患者气道炎症仍在进展。

  • 图  1  Pin1蛋白在宫颈癌及正常宫颈上皮的表达情况

    A:Pin1的Western blotting结果;B:Pin1蛋白相对表达量。与正常宫颈上皮细胞比较,*P < 0.05。

    Figure  1.  The Expression of Pin1 protein in cervical cancer and normal cervical epithelium

    图  2  检测Pin1慢病毒转染效率

    A:转染慢病毒后Pin1蛋白的表达情况;B:Pin1蛋白相对表达量;C:转染慢病毒后Pin1的PCR结果。与shPin1-NON组比较,*P < 0.05。

    Figure  2.  Detection of Pin1 lentiviral transfection efficiency

    图  3  shPin1对宫颈癌SiHa细胞脂质代谢关键酶的影响

    A:GEPIA2 分析 ACC1、FASN 在宫颈癌中的表达;B:下调Pin1后 ACC1、FASN mRNA的表达情况;C:下调Pin1后ACC1、FASN 蛋白的表达情况;D:ACC1、FASN 蛋白相对表达量。与shPin1-NON组比较,*P < 0.05。

    Figure  3.  The effect of shPin1 on key enzymes in lipid metabolism in SiHa cells of cervical cancer

    图  4  下调Pin1后宫颈癌SiHa细胞增殖和凋亡情况

    A:下调Pin1后C-myc、BCL2、Caspase8 蛋白表达情况下;B:Pin1蛋白相对表达量;C:下调Pin1后SiHa细胞集落形成情况;D:下调Pin1后SiHa细胞增殖情况;E:下调Pin1后SiHa细胞凋亡情况。与shPin1-NON组比较,*P < 0.05。

    Figure  4.  Proliferation and apoptosis of SiHa cells in cervical cancer after downregulation of Pin1

    表  1  qRT-PCR检测基因的引物序列

    Table  1.   Primer sequences of qRT-PCR detection genes

    基因引物序列(5′-3′)
    Pin1 正向 CTGCCTTCAGCAGAGGTCAGATC
    反向 CAGTGCGGAGGATGATGTGGATG
    ACC1 正向 TACCTTCTTCTACTGGCGGCTGAG
    反向 GCCTTCACTGTTCCTTCCACTTCC
    FASN 正向 GTACACAGACAAAGCCCATTTT
    反向 TTTGGTTTACATCTGCACTTGG
    β-actin 正向 TAGTTGCGTTACACCCTTTCTTG
    反向 TCACCTTCACCGTTCCAGTTT
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出版历程
  • 收稿日期:  2022-10-08
  • 网络出版日期:  2022-12-24
  • 刊出日期:  2023-01-18

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