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Pin1通过调控脂质代谢关键酶影响宫颈癌细胞的增殖及凋亡

海燕 美力班·吐尔逊 阿仙姑·哈斯木

海燕, 美力班·吐尔逊, 阿仙姑·哈斯木. Pin1通过调控脂质代谢关键酶影响宫颈癌细胞的增殖及凋亡[J]. 昆明医科大学学报, 2023, 44(1): 1-6. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230107
引用本文: 海燕, 美力班·吐尔逊, 阿仙姑·哈斯木. Pin1通过调控脂质代谢关键酶影响宫颈癌细胞的增殖及凋亡[J]. 昆明医科大学学报, 2023, 44(1): 1-6. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230107
Yan HAI, Tursun MIKRBAN, Hasim AXIANGU. Effects of Pin1 on the Proliferation and Apoptosis of Cervical Cancer SiHa Cells by Regulating Key Enzymes of Lipid Metabolism[J]. Journal of Kunming Medical University, 2023, 44(1): 1-6. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230107
Citation: Yan HAI, Tursun MIKRBAN, Hasim AXIANGU. Effects of Pin1 on the Proliferation and Apoptosis of Cervical Cancer SiHa Cells by Regulating Key Enzymes of Lipid Metabolism[J]. Journal of Kunming Medical University, 2023, 44(1): 1-6. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230107

Pin1通过调控脂质代谢关键酶影响宫颈癌细胞的增殖及凋亡

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230107
基金项目: 国家自然科学基金资助项目(81960463);新疆维吾尔自治区天山创新团队基金资助项目(2021D14002)
详细信息
    作者简介:

    海燕(1996~),女,新疆焉耆人,在读硕士研究生,主要从事妇科肿瘤基础研究工作

    通讯作者:

    阿仙姑·哈斯木,E-mail:axiangu75@126.com

  • 中图分类号: R737.33

Effects of Pin1 on the Proliferation and Apoptosis of Cervical Cancer SiHa Cells by Regulating Key Enzymes of Lipid Metabolism

  • 摘要:   目的  探讨下调Pin1表达对宫颈癌SiHa细胞的脂质合成及增殖、凋亡的影响。  方法  Western Blot检测Pin1在Hela、SiHa和H8细胞的表达情况;慢病毒转染技术构建Pin1低表达稳转细胞株,根据不同处理分为对照组(shPin1-NON)、敲低组1(shPin1-1)和敲低组2(shPin1-2),GEPIA2分析脂质代谢关键酶(ACC1、FASN)在宫颈癌及非肿瘤组织中的表达;Western Blot和qRT-PCR检测ACC1、FASN 蛋白和mRNA的表达;Western Blot检测Caspase-8、BCL-2、C-myc 蛋白表达;CCK-8检测细胞增殖能力;克隆形成实验检测细胞集落形成能力;流式细胞术检测细胞凋亡情况。  结果  Pin1在宫颈癌细胞中高表达,且在SiHa细胞中表达最高(P < 0.05);Pin1低表达慢病毒有效下调了Pin1表达水平;宫颈癌中ACC1、FASN mRNA表达高于非肿瘤组织;shPin1-1组和shPin1-2组ACC1、FASN 蛋白和mRNA表达均低于shPin1-NON组(P < 0.05);shPin1-1组和shPin1-2组相较于shPin1-NON组Caspase-8蛋白表达被上调,而BCL-2、C-myc的表达均被抑制;shPin1-1组和shPin1-2组细胞增殖能力低于shPin1-NON组(P < 0.05);shPin1-1组和shPin1-2组细胞集落形成能力小于shPin1-NON组(P < 0.05)。shPin1-1组和shPin1-2组细胞总凋亡率相较shPin1-NON组显著增加(P < 0.05)。  结论  Pin1低表达有效下调宫颈癌SiHa细胞脂质代谢关键酶,抑制细胞增殖,诱发细胞凋亡,为靶向治疗宫颈癌提供新思路。
  • 系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)是一种慢性自身免疫性疾病,临床表现多样,可累及多个器官系统,包括肾脏、皮肤、关节、血液系统以及神经精神系统等[1-2]。肾脏损伤是系统性红斑狼疮最常见、最严重的表现之一。合并肾脏损伤的SLE患者可高达60%,未及时诊治可进展为严重性肾损伤和急慢性肾功能衰竭,导致SLE患者死亡率升高[3-4]。SLE合并肾损伤的临床表现包括蛋白尿、血尿以及肾功能不全等,其诊断金标准为肾脏活检。SLE肾损伤的发病机制包括先天性和适应性免疫系统的激活、自身抗体直接攻击、抗dsDNA抗体等形成的免疫复合物沉积于肾脏等[5]。本研究对296例SLE患者进行抗dsDNA抗体等自身抗体及其他实验室指标的检测,分析比较其差异,探讨各项指标在SLE肾损伤患者中的临床应用价值。

    选取2014年至2019年昆明医科大学第一附属医院收治的SLE患者共296例,男性25例,女性271例,平均(36.51±13.98)岁。分为SLE合并肾损伤组和未合并肾损伤组,SLE合并肾损伤组患者74例,男性6例,女性68例,平均(35.09±14.46)岁;未合并肾损伤组患者222例,男性19例,女性203例,平均(36.98±13.81)岁。两组间年龄、性别比较,差异无统计学意义(P > 0.05)。

    纳入标准:所有患者符合1997年美国风湿病协会(american college of rheumatology,ACR)修订的SLE分类诊断标准[6]

    排除标准:妊娠和哺乳期、合并严重感染、合并其他自身免疫性疾病、合并严重脏器功能不全、恶性肿瘤等患者。

    患者入院后,取空腹静脉血2~3 mL,低温离心取上清,保存于−20 ℃备用。采用间接免疫荧光法以及免疫印迹法测量自身抗体;采用自动生化分析仪检测血常规、肝肾功能指标、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA及补体C3、C4等实验室指标。

    采用SPSS软件进行统计分析。呈正态分布或近似正态分布的计量资料以均数±标准差($\bar x \pm s $)表示,两组间比较采用独立样本t检验;非正态分布的计量资料以四分位数表示,两组间比较采用非参数检验;计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

    SLE合并肾损伤组血清抗dsDNA抗体、抗核小体抗体及抗组蛋白抗体的阳性率显著高于未合并肾损伤组,差异有统计学意义(P < 0.05),抗U1-RNP抗体的阳性率显著低于未合并肾损伤组,差异有统计学意义(P < 0.05),两组血清ANA抗体、抗SmD1抗体、抗SSA-RO 60KD抗体、抗SSA-RO 52KD抗体及抗SSB-La抗体比较,差异无统计学意义(P > 0.05),见表1

    表  1  两组自身抗体阳性率比较[n(%)]
    Table  1.  Comparison of the positive rate of autoantibodies between the two groups [n(%)]
    检测指标SLE合并肾损伤组阳性例数未合并肾损伤组阳性例数χ2P
    ANA抗体(n = 296) 73(98.6) 215(96.8) 0.171 0.679
    抗dsDNA抗体(n = 296) 42(56.8) 73(32.9) 13.315 0.000
    抗核小体抗体(n = 224) 41(69.5) 81(49.1) 7.293 0.007
    抗组蛋白抗体(n = 224) 40(67.8) 81(49.1) 6.122 0.013
    抗SmD1抗体(n = 296) 42(56.8) 124(55.9) 0.018 0.892
    抗U1-RNP抗体(n = 296) 25(33.8) 107(48.2) 4.667 0.031
    抗SSA-RO 60KD抗体(n = 296) 51(68.9) 139(62.6) 0.960 0.327
    抗SSA-RO 52KD抗体(n = 296) 28(37.8) 101(45.5) 1.324 0.250
    抗SSB-La抗体(n = 296) 16(21.6) 54(24.3) 0.225 0.636
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    2.2.1   血液学检查指标水平比较

    SLE合并肾损伤组血清白细胞、中性粒细胞水平显著高于未合并肾损伤组,差异有统计学意义(P < 0.05),红细胞、血红蛋白水平显著低于未合并肾损伤组,差异有统计学意义(P < 0.05),淋巴细胞、血小板水平比较,差异无统计学意义(P > 0.05),见表2

    表  2  两组血液学检查指标水平比较[MP25,P75)]
    Table  2.  Comparison of hematological indexes between the two groups [MP25,P75)]
    检测指标SLE合并肾损伤组(n = 74)未合并肾损伤组(n = 222)Z/tP
    白细胞(×109/L) 5.45(3.90,7.42) 4.52(3.18,5.91) −2.536 0.011
    中性粒细胞(×109/L) 4.08(2.50,5.61) 2.97(1.85,4.33) −3.443 0.001
    淋巴细胞(×109/L) 1.01(0.57,1.48) 1.05(0.67,1.45) −0.438 0.661
    红细胞(×1012/L) 3.75(3.16,4.21) 4.02(3.54,4.48) −2.523 0.012
    血红蛋白(g/L) 106(89,124.25) 115(97,130) −2.262 0.024
    血小板[×109/L,($\bar x\pm s $)] 173.05 ± 83.72 187.19 ± 82.96 −1.267 0.206
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    2.2.2   其他实验室指标水平比较

    SLE合并肾损伤组尿素、肌酐、尿酸、钾、氯、钙离子水平显著高于未合并肾损伤组,差异有统计学意义(P < 0.05),SLE合并肾损伤组总蛋白、白蛋白、球蛋白、ALT、AST、总胆红素、直接胆红素、间接胆红素、钠离子、免疫球蛋白IgG、IgA及补体C3水平显著低于未合并肾损伤组,差异有统计学意义(P < 0.05),IgM、C4,差异无统计学意义(P > 0.05),见表3

    表  3  两组其他实验室指标水平比较[MP25,P75)]
    Table  3.  Comparison of other laboratory indexes between the two groups [MP25,P75)]
    检测指标SLE合并肾损伤组(n = 74)未合并肾损伤组(n = 222)ZP
    总蛋白(g/L) 60.15(48.38,68.63) 67.30(58.98,73.68) −4.357 0.000
    白蛋白(g/L) 27.05(22.33,34.10) 33.95(27.48,37.90) −5.001 0.000
    球蛋白(g/L) 30.90(24.15,36.23) 32.05(27.40,38.30) −2.052 0.04
    ALT(IU/L) 11.85(7.68,21.28) 15.40(10.59,26.05) −2.545 0.011
    AST(IU/L) 18.10(13.28,27.65) 19.95(14.60,28.58) −1.368 0.171
    总胆红素(μmol/L) 5.65(3.38,7.53) 6.65(4.70,9.88) −2.865 0.004
    直接胆红素(μmol/L) 2.35(1.50,3.28) 3.00(2.18,4.70) −3.274 0.001
    间接胆红素(μmol/L) 3.05(1.80,4.43) 3.40(2.20,5.33) −2.127 0.033
    尿素(μmol/L) 6.78(4.24,11.88) 4.39(3.11,6.51) −4.686 0.000
    肌酐(μmol/L) 79.15(59.43,144.58) 62.45(53.68,80.15) −4.235 0.000
    尿酸(μmol/L) 391(301.55,506.33) 303.60(248.80,368.65) −4.909 0.000
    钾(mmol/L) 3.99(3.76,4.54) 3.74(3.51,4.00) −5.034 0.000
    钠(mmol/L) 139.55(136.55,142.33) 140.15(137.90,142.73) −1.384 0.166
    氯(mmol/L) 106.85(104.05,110.08) 105.70(103.60,108.03) −2.059 0.039
    钙(mmol/L) 2.05(1.95,2.18) 2.17(2.06,2.26) −3.969 0.000
    IgG(g/L) 12(8.10,15.50) 13.80(10.10,18.80) −2.564 0.010
    IgM(g/L) 0.96(0.69,1.41) 1.02(0.64,1.52) −0.542 0.588
    IgA(g/L) 2.13(1.39,3.22) 2.22(1.58,3.29) −0.878 0.38
    C3(g/L) 0.50(0.31,0.70) 0.65(0.43,0.86) −3.412 0.001
    C4(g/L) 0.08(0.04,0.14) 0.10(0.05,0.16) −1.789 0.074
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    SLE是一种累及多器官系统的自身免疫性疾病,肾脏受累最为常见。肾脏损伤是SLE最严重的表现之一,可出现肾小球、肾小管间质和肾脏血管的永久性损害,最终进展为终末期肾病[7]。早期的诊断和免疫抑制剂的治疗对于SLE肾损伤患者的预后起到关键性作用。SLE合并肾损伤的主要特征包括自身抗体的产生、免疫复合物沉积以及免疫介导的肾脏损伤,导致细胞增殖和凋亡增加,并诱发破坏正常肾单位的炎症和纤维化过程。自身抗体是SLE的重要临床特征,抗dsDNA抗体是SLE的特异性抗体,约70%的SLE患者可表现为阳性,而健康人群及其他自身免疫性疾病患者阳性率小于0.5%[8-9]。抗dsDNA抗体常与SLE肾损伤的发生相关,其水平通常与疾病活动相关[10-11]。有报道表明,在SLE患者中,针对核成分的自身抗体,抗dsDNA、抗核小体和抗组蛋白抗体同时阳性与SLE肾损伤的发病和活动性显著相关,可作为提示肾脏受累的一个重要性指标[12-13],与本研究结果一致。SLE合并肾损伤的患者体内产生抗dsDNA抗体,其通过与肾脏细胞表面蛋白结合,激活下游信号通路,释放炎症和纤维化介质,诱导炎症和纤维化过程[14-15]。有研究基于动物模型和SLE患者的数据,证实只有抗核小体抗体复合物,特别是抗DNA抗体复合物,而不是单一特异性抗体,才能在体内结合肾小球基底膜并诱发蛋白尿[16-17]。MRL/lpr狼疮小鼠肾小球沉积抗体的洗脱IgG中含有抗dsDNA、抗核小体和抗组蛋白抗体,这些抗体的数量与蛋白尿的发生呈正相关[18]

    SLE的发生和进展与机体的细胞免疫及体液免疫失衡相关,当机体免疫调节失衡时,机体的炎症指标、补体水平等实验室指标出现异常。许多研究结果表明,肾功能指标如血尿酸、肌酐与SLE肾损伤的发生呈正相关,其他免疫相关成分如补体C3、C4与其呈负相关[19-20]。本研究结果表明,SLE合并肾损伤组血清尿素、肌酐及尿酸水平显著高于未合并肾损伤组,补体C3水平显著低于未合并肾损伤组,可能对SLE的肾损伤的发生和预后评价起到重要作用。尿素、肌酐及尿酸等作为肾功能的主要检测指标可以直接、有效地反映SLE患者肾脏累及程度,但其对于早期肾脏损伤的提示不佳,易延误诊治[19]。补体C3是血清中含量最高的补体成分,主要是由巨噬细胞、淋巴组织等合成,与SLE的病情活动相关,SLE合并肾损伤组补体C3水平下降,机制可能为机体免疫失衡时,补体被激活,其与自身抗原抗体复合物结合并沉积,导致机体内补体被大量消耗[21]

    综上所述,抗dsDNA、抗核小体、抗组蛋白等自身抗体、补体C3及多项实验室指标水平与SLE患者肾损伤的发生密切相关,可作为评估SLE肾损伤的免疫学指标。

  • 图  1  Pin1蛋白在宫颈癌及正常宫颈上皮的表达情况

    A:Pin1的Western blotting结果;B:Pin1蛋白相对表达量。与正常宫颈上皮细胞比较,*P < 0.05。

    Figure  1.  The Expression of Pin1 protein in cervical cancer and normal cervical epithelium

    图  2  检测Pin1慢病毒转染效率

    A:转染慢病毒后Pin1蛋白的表达情况;B:Pin1蛋白相对表达量;C:转染慢病毒后Pin1的PCR结果。与shPin1-NON组比较,*P < 0.05。

    Figure  2.  Detection of Pin1 lentiviral transfection efficiency

    图  3  shPin1对宫颈癌SiHa细胞脂质代谢关键酶的影响

    A:GEPIA2 分析 ACC1、FASN 在宫颈癌中的表达;B:下调Pin1后 ACC1、FASN mRNA的表达情况;C:下调Pin1后ACC1、FASN 蛋白的表达情况;D:ACC1、FASN 蛋白相对表达量。与shPin1-NON组比较,*P < 0.05。

    Figure  3.  The effect of shPin1 on key enzymes in lipid metabolism in SiHa cells of cervical cancer

    图  4  下调Pin1后宫颈癌SiHa细胞增殖和凋亡情况

    A:下调Pin1后C-myc、BCL2、Caspase8 蛋白表达情况下;B:Pin1蛋白相对表达量;C:下调Pin1后SiHa细胞集落形成情况;D:下调Pin1后SiHa细胞增殖情况;E:下调Pin1后SiHa细胞凋亡情况。与shPin1-NON组比较,*P < 0.05。

    Figure  4.  Proliferation and apoptosis of SiHa cells in cervical cancer after downregulation of Pin1

    表  1  qRT-PCR检测基因的引物序列

    Table  1.   Primer sequences of qRT-PCR detection genes

    基因引物序列(5′-3′)
    Pin1 正向 CTGCCTTCAGCAGAGGTCAGATC
    反向 CAGTGCGGAGGATGATGTGGATG
    ACC1 正向 TACCTTCTTCTACTGGCGGCTGAG
    反向 GCCTTCACTGTTCCTTCCACTTCC
    FASN 正向 GTACACAGACAAAGCCCATTTT
    反向 TTTGGTTTACATCTGCACTTGG
    β-actin 正向 TAGTTGCGTTACACCCTTTCTTG
    反向 TCACCTTCACCGTTCCAGTTT
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出版历程
  • 收稿日期:  2022-10-08
  • 网络出版日期:  2022-12-24
  • 刊出日期:  2023-01-18

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