Analysis of Serum High-sensitivity HBV DNA in Patients with Chronic Hepatitis B with Low Viral Load in Kunming Area
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摘要:
目的 探讨昆明地区持续低水平病毒血症的慢乙肝患者，高敏HBV-DNA载量、HBV的基因型分布特点、HBV P区耐药位点的突变特征，和HBeAg、HBsAg、ALT之间的关系及临床应用价值。 方法 采集2021年1月至2021年12月期间于昆明市第三人民医院就医的707例慢性乙肝患者的血清，分析高敏HBV-DNA、HBV的基因型以及HBV P区的耐药位点突变情况，并分析不同HBV-DNA载量与HBeAg、 HBsAg、ALT之间的关系。 结果 研究707例持续低载量慢性乙肝患者中，高敏HBV DNA（< 500 IU/mL）446例，占（63.50%），高敏HBV DNA 小于2000 IU/mL的慢乙肝患者共有576例，占（81.90%）；HBeAg 阳性262例（37.05%）；基因分型以C基因型占比最高60.53%（428/707）。在196例HBeAg阳性且HBV DNA < 2000 IU/mL患者组中，男性为主，占69.89%；ALT > 40 U/L占28.57%，有73.47%患者的HBV DNA > 20 IU/mL。在265例HBV DNA < 20 IU/mL的患者中，80.38%（213例）患者HBeAg阴性，19.62%（52例）HBeAg呈阳性。临床指标比较，HBeAg阳性率、ALT异常率、耐药位点和其它位点突变率在HBV DNA 载量水平不相同组之间差异有统计学意义（P < 0.05）。 结论 对持续低水平病毒血症的慢性乙型肝炎患者，选择高敏的PCR技术定期监测乙肝病毒HBV DNA，结合HBeAg、HBsAg 、ALT等临床指标的定量监测，可为后续患者的临床治疗提供客观的参考依据。 Abstract:Objective To investigate the relationship among high-sensitive HBV-DNA load , high-sensitivity HBV-DNA load, HBV genotype distribution, HBV P region drug resistance mutation, HBeAg, HBsAg, ALT and its value of clinical application in patients among the chronic hepatitis B with persistent low-level viremia in Kunming. Methods A total of 707 patients with chronic hepatitis B who received inpatient and outpatient treatment in the Third People’s Hospital of Kunming from January 2021 to December 2021 were selected. The relationship between different HBV-DNA loads and HBeAg, HBsAg and ALT was analyzed. Results Among the 707 chronic hepatitis B patients with persistent low load in the study, 446 cases had high-sensitivity HBV DNA load < 500 IU/ml, accounting for （63.50%）, and there were 576 chronic hepatitis B patients with high-sensitivity HBV DNA < 2000 IU/ml, accounting for （81.90%）; 262 cases （37.05%） were HBeAg positive; genotype C accounted for the highest proportion of 60.53% （428/707）. Among the 196 chronic hepatitis B patients with HBeAg （+） and HBV DNA < 2000 IU/mL, males were dominant, accounting for 69.89%; ALT > 40 U/L accounted for 28.57% and 73.47% of patients had HBV DNA > 20 IU/mL mL. Among the 265 chronic hepatitis B patients with HBV DNA < 20 IU/mL, HBeAg （-） accounted for 80.38% （213 cases）, and HBeAg （+） accounted for 19.62% （52 cases）. Compared with the clinical indicators, the positive rate of HBeAg, the abnormal rate of ALT, the mutation rate of drug resistance sites and other sites were significantly different among different HBV DNA load levels （P < 0.05）. Conclusion For chronic hepatitis B patients with persistent low-level viremia, the use of high sensitivity PCR technology to regularly monitor HBV DNA of hepatitis B virus in combination with quantitative monitoring of clinical indicators such as HBeAg, HBsAg, ALT, etc. can provide the objective reference for the clinical treatment of follow-up patients. -
Key words:
- Hepatitis B virus /
- Low viral load /
- High-sensitivity HBV DNA /
- Gene mutation /
- HbeAg
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依托咪酯作为危重患者的首选麻醉用药，与其相关的药代动力学及药效动力学的研究已经很多，但所有的研究对象均为非烧伤患者，现在国内外对于烧伤患者依托咪酯药代动力学的研究几乎仍是空白。所以设计本课题研究依托咪酯在不同烧伤程度患者药代动力学变化。
1. 资料与方法
1.1 一般资料
本研究方案通过医院伦理委员会批准及家属同意，选择行择期手术患者45例，ASA（American Society of Anesthesiologists）Ⅱ～Ⅲ级，无严重感染，无休克或休克已得到纠正，不合并高血压、糖尿病、冠心病等慢性疾病，术前心电图、血常规等检查无明显异常者，所有患者均不使用术前药物。入选患者男女不限，身高不限，BMI（body mass index，）25～30 kg/m2。共分为3组，A组（轻度烧伤组）：Ⅱ°烧伤面积在10%以下；B组（中度烧伤患者）：Ⅱ°烧伤面积11%～30%或Ⅲ°烧伤面积不足10%的烧伤患者；C组（重度烧伤患者）：烧伤总面积31%～50%或Ⅲ°烧伤面积在11%～20%。
1.2 麻醉方法
45例患者进入手术室后行经皮血氧饱和度、血压、Ⅱ导联心电监测。麻醉诱导：45例患者均以舒芬太尼TCI给药（目标血浆浓度0.4 ng/mL），TCI舒芬太尼15 min（Tt15）时开始静脉泵注依托咪酯，依托咪酯用药量为0.4 mg/kg，设置2 min泵注结束，待意识消失后给予静脉注射罗库溴铵0.9 mg/kg，TCI20（Tt20）时间点行气管插管，然后连接麻醉机呼吸螺纹管行机械通气。术中维持：右美托咪定0.4 µg/（kg.h）持续泵注，动态调节吸入七氟烷浓度镇静，持续TCI舒芬太尼（血浆效应室浓度0.4 ng/mL）镇痛，不追加肌松药。术中生命体征维持在入手术室安静状态下的基础生命体征±20%范围内，必要时使用加温毯维持患者体温，使用血管活性药物维持血流动力学稳定。术毕前30 min停止静脉泵注舒芬太尼和右美托咪定。
1.3 标本采集及依托咪酯血浆药物浓度测定
分别在TCI开始后20、30、40、50、60、90 min及TCI停药时（停时）和TCI停药后1、3、5、8、10、20、30 min各时间点采集动脉血2 ml，使用高效液相色谱-荧光法测定标本血浆中依托咪酯的Cm。
1.4 统计学处理
本课题中检测出的依托咪酯的血浆药物浓度，采用药代动力学分析软件进行分析处理，拟合最佳房室模型，求出课题中烧伤患者的药代动力学参数。应用 SPSS23.0 统计软件进行数据处理。所有计量资料用均数±标准差（
$\bar x \pm s$ ）表示，使用单因素方差分析进行比较，方差分析有统计学意义（P < 0.05）则进一步使用LSD法进行两两比较。P < 0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 一般情况
在A组、B组和C组患者中，性别、年龄等协变量组间，差异无统计学意义（P > 0.05）。
A、B组术前血生化白蛋白、ALT组间差异无统计学意义（P > 0.05）。A、B组术前白蛋白含量高于C组（P < 0.05），A、B组术前ALT小于C组（P < 0.05）。C组失血量大于A、B组，A、B组间差异无统计学意义（P > 0.05），见表1。
表 1 一般情况（$\bar x \pm s$ ）Table 1. General information （$\bar x \pm s$ ）项目 A组（n = 15） B组（n = 15） C组（n = 15） 术前白蛋白（g/L） 39.8 ± 5.4* 36.7 ± 4.5* 29.8 ± 3.8 术前ALT（U/L） 33.8 ± 21.9* 34.0 ± 26.24* 117.8 ± 86.0 出血量（mL） 149 ± 89.1* 134 ± 56.4* 427 ± 189.2 与C组比较，*P < 0.05。 2.2 依托咪酯药代动力学参数
C组的K31、CL1、CL3小于A组和B组，差异有统计学意义（P < 0.05）；C组的V3、T1/2r 大于A组和B两组，差异有统计学意义（P < 0.05）。A组和B组的K31、CL1、CL3、V3、T1/2r组间，差异无统计学意义（P > 0.05）。A组、B组和C组除以上药代参数外，其余药代动力学参数指标组间，差异无统计学意义（P > 0.05），见表2。
表 2 依托咪酯药代动力学参数（$\bar x \pm s$ ）Table 2. Pharmacokinetical parameters of Etomidate （$\bar x \pm s$ ）项目 A组（n = 15） B组（n = 15） C组（n = 15） T1/2α（min） 2.48 ± 0.83 2.29 ± 0.67 2.33 ± 0.52 T1/2β（min） 24.54 ± 2.62 25.50 ± 4.72 25.01 ± 5.37 T1/2r（min） 257.97 ± 51.11a 275.47 ± 40.92a 357.47 ± 60.5 V1（L） 4.92 ± 1.29 5.14 ± 1.04 4.87 ± 1.12 V2（L） 16.22 ± 3.12 14.52 ± 2.13 15.26 ± 2.11 V3（L） 117.11 ± 22.12* 114.20 ± 19.15* 141.61 ± 28.21 CL1（L/min） 1.41 ± 0.39* 1.37 ± 0.27* 1.09 ± 0.29 CL2（L/min） 1.07 ± 0.21 0.91 ± 0.17 0.99 ± 0.18 CL3（L/min） 0.97 ± 0.14* 0.89 ± 0.18* 0.68 ± 0.19 K10（min−1） 0.287 ± 0.014 0.266 ± 0.013 0.223 ± 0.043 K12（min−1） 0.271 ± 0.029 0.177 ± 0.016 0.172 ± 0.022 K21（min−1） 0.066 ± 0.004 0.065 ± 0.003 0.065 ± 0.017 K13（min−1） 0.197 ± 0.032 0.173 ± 0.033 0.139 ± 0.025 K31（min−1） 0.008 28 ± 0.002 9* 0.0079 ± 0.001 7* 0.004 81 ± 0.000 9 与C组比较，*P < 0.05。 3. 讨论
烧伤在造成相应组织、器官直接损伤的同时，还使烧伤生物体发生特有的病理生理变化。如毛细血管扩张和血管壁的通透性增加，体液渗出，内环境紊乱，循环血量减少[1]。烧伤可造成血浆白蛋白明显下降，且血浆白蛋白降低的幅度与烧伤程度成正比[2]。本实验也证实了此结果。以前的研究得出[3]：依托咪酯在人群中的T 1/2α为2.7 min，T1/2β为29 min，T1/2r为2.9～5.3 h，单次静脉注射依托咪酯通常在30～60 s内起效，它的起效时间与初始分布半衰期有关。De Ruiter G等[4]研究发现依托咪酯在人体内的药代动力学最符合开放三室模型，依托咪酯的T 1/ 2α为（2.8±2.3）min，T1/2β为（22.3±10.4）min，T1/2r为（208.8±64.9）min。任三姐等[5]在患者输入依托咪酯的群体药代动力学研究中得出依托咪酯的药代学参数典型值为：V1 = 4.7 L，V2 = 11 L，V3 = 123 L，CL1 = 1.28-0.0119×[年龄（岁）-55]L/min，CL2 = 1.25 L/min和CL3 = 1.08 L/min。
通过药代动力学软件分析，本课题中依托咪酯的代谢符合从中央室一级速率消除的三室模型。这与任三姐、宋金超等人的研究结果相同[5-6]。依托咪酯在输注开始的30 min内降解最快，随后逐渐减慢[7]。本实验结果中轻、中、重度烧伤患者T1/2r的数值均大于De Ruiter G等的研究结果。并且本实验中三组患者的CL1、CL3均小于任三姐等的研究结果。
依托咪酯与大多数药物的代谢场所一致，它的首要代谢场所是肝脏，依托咪酯的代谢与体内的羧酸酯酶和细胞色素P450酶系最为相关[8-9]。Renton[10]研究表明，炎症可使氨茶碱代谢过程中相关的细胞色素 P450 代谢酶活性降低，从而使氨茶碱清除率下降。除此之外，还有多项研究表明炎症可影响临床用药的药效以及安全性。Morgan等[11]研究表明，哺乳动物体内多个组织器官的细胞色素 P450 酶活性可因为生物体遭受感染和发生炎症而被影响。同时，炎症状态下促炎因子 IL-1，IL-6，TNF以及IFN能使细胞色素P450氧化酶活性不同程度下降[10]。在一项研究小鼠肝脏、肠道羧酸酯酶表达及酶活性的影响因素的实验中发现细菌脂多糖（LPS）可明显抑制小鼠肝脏、肠道羧酸酯酶表达及酶活性[12]。而重度烧伤患者产生应激反应、释放大量的炎性介质的同时常合并细菌感染。上述因素可导致依托咪酯代谢发生变化。
血清ALT是肝脏健康的指标之一，血清ALT也能够影响CYP450酶系的活性[13]。本课题中C组患者术前血生化ALT值为（117.8±86.0），显高于人体ALT值正常上限，A组和B组术前血生化ALT值在正常值区间内。以上各项研究表明重度烧伤患者体内羧酸酯酶和CYP450酶系的活性受抑制最明显，从而使依托咪酯清除减慢[14]。重度烧伤患者常合并肾功能损害[15]，而进入生物体内的依托咪酯经过复杂的代谢后，其产物主要经过肾脏随尿液排出体外，进入体内的依托咪酯有2%以原型形式经过尿液直接排出体外。因为肾损伤的存在，使得进一步减缓了依托咪酯在重度烧伤患者体内清除速度。本实验中，通过药代动力学软件计算，证实重度烧伤患者药物代谢减慢，清除率较轻、中度患者低。
因为重度烧伤患者血浆白蛋白含量明显降低，所以重度烧伤患者体内游离依托咪酯含量更高，但因为依托咪酯脂肪乳剂本身就具有较强的脂溶性，所以依托咪酯游离体能相对较轻松透过细胞膜。与此同时，重度烧伤患者因高血流动力学状态，使得外周室的依托咪酯浓度升高更加迅速，所以，使得依托咪酯的重度烧伤患者中的V3较轻、中度烧伤患者稍大。
K31（K31 = CL3/V3）是药物从深外周室向中央室转运的一级速率常数。数值的大小代表转运时速度的大小，数值越小，转运速度越小，同样剂量的依托咪酯在组织中停留时间更长。因依托咪酯代谢所需要的酶均因烧伤引起的生理病理改变而被抑制，所以使得药物在体内的作用时间更长。本课题中，C患者组K31值小于A组和B组患者组，故而重度烧伤患者依托咪酯从组织进入肝脏被代谢所花费的时间更长，在体内留存时间更长，所以重度烧伤患者组使用依托咪酯的副作用的发生率相比其他两组可能更高。
综上所述，本课题中依托咪酯在重度烧伤患者体内的药代动力学与轻、中度烧伤患者体内的药代动力学差别较大，而轻、中度烧伤患者依托咪酯的药代动力学无明显差异。重度烧伤患者血浆白蛋白明显降低，导致血浆游离依托咪酯含量较其他两组较高，且依托咪酯代谢过程相关酶系抑制程度较重，所以重度烧伤患者的血浆依托咪酯浓度下降减慢，T1/2r延长，K31、CL1和CL3减小。本课题也得出重度烧伤患者体内依托咪酯V3增加。所以在重度烧伤患者使用依托咪酯进行麻醉诱导时应适当减少用药，以降低使用依托咪酯的不良反应的发生率。
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表 1 低病毒载量的慢性乙肝患者病毒学特征和基因型分布
Table 1. Virological characteristics and genotype distribution of chronic hepatitis B patients with low viral load
项目 n % 性别（男） 449 63.50 高敏HBV DNA载量（< 500 IU/mL） 446 63.08 高敏HBV DNA载量（< 2000 IU/mL） 576 81.90 HBsAg阳性 707 100.00 HBeAg阳性 262 37.05 基因型B型 278 39.32 基因型C型 428 60.53 基因型D型 1 0.10 治疗时间>1 a 707 100.00 
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表 2 196例HBeAg阳性且HBV DNA < 2000 IU/mL慢性乙肝患者的基本特征
Table 2. Basic characteristics of 196 chronic hepatitis B patients with HBeAg（+） and HBV DNA < 2000 IU/mL
项目 n 构成比（%） 性别 男 137 69.89（137/196） ALT（U/L） > 40 56 28.57（56/196） 高敏HBV DNA载量（IU/mL） < 20 52 26.53（52/196） 20～99 24 12.24（24/196） 100～499 54 27.55（54/196） 500～1000 38 19.39（38/196） 1000～2000 28 14.29（28/196） HBsAg（IU/mL）
（HBV DNA < 2000 IU/ mL）10～99 15 7.65（15/196） 100～999 50 25.51（50/196） 1000～9999 101 51.53（101/196）
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表 3 不同HBV DNA 低载量慢性乙肝患者临床指标比较[n（%）]
Table 3. Comparison of clinical indicators in patients with chronic hepatitis B with different HBV DNA load [n（%）]
HBV DNA（IU/mL） n HBeAg（+） ALT > 40 U/L R 其它位点突变 < 20 265 52（19.62） 49（18.49） 0 0 20～99 53 24（42.28） 18（33.96） 1（1.88） 6（11.32） 100～499 128 54（42.91） 45（35.15） 6（4.69） 21（16.41） 500～1000 78 38（48.71） 21（26.92） 1（1.28） 11（14.10） 1000～2000 55 28（50.91） 16（29.09） 3（5.45） 30（54.55） >2000 128 66（51.56） 79（61.71） 2（1.56） 39（30.47） χ2 58.133 70.30 14.892 152.683 P < 0.001* < 0.001* 0.010* < 0.001* 注：R：耐药；其它位点的突变：不能确定的、证据不充分且需进一步待证实的耐药相关位点；*P < 0.05。
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表 4 446例高敏 HBV DNA < 500 IU/mL 患者在不同耐药突变情况下HBV DNA水平与HBeAg、ALT异常率分析[n（%）]
Table 4. Analysis of HBV DNA level and abnormal rate of HBeAg and ALT in 446 patients with highly sensitive HBV DNA < 500 IU/mL under different drug-resistant mutations [n（%）]
HBV DNA
（IU/mL）n 耐药突变 无耐药突变 其它位点突变 ALT > 40 U/L HBeAg（+） ALT > 40 U/L HBeAg（+） ALT > 40 UL HBeAg（+） <20 265 0 0 49（18.49） 52（19.62） 0 0 20～99 53 0 1（1.89） 18（33.96） 21（39.62） 0 2（3.77） 100～499 128 2（1.56） 5（3.90） 38（29.69） 39（30.46） 5（3.90） 10（7.81） χ2 4.850 9.582 13．677 11.635 12.022 19.741 P 0.088 0.008* 0.001* 0.003* 0.002* <0.001* *P < 0.05。
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![](data:image/svg+xml,<svg xmlns='http://www.w3.org/2000/svg' width='210' height='179'><foreignObject width='2000' height='100%'><div xmlns='http://www.w3.org/1999/xhtml' style='font-size:16px;font-family:Helvetica'><table>
<thead><tr><td class="table_top_border" align="left" valign="middle">项目</td><td class="table_top_border" align="center" valign="middle"><i>n</i></td><td class="table_top_border" align="center" valign="middle">%</td></tr></thead>
<tbody><tr><td class="table_top_border2" align="left" valign="middle">性别（男）</td> <td class="table_top_border2" style="padding-left:16pt;" valign="middle" align="left">449</td> <td class="table_top_border2" style="padding-left:16pt;" valign="middle" align="left">63.50</td> </tr><tr><td align="left" valign="middle">高敏HBV DNA载量（< 500 IU/mL）</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:16pt;">446</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:16pt;">63.08</td> </tr><tr><td align="left" valign="middle">高敏HBV DNA载量（< 2000 IU/mL）</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:16pt;">576</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:16pt;">81.90</td> </tr><tr><td align="left" valign="middle">HBsAg阳性</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:16pt;">707</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:16pt;">100.00</td> </tr><tr><td align="left" valign="middle">HBeAg阳性</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:16pt;">262</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:16pt;">37.05</td> </tr><tr><td align="left" valign="middle">基因型B型</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:16pt;">278</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:16pt;">39.32</td> </tr><tr><td align="left" valign="middle">基因型C型</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:16pt;">428</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:16pt;">60.53</td> </tr><tr><td align="left" valign="middle">基因型D型</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:16pt;">1</td> <td valign="middle" align="left" style="padding-left:16pt;">0.10</td> </tr><tr><td class="table_bottom_border" align="left" valign="middle">治疗时间>1 a</td> <td class="table_bottom_border" style="padding-left:16pt;" valign="middle" align="left">707</td> <td class="table_bottom_border" style="padding-left:16pt;" valign="middle" align="left">100.00</td> </tr></tbody>
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