ALT升高、低病毒载量慢性乙型肝炎患者不确定期采用不同抗病毒治疗方案的疗效及安全性

武媞; 黄康; 赵智蓉; 李海雯; 李晓非; 杨永锐

doi:10.12259/j.issn.2095-610X.S20230117

ALT升高、低病毒载量慢性乙型肝炎患者不确定期采用不同抗病毒治疗方案的疗效及安全性

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230117

武媞¹,
黄康¹,
赵智蓉²,
李海雯²,
李晓非^2, ,,
杨永锐^2, ,

1.
大理大学公共卫生学院，云南大理　671000
2.
昆明市第三人民医院肝病科，云南昆明　650041

基金项目: 昆明市卫生健康委员会卫生科研基金资助项目（2022-03-08-010）

详细信息

作者简介:
武媞（1997～），女，河北邢台人，在读硕士研究生，主要从事慢性肝炎和数据统计工作

黄康与武媞对本文有同等贡献

通讯作者:
李晓非，E-mail： lixiaofeicute@126.com

杨永锐，E-mail：595144613@qq.com

中图分类号: R512.62
计量
- 文章访问数: 3163
- HTML全文浏览量: 1974
- PDF下载量: 7
- 被引次数: 0
出版历程
- 收稿日期: 2022-11-05
- 网络出版日期: 2022-12-24
- 刊出日期: 2023-01-18

The Efficacy and Safety of Different Antiviral Treatment Regimens in Patients with ALT Elevation and Low Viral Load in the Indeterminate Phase of Chronic Hepatitis B

Ti WU¹,
Kang HUANG¹,
Zhirong ZHAO²,
Haiwen LI²,
Xiaofei LI^{2
, ,},
Yongrui YANG^{2
, ,}

1.
School of Public Health，Dali University，Dali Yunnan 671000
2.
Dept. of Hepatology，The 3rd People’s Hospital of Kunming，Kunming Yunnan 650041，China

摘要

摘要: 目的观察初治的低病毒载量不确定期慢乙肝患者采用一线核苷（酸）类药物抗病毒治疗后的临床疗效及安全性。方法纳入2019年1月至2022年4月期间在昆明市第三人民医院门诊就诊的96例初治低病毒载量不确定期慢性乙肝患者，根据使用药物不同将患者分为恩替卡韦组（ETV组）、富马酸替诺福韦酯组（TDF组）和富马酸丙酚替诺福韦组（TAF组）。在持续用药的第12周、24周、48周观察3组的临床疗效及安全性差异。结果经抗病毒治疗48周后，总共96.88%（93/96）患者HBV DNA获得完全病毒学应答（complete virologic response，CVR，定义为HBV DNA < 100 IU/mL），3组的CVR率为：ETV组96.97%（32/33），TDF组96.97%（32/33），TAF组96.67%（29/30），组间差异无统计学意义（P = 0.997）。治疗48周时HBsAg水平较基线均有显著下降，但3组差异无统计学意义（P = 0.348）。TAF组较ETV组（P = 0.013）、TDF组（P = 0.047）显著提升eGFR水平，AFP水平较ETV组（P = 0.008）和TDF组（P = 0.007）显著下降。48周ALT复常率：TAF组（70%）和TDF组（45.45%），ETV组（60.61%）差异无统计学意义（P = 0.135）。治疗期间无严重不良事件发生。结论治疗48周后3组CVR率均达96%以上，AFP水平下降及eGFR水平改善TAF组优于ETV组及TDF组，对ALT升高、低病毒载量慢乙肝不确定期患者行抗病毒治疗可使患者获益。
- 抗病毒治疗 /
- 低病毒载量慢乙肝 /
- 不确定期
Abstract: Objective To observe the clinical efficacy and safety of first-line nucleos （t）ide analogues antiviral therapy in newly diagnosed chronic hepatitis B patients with low viral load and uncertain stage. Methods A total of 96 diagnosed treatment-naive chronic hepatitis B patients with low viral load in indeterminate stage who attended Kunming Third People’s Hospital from January 2019 to April 2022 were included and divided into the ETV group, TDF group and TAF group according to the drugs used. The differences in clinical efficacy and safety of the three groups were observed at the 12thW, 24thW and 48thW of continuous dosing. Results After 48 weeks of the antiviral treatment, a total of 96.88% （93/96） patients achieved complete virologic response （CVR, defined as HBV DNA < 100 IU/mL） to HBV DNA, with CVR rates in the three groups: 96.97% （32/33） in the ETV group, 96.97% （32/33） in the TDF group 96.97% （32/33）, and 96.67% （29/30） in the TAF group, with no statistically significant difference among the three groups （P = 0.997）. HBsAg levels decreased significantly at 48 weeks of treatment compared to the baseline in all three groups, but there was no statistically significant difference among the three groups （P = 0.348）. eGFR levels were significantly elevated in the TAF group compared to those in the ETV group （P = 0.013） and the TDF group （P = 0.047）, and AFP levels decreased significantly compared to those in the ETV group （P = 0.008） and the TDF group （P = 0.007）. There was no significant difference of ALT recurrence rate for 48 weeks among TAF group （70%）, TDF group （45.45%） and ETV group （60.61%）（P = 0.135）. No serious adverse events occurred during the treatment period. Conclusion The CVR rate of all three groups has reached more than 96% after 48 weeks of the treatment, the ALT normalization rate of the TAF group is better than that of the TDF group, and the decrease in AFP level and improvement in eGFR level of the TAF group are better than those of the ETV and TDF groups. The patients with elevated ALT and low viral load in the indeterminate phase of chronic hepatitis B could benefit from antiviral therapy.
- Antiviral therapy /
- Low viral load chronic hepatitis B /
- Indeterminate phase

HTML全文

图 1 3组药物对eGFR的改变

Figure 1. Changes of eGFR in three groups of drugs

下载: 全尺寸图片幻灯片

图 2 3组药物对AFP的改变

Figure 2. Changes of AFP in three groups of drugs

下载: 全尺寸图片幻灯片

表 1 入组患者的基线临床特征[$\bar x \pm s $/n（%）/ M（P25，P75）]

Table 1. Baseline clinical characteristics of enrolled patients [$\bar x \pm s $/n（%）/ M（P25，P75）]

项目	ETV组（n = 33）	TDF组（n = 33）	TAF组（n = 30）	F/H/χ²	P
年龄	43.30 ± 14.52	36.15 ± 11.52	40.71 ± 10.62	2.828	0.065
性别[n（%）]				2.577	0.276
男	22（66.67）	19（57.58）	23（76.67）
女	11（33.33）	14（42.42）	7（23.33）
HBVDNA （IU/mL）	514.23（235.15，872.33）	627.14（283.41，1829.67）	824.26（203.79，1584.07）	1.575	0.455
HbeAg （COI）	0.12（0.09，2.98）	0.12（0.09，6.18）	0.83（0.10，9.55）	6.354	0.052
TBIL （μmol/L）	18.86（13.50，21.69）	13.91（12.46，18.53）	15.83（13.30，10.50）	4.788	0.091
ALB（g/L）	43.08 ± 6.80	45.73 ± 3.27	47.54 ± 8.67	3.298	0.192
GGT （U/L）	31.00（18.50，47.00）	32.50（20.00，63.75）	37.00（25.00，61.00）	0.812	0.666
CR（μmol/L）	72.25 ± 2.31	62.79 ± 16.94	76.10 ± 17.72	5.733	0.057
UA（μmol/L）	327.50（266.75，416.75）	329.00（275.00，429.00）	354.00（284.00，451.25）	1.187	0.572
AFP（ng/mL）	2.94（2.27，5.31）	2.80（1.78，4.34）	3.48（2.27，4.05）	0.662	0.718

下载: 导出CSV

表 2 不同治疗方案治疗慢乙肝不确定期患者的病毒学载量情况[n（%）]

Table 2. Virological load of patients with chronic hepatitis B in uncertain stage treated with different treatment regimens [n（%）]

观察指标	分层	ETV组（n = 33）	TDF组（n = 33）	TAF组（n = 30）	χ²	P
CVR率	12周	26（78.79）	25（75.75）	25（83.33）	0.551	0.759
CVR率	24周	31（93.94）	31（93.94）	28（93.33）	0.013	0.994
48周HBV-DNA抑制率	总	32（96.97）	32（97.77）	29（96.67）	0.006	0.997
	HBeAg阳性，DNA < 2000 IU/mL	10（100.00）	11（91.67）	15（93.75）	0.814	0.666
	HBeAg阴性，DNA < 2000 IU/ mL	22（95.65）	20（100.00）	15（100.00）	1.548	0.416

下载: 导出CSV

表 3 不同治疗方案治疗慢乙肝不确定期患者的血清HBsAg滴度水平改变[M（P25，P75）]

Table 3. Changes of serum HBsAg titers in patients with chronic hepatitis B in uncertain stage treated with different treatment regimens [M（P25，P75）]

观察指标	治疗时间	ETV组	TDF组	TAF组	H/Z	P
HBsAg （IU/mL）	基线	1 215（132，2 371）	1 749（797，7 802）	2 199（813，6 584）	4.887	0.087
	12周	1 208（69 ，4 171）	1 409（405，5 030）	1 707（392，4 794）	2.855	0.623
	24周	1 159（150，3 069）	1 209（576，3 689）	1 710（284，4 437）	2.434	0.575
	48周	1 109（108，2 610）	972 （377，4 913）	1 200（333，2 968）	6.137	0.348
	M	−0.993	−3.412	−4.397
	P	0.003^*	0.001^*	0.001^*
^*P < 0.05。

下载: 导出CSV

表 4 不同治疗方案治疗慢乙肝不确定期患者的ALT生化学应答比较[M（P25，P75）]

Table 4. Comparison of ALT biochemical responses in patients with chronic hepatitis B in uncertain stage treated with different treatment regimens [M（P25，P75）]

观察指标	治疗时间	ETV组	TDF组	TAF组	H/Z	P
ALT （U/L）	基线	32（23，41）	38（25，58）	34（29，53）	4.584	0.101
	12周	31（25，38）	32（23，53）	32（25，43）	0.392	0.822
	24周	32（24，37）	37（23，53）	37（28，52）	2.976	0.226
	48周	24（19，35）	29（25，41）	30（24，39）	3.315	0.191
	M	−1.471	−2.603	−3.395
	P	0.141	0.009^*	0.001^*
ALT复常率	48周	60.61%（20/33）	45.45%（15/33）	70.00%（21/30）	4.002	0.135
^*P < 0.05。

下载: 导出CSV

表 5 不同治疗方案治疗慢乙肝不确定期患者的TBIL生化学应答比较[M（P25，P75）]

Table 5. Comparison of TBIL biochemical responses in patients with chronic hepatitis B in uncertain stage treated with different treatment regimens [M（P25，P75）]

观察指标	治疗时间	ETV组	TDF组	TAF组	H/Z	P
TBIL	基线	18.7（13.2，21.6）	13.9（12.4，18.5）	15.3（13.3，20.5）	4.788	0.091
	12周	16.5（13.5，22.2）	14.9（12.3，19.8）	16.1（11.4，21.7）	0.207	0.902
	24周	13.7（12.0，19.6）	15.0（11.6，18.7）	16.7（11.6，24.2）	0.908	0.635
	48周	11.8（10.2，16.9）	13.1（11.5，16.8）	14.2（10.9，18.0）	0.698	0.705
	M	5.143	0.926	11.56
	P	0.023^*	0.336	0.001^*
^*P < 0.05。

下载: 导出CSV

表 6 不同治疗方案治疗慢乙肝不确定期患者的GGT生化学比较[M（P25，P75）]

Table 6. Comparison of GGT biochemical responses in patients with chronic hepatitis B in uncertain stage treated with different treatment regimens [M（P25，P75）]

观察指标	治疗时间	ETV组	TDF组	TAF组	H/Z	P
GGT （U/L）	基线	25（19，44）	28（18，59）	30（20，50）
	12周	25（20，45）	22（16，39）	32（23，17）	1.357	0.503
	24周	27（20，44）	25（15，34）	29（20，42）	1.871	0.392
	48周	30（20，40）	23（14，39）	25（18，40）	3.291	0.193
	M	−1.526	−2.326	−2.085
	P	0.127	0.020^*	0.037^*
^*P < 0.05。

下载: 导出CSV

表 7 不同治疗方案治疗慢乙肝不确定期患者的eGFR生化学比较[M（P25，P75）]

Table 7. Comparison of eGFR biochemical responses in patients with chronic hepatitis B in uncertain stage treated with different treatment regimens [M（P25，P75）]

观察指标	治疗时间	ETV组	TDF组	TAF组	H/Z	P
eGFR （mL/min/1.73 m²）	基线	102.1（96.9，116.3）	117.6（99.3，128.9）	104.2（97.8， 113.3）	5.707	0.058
	12周	104.9（98.3，122）	118.2（99.5，128.6）	107.2（93.8， 113.3）	3.297	0.192
	24周	105.3（92.3，116.9）	114.4（100.4，126.9）	112.2（97.6， 118.6）	4.613	0.099
	48周	105.5（98.6，120.3）	110.8（103.2，125.5）	118.9（110.4， 122.8）	6.579	0.037^*
	M	−1.331	−0.412	−2.138
	P	0.183	0.040^*	0.032^*
^*P < 0.05。

下载: 导出CSV

表 8 不同治疗方案治疗慢乙肝不确定期患者第48周的eGFR生化学比较[M（P25，P75）]

Table 8. Comparison of eGFR biochemistry responses in patients with chronic hepatitis B at the 48th week in uncertain stage treated with different treatment regimens [M（P25，P75）]

分组	第48周eGFR（mL/min/1.73 m²）		P
ETV组VS TAF组	105.5（98.6，120.3）	110.8（103.2，125.5）	0.013^*
TDF组VS TAF组	110.8（103.2，125.5）	118.9（110.4，122.8）	0.047^*
ETV组VS TDF组	105.5（98.6，120.3）	118.9（110.4，122.8）	0.128
^*P < 0.05。

下载: 导出CSV

表 9 不同治疗方案治疗慢乙肝不确定期患者的AFP水平比较[M（P25，P75）]

Table 9. Comparison of AFP biochemical responses in patients with chronic hepatitis B in uncertain stage treated with different treatment regimens [M（P25，P75）]

观察指标	治疗时间	ETV组	TDF组	TAF组	H/Z	P
AFP	基线	2.91（2.26，4.56）	2.70（1.78，4.34）	3.49（2.28，4.05）	0.466	0.792
	12周	3.35（2.71，4.21）	2.81（2.12，5.34）	2.69（2.22，3.64）	1.772	0.423
	24周	3.08（2.39，4.28）	3.30（2.37，4.59）	2.73（2.02，3.24）	3.472	0.176
	48周	3.10（2.55，3.71）	3.47（2.23，4.71）	2.32（1.51，3.09）	9.489	0.009^*
	M	−0.435	−0.284	−2.548
	P	0.664	0.776	0.011^*
^*P < 0.05。

下载: 导出CSV

表 10 不同治疗方案治疗慢乙肝不确定期患者第48周的AFP生化学比较[M（P25，P75）]

Table 10. Comparison of AFP biochemistry responses in patients with chronic hepatitis B at the 48th week in uncertain stage treated with different treatment regimens [M（P25，P75）]

分组	第48周eGFR（mL/min/1.73 m²）		P
ETV组VS TAF组	3.10（2.55，3.71）	2.32（1.51，3.09）	0.008^*
TDF组VS TAF组	3.47（2.23，4.71）	2.32（1.51，3.09）	0.007^*
ETV组VS TDF组	3.10（2.55，3.71）	3.47（2.23，4.71）	0.821
^*P < 0.05。

下载: 导出CSV

参考文献(12)

[1]	王贵强, 王福生, 庄辉, 等. 慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）[J/OL]. 中国病毒病杂志, 2020, 10（1）: 1-25.
[2]	张会,王欣茹,肖丽,等. 不确定期慢性HBV感染者的分布与治疗[J]. 临床肝胆病杂志,2021,37(12):2778-2779. doi: 10.3969/j.issn.1001-5256.2021.12.008
[3]	Sinn D H, Kim S E, Kim B K, et al. The risk of hepatocellular carcinoma among chronic hepatitis B virus‐infected patients outside current treatment criteria[J/OL]. Journal of Viral Hepatitis, 2019, 26（12）: 1465-1472.
[4]	中华医学会感染病学分会, 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识[J]. 中华临床感染病杂志, 2019, 27（8）: 594-603.
[5]	Zoutendijk R, Reijnders J G, Zoulim, et al. Virological response to entecavir is associated with a better clinical outcome in chronic hepatitis B patients with cirrhosis[J/OL]. Gut, 2013, 62（5）: 760-765.
[6]	Huang D Q, Li X, Le M H, et al. Natural history and hepatocellular carcinoma risk in untreated chronic hepatitis B patients with indeterminate phase[J/OL]. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2022, 20（8）: 1803-1812. e5.
[7]	Spradling P R, Xing J, Rupp L B, et al. Distribution of disease phase, treatment prescription and severe liver disease among 1598 patients with chronic hepatitis B in the Chronic Hepatitis Cohort Study, 2006-2013[J/OL]. Alimentary Pharmacology & Therapeutics, 2016, 44（10）: 1080-1089.
[8]	Jang J W, Choi J Y, Kim Y S, et al. Effects of virologic response to treatment on short- and long-term outcomes of patients with chronic h epatitis B virus infection and decompensated cirrhosis[J/OL]. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2018, 16（12）: 1954-1963. e3.
[9]	Chan H L Y, Fung S, Seto W K, et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B virus infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial[J/OL]. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2016, 1（3）: 185-195.
[10]	Choi J, Kim H J, Lee J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma in patients treated with entecavir vs tenofovir for chronic hepatitis B: A Korean nationwide cohort study[J/OL]. JAMA Oncology, 2019, 5（1）: 30.
[11]	Choi W M, Choi J, Lim Y S. Effects of tenofovir vs entecavir on risk of hepatocellular carcinoma in patients with chronic HBV infection: A systematic review and Meta-analysis[J/OL]. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2021, 19（2）: 246-258. e9.
[12]	庄辉. 不确定期慢性乙型肝炎应否治疗[J]. 临床肝胆杂志,2021,37(9):2033-2036.

相关文章(20)

[1]	赵红瑞, 向雪琳, 王中杰, 夏宇, 王化丹, 马敏, 何利平. 抗病毒治疗HIV感染者感知歧视影响因素分析, 昆明医科大学学报.
[2]	普冬, 余婷婷, 李丽华, 张润武, 武昆利, 李冬玲. 昆明地区低病毒载量慢性乙肝患者血清高敏HBV DNA检测分析, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230114
[3]	金晓媚, 何杰艳, 施吉昌, 邢辉, 王洪, 张桔, 董莉娟, 黄丽花, 陈敏, 陈志娟, 陈会超. 大理白族自治州2018年HIV/AIDS病毒基因型和抗病毒治疗前耐药研究, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20231123
[4]	田波, 李重熙, 金永梅, 关玮, 陈海云, 刘俊. 艾滋病患者抗病毒治疗方案的使用及更换情况, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230508
[5]	曾点点, 田波, 金咏梅, 李重熙, 滕芬, 刘俊. 昆明地区不同抗病毒治疗方案艾滋病患者生存质量横断面调查, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20221227
[6]	李重熙, 尹光凤, 张瑜书, 古善群, 张伟, 刘俊, 田波. 昆明地区HIV感染者抗病毒治疗前的肾病及影响因素, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220208
[7]	余婷婷, 王红英, 张润武, 白经, 普冬, 李冬玲. 昆明地区1 452例低病毒载量慢乙肝患者耐药突变相关位点的分析, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220927
[8]	黄山, 吕松琴, 段洪芬, 施金丽, 李光敏, 黄岗, 李佳能, 李晓非. 机会性感染病原体对新发艾滋病患者抗病毒治疗过程中T淋巴细胞亚群分布影响的队列研究, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20211128
[9]	杨永锐, 李海雯, 赵智蓉, 王璐, 贾婷, 董志坚, 李晓非, 陆霓虹. 索磷布韦维帕他韦治疗不同基因型慢性丙型肝炎患者和HCV/HIV合并感染患者的临床疗效与安全性, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210722
[10]	古利明, 曾勇, 陈俊辉, 王福平, 郝应禄, 吴海鹰, 阮继银, 李燕皎, 陈云, 夏婧, 孙佳, 胡隽源, 李薇, 余从涛, 马朝霞, 钱传云, 胡敏. 人脐带间充质干细胞联合抗病毒等方法治疗新型冠状病毒肺炎, 昆明医科大学学报.
[11]	余婷婷, 李晓非, 王红英, 张润武, 丁彩梅, 李丽华, 白经, 李冬玲, 普冬. 病毒载量检测在102例HIV抗体不确定样本诊断中的应用, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20201126
[12]	王福科, 张红, 杨桂然, 肖渝, 何川, 宋恩, 李彦林. 携载增强型绿色荧光蛋白基因慢病毒转染骨髓间充质干细胞示踪方法, 昆明医科大学学报.
[13]	李重熙, 刘俊, 白劲松, 田波, 于闵, 古善群. 直接抗病毒药物治疗人类免疫缺陷病毒感染合并丙型肝炎的疗效, 昆明医科大学学报.
[14]	施新焕, 唐睿珠, 刘子杰, 陆衍舟, 李欢. 云南地区丙型肝炎病毒基因亚型及RNA载量在丙型肝炎进展中的变化, 昆明医科大学学报.
[15]	杨永锐, 李晓非, 刘俊, 郭映武, 沈凌. 38例隐匿性乙型肝炎抗病毒治疗的临床分析, 昆明医科大学学报.
[16]	楼金成, 吴欣华, 陈茜, 雷红涛, 李田舒, 安靚, 劳云飞. 云南省某地艾滋病抗病毒治疗脱失患者的调查, 昆明医科大学学报.
[17]	杨永锐, 李飞, 杨吟, 闻品渊, 冯煜, 沈九成, 张剑青, 沈凌. 昆明市艾滋病患者抗病毒治疗依从性的影响因素, 昆明医科大学学报.
[18]	杨永锐. 失代偿期丙肝肝硬化患者并发症消除后的抗病毒治疗, 昆明医科大学学报.
[19]	普冬. AIDS 患者CD4水平及病毒载量与口腔念珠菌之间的关系, 昆明医科大学学报.
[20]	周贵. HIV/AIDS患者在进行抗病毒治疗中的生命质量研究, 昆明医科大学学报.