Intraoperative Nalmefene Reduces Remifentanil-induced Postoperative Hyperalgesia
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摘要:
目的 探讨小剂量纳美芬对高剂量瑞芬太尼所致患者术后痛觉敏化的影响。 方法 择期行单侧甲状腺切除手术的90例患者,随机分为3组:低剂量瑞芬太尼组(LR组)、高剂量瑞芬太尼组(HR组)、高剂量瑞芬太尼+低剂量纳美芬组(HR+LN组)。采用触觉测量套件测量患者手术切口周围区域机械刺激痛的感觉阈值。研究的主要观察指标是术后切口周围的机械痛阈值;次要观察指标是术后疼痛评分、补救镇痛药物的使用和相关不良反应。 结果 术后24 h,HR组切口周围的机械痛阈值:3.5(3.3~3.7)与术前:3.7(3.6~4.2)相比明显下降(P = 0.002);且HR组切口周围的机械痛阈值:3.5(3.3~3.7)明显低于LR组:[3.7(3.3~4.2),P = 0.022];和HR + LN组:[3.7(3.4~4.1),P = 0.03]。术后48 h,HR组切口周围的机械痛阈值:3.6(3.3~3.7)仍低于术前,P = 0.017;且明显低于LR组:[3.8(3.5~4.2),P = 0.016];和HR + LN组:[3.8(3.5~4.1),P = 0.02]。HR组患者术后6 h、术后24 h NRS评分高于LR组 (P = 0.01,6 h;P = 0.007,24 h)和HR+LN组(P = 0.038,6 h;P = 0.02,24 h),差异有统计学意义。术后6 h,HR组补救镇痛的患者例数明显多于LR组和HR + LN组,差异有统计学意义(P < 0.05)。3组患者不良反应的发生没有差异( P > 0.05)。 结论 小剂量纳美芬能够减轻高剂量瑞芬太尼诱发的甲状腺切除手术患者术后的痛觉敏化。 Abstract:Objective Intraoperative use of a high-dose remifentanil may induce postoperative hyperalgesia. This paper aims to investigate whether low-dose nalmefene can prevent the postoperative hyperalgesia induced by high-dose remifentanil. Methods Ninety patients undergoing thyroidectomy were randomly assigned into 3 groups with 0.1 ug/kg/min of remifentanil (LR), 0.3 μg/kg/min of remifentanil (HR), 0.3 μg/kg/min of remifentanil with 0.1 μg/kg/h nalmefene (HR+LN) in each group. The pain thresholds to mechanical stimuli were measured by using von frey filaments on the peri-incision area 24 h and 48 h after the surgery. Also the pain intensity, additional analgesics consumption and adverse events up to 48 h were measured after the surgery. Results The pain threshold on the peri-incision area was significantly lower in the HR group at 24 h after the surgery than the preoperative baseline (P = 0.002). Furthermore, it was decreased in the HR group compared with the LR (P = 0.022) and HR+LN (P = 0.03) groups at 24 h after the surgery. The pain threshold on the peri-incision area still significantly decreased in the HR group at 48 h after surgery compared with the preoperative baseline (P = 0.017). Furthermore, it was also decreased in the HR group compared with the LR (P = 0.016) and HR+LN (P = 0.02) groups at 48 h after the surgery. Postoperative pain intensity presented as NRS scores were significantly higher in the HR group than in the LR at 6 h ( P = 0.01), 24 h (P = 0.007) and HR+LN at 6 h ( P = 0.038), 24 h (P = 0.02) groups after the surgery. The number of patients who requested additional analgesics at 6 h after surgery was significantly higher in the HR group than in the other groups (P < 0.05). Postoperative adverse events were similar between groups. Conclusion Low dose nalmefene can prevent the postoperative hyperalgesia induced by high-dose remifentanil in patients undergoing thyroidectomy. -
Key words:
- Remifentanil /
- Hyperalgesia /
- Nalmefene
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近年来,基于高危妊娠发病率的升高和辅助生殖技术的推广,早产的发病率处于较高水平,而新生儿重症监护病房(NICU)救治水平的提高,使早产儿的存活率得到了显著上升。早产儿各系统脏器发育不成熟,出生后面临呼吸困难、严重感染、喂养问题等一系列挑战,其中,喂养问题伴随整个治疗过程从而逐渐引起重视。研究发现,胎儿在妊娠12周时开始吞咽羊水,但协调的吸吮和吞咽动作要到34周才能发育成熟[1],并且胎龄越大,吸吮吞咽功能更为成熟[2]。在此之前,住院早产儿大部分需经鼻饲喂养或静脉营养支持实现宫外追赶性生长,但可能会导致消化酶分泌不足、胃肠功能紊乱、早产儿贫血、糖及电解质代谢紊乱、胆汁淤积、吸入性肺炎、导管相关性感染等并发症,延长住院时间并影响预后[3],而如何建立正常的吸吮吞咽模式和完成有效的完全经口喂养成为了临床亟待解决的问题[4]。另外,早产儿吞咽功能障碍可能会延续至婴幼儿阶段,例如:周梅等[5]的研究显示,早产儿早期正常的口腔吸吮吞咽功能与6月龄时神经系统发育结局具有一定的相关性。因此,吞咽功能障碍一定程度上影响生长发育及独立喂养技能[6]。最近研究发现,口腔运动功能干预可促进口腔功能恢复,极大地缩短早产儿的住院时间、改善喂养效率和增加母乳或配方乳摄入量[7]。
足月儿虽发育成熟,具备完善的吸吮吞咽功能,但出生窒息[8]、颅内压升高、程度较重的高胆红素血症、不明原因的呛奶和吐奶均会不同程度的出现吞咽功能障碍,从而导致住院时间延长。
本研究采用吞咽功能训练对吞咽功能障碍的早产儿及足月儿进行干预,从而观察其临床疗效,以期对NICU临床工作提供新的帮助。
1. 资料与方法
1.1 研究对象
本研究选取2018年3月至2018年7月在云南省第一人民医院儿科NICU病房收治的新生儿,经纳入排出标准筛选出140例新生儿,按照随机数字表分配的方法将其分为两组,分别为干预组和对照组,每组70例,干预组中男44例,女26例,足月儿17例,早产儿53例,对照组中男41例,女29例,足月儿14例,早产儿56例。将两组新生儿的胎龄、出生体重、性别、出生时的头围、身长等指标进行统计学分析,差异无统计学意义,具有可比性。
入选标准[9-11]:早产儿:(1)28周≤胎龄≤36周;(2)出生体重≤2 500 g;(3)已撤离有创呼吸机辅助呼吸治疗;(4)进奶时间过长,超过30 min;(5)不能自行吸吮或吸吮微弱,需留置胃管进行喂养;(6)生命体征稳定;足月儿:(1)胎龄≥37周;(2)不明原因的呛奶和吐奶;(3)吸吮无力:将奶嘴放入口腔,有吸吮动作但动作较为微弱,不能有效将奶液吸入口腔;(4)进奶时间过长,超过30 min;(5)生命体征稳定。
排除标准[9-11]:(1)严重感染,如脓毒症、脓毒性休克;(2)先天性消化道畸形;(3)新生儿坏死性小肠结肠炎;(4)先天性染色体或遗传异常;(5)先天性腭裂、唇裂、唇腭裂;(6)复杂性先天性心脏病。
1.2 治疗方法
两组新生儿均依照实际病情进行保暖、吸氧、抗感染等常规临床治疗,依据体重及喂养耐受情况每日酌情调整奶量,日常护理和喂奶由NICU中训练有素的同一护理团队进行操作,每3 h 1次,每日8次。口饲者直接由消毒奶瓶进行喂养;留置胃管者如有吸吮动作,可先进行试喂养,剩余奶液予以采用重力法由鼻饲管注入,无吸吮动作者直接采用鼻饲管注入。干预组由专业的康复医师进行口腔吞咽功能评估和训练,每日2次,于餐前半小时进行操作,在整个过程中,如出现持续性发绀、心率下降、呼吸暂停等情况,立即停止。口腔吞咽功能训练参照相关书籍及文献并适当进行改良,具体操作流程如下:
对于咬合反射敏感、牙关紧闭过分敏感的患儿采用抑制性触摸:(1)于口周四周以拇指螺纹面作持续性重抚或加压;(2)以时钟的12点、2点、4点、6点、8点、10点分为6点位,分别在这6点位所在的位置,由拇指、食指两指提捏起患儿口周的皮肤进行旋转牵拉。每次时间不超过3~5 min,六点位法为3次/点位。在操作过程中头部转开或呈现交感神经反应,如有心率增加等情况,立即停止操作。抑制性触摸可对触觉过分敏感的皮肤进行抑制,促进触觉正常化
对于低张型且口周肌肉控制较差、无过分敏感的患儿采用诱发性触摸:(1)在口部周围部位,从鼻下开始由上往下快速触摸,然后移到下巴,由下往上快速触摸,接着在两颊由下往上、由外向内,用手指在口部四周快速轻触;(2)以时钟的12点、2点、4点、6点、8点、10点分为6点位,分别在这6点位所在的位置,由拇指、食指两指提捏起患儿口周的皮肤,垂直用力向上向外牵拉。每次时间不超过3~5 min,六点位法为3次/点位。诱发性触摸对于触觉迟钝的皮肤进行诱发,促进触觉正常化。
在上下唇,以12~6点、2~8点、4~10点为对角线的两点,用两手拇指分别向相反方向快速拉开再放掉,每点位进行5次,以促进口腔闭合、加强唇部吸力;用拇指和其他指头将下巴快速下压后放开,然后一手四肢并拢后置于下巴,由下往上抬,每次进行5次,以促进下颌控制和闭合能力;用拇指或其他指头在患儿下巴由下往上轻压并作出小圆圈的旋转动作以协助舌头上移,然后沿着喉咙做短距离抚摸或以指头由下巴到锁骨振动咽喉部肌肉以诱发吞咽动作;以一手固定头部,另一手用棉签持续加压舌背部前1/3处,持续3~5 s,力度以耐受为度,再用棉签在舌背部由舌尖向舌根部滑行,以促进吞咽动作,增强吞咽反射功能。
1.3 观察指标
采用盲法由另一位临床医师对两组分别进行数据统计,需观察的指标有:(1)体重增长情况;(2)总奶量增长情况及口饲奶量增长情况;(3)留置胃管时间;(4)总住院时间。
1.4 统计学处理
两组中性别例数为计数资料,其余数据为计量资料,以均数±标准差(
$\bar x\pm s $ )表示,采用SPSS统计软件进行数据分析,性别构成比较采用χ2检验,两样本均数的比较采用t检验或t′检验,P < 0.05为差异有统计学意义。2. 结果
2.1 两组新生儿入组时胎龄、性别、出生体重、头围比较
两组新生儿入组时性别比较,差异无统计学意义(χ2 = 0.270,P > 0.05),胎龄、出生体重、头围,差异无统计学意义(P > 0.05),见表1。
表 1 两组新生儿的一般资料(n)(1)Table 1. General information of newborns in two groups (n)(1)组别 n 性别(n) 男 女 干预组 70 44 26 对照组 70 41 29 2.2 两组新生儿入组后体重增长情况比较
治疗前,两组新生儿体重,差异无统计学意义(P > 0.05),见表2。治疗后,干预组和对照组体重均较治疗前显著增加,差异有统计学意义(P < 0.05),而两组治疗后体重,差异无统计学意义(P > 0.05)。
表 1 两组新生儿的一般资料($\bar x\pm s $ )(2)Table 1. General information of newborns in two groups($\bar x\pm s $ )(2)组别 n 胎龄(周) 出生体重(g) 头围(cm) 干预组 70 34.29 ± 3.12 1 990 ± 632 31.1 ± 2.2 对照组 70 33.50 ± 3.04 1 879 ± 581 30.5 ± 2.0 t 1.509 1.080 1.567 P > 0.05 > 0.05 > 0.05 表 2 两组新生儿治疗前、后体重比较($\bar x\pm s $ )Table 2. Comparison of body weight before and after treatment between the two groups($\bar x\pm s $ )组别 n 体重(g) P 治疗前 治疗后 干预组 70 1 990 ± 632 2538 ± 521 < 0.05 对照组 70 1 879 ± 581 2496 ± 394 < 0.05 t 1.080 0.534 P > 0.05 > 0.05 2.3 两组新生儿入组后总奶量增长情况、口饲奶量增长情况比较
干预组新生儿经治疗后总奶量增长量高于对照组,差异有统计学意义(P < 0.05),见表3,并且经治疗后口饲奶增长量也高于对照组,差异有统计学意义(P < 0.05)。
表 3 两组新生儿治疗前、后总奶量增长情况及口饲奶量增长情况比较($\bar x\pm s $ )Table 3. Comparison of the growth of total milk volume and oral feeding milk volume between the two groups before and after treatment($\bar x\pm s $ )组别 n 奶量增长量(mL) 总奶增长量 口饲奶增长量 干预组 70 23.41 ± 8.67 17.18 ± 4.63 对照组 70 19.58 ± 8.85 15.11 ± 4.79 t 2.584 2.602 P < 0.05 < 0.05 2.4 两组新生儿留置胃管时间、总住院时间比较
干预组新生儿留置胃管时间、总住院时间显著短于对照组,差异有统计学意义(P < 0.05),见表4。
表 4 两组新生儿留置胃管时间及总住院时间比较($\bar x \pm s$ )Table 4. Comparison of indwelling gastric tube time and total hospital stay between the two groups($\bar x\pm s $ )组别 n 留置胃管时间(d) 总住院时间(d) 干预组 70 8.45 ± 10.69 18.75 ± 12.75 对照组 70 14.18 ± 15.65 23.97 ± 13.57 t −2.528 −2.342 P < 0.05 < 0.05 3. 讨论
正常吞咽动作是一个动态过程,包括口腔准备期、口腔期、咽部期和食道期,需要超过30块肌肉的协同作用,同时需要平稳呼吸的配合,任何环节出现问题均会导致吞咽功能障碍[12]。新生儿以奶液为全部食物,以吸吮或吞咽反射的模式进食,口腔肌肉呈整体模式运动,由于解剖异常、神经肌肉发育迟缓、心肺疾病、感染、胃食管返流[13],部分遗传综合征如Town综合征、Pierre Robin综合征,甚至一些不确定因素均会导致吞咽功能障碍[14],因此新生儿吞咽功能障碍在NICU工作中并不少见,临床表现主要有喂食时间超过30 min、吸吮中断大于3次、呼吸暂停、咳嗽、呕吐或鼻腔逆流、体重不增等[15],直接导致住院时间延长、增加临床负担,尤其针对早产儿更为显著。据统计,高达40%的早产儿出生后会出现不同程度的吞咽功能障碍[16],Changhun Han等[17]研究发现,胎龄越小、出生体重越低,吞咽障碍的发病率越高,机械通气总时间越长,吞咽障碍的风险越大。且早产儿吞咽障碍还会延续至婴幼儿期,甚至成年期,导致进食障碍、语言发育迟缓、心理缺陷等疾病的发生。缓解吞咽功能障碍常通过经鼻/口留置胃管行重力滴注喂养、非营养性吸吮、人文关怀等措施,收效并不理想;近年来相关研究发现,成人吞咽功能障碍可通过口腔功能康复训练进行干预,主要包括进食环境指导、进食内容指导和直接/间接功能训练[18],相关经验可应用于治疗新生儿吞咽功能障碍。康复治疗师可通过完整的病史和详尽的体格检查进行吞咽功能评估,进而通过影像透视吞咽检查和纤维内窥镜等医疗辅助技术寻找病因[19],针对不同病因进行功能训练,减轻口面部感觉超敏状态、增强局部肌肉运动能力[20]。
综上所述,新生儿吞咽功能障碍的康复干预至关重要。本研究不仅选入大部分文献所涉及的早产儿,另外还增加足月儿为研究对象,通过临床实践结合康复治疗的理论基础,严格筛选出实验对象;通过康复干预辅助治疗吞咽功能障碍,选取体重增长情况、奶量增长量、留置胃管时间、总住院时间作为评价指标。整个实验过程中,未出现误吸、呛咳、肺部感染等并发症。通过研究发现,新生儿吞咽功能障碍训练可显著增加奶量、缩短留置胃管及住院时间,这可能是康复训练促进尽早达到经口喂养,增加消化道肌肉功能蠕动及消化酶分泌,达到消化功能进一步成熟,减少胃潴留、呕吐、腹胀等喂养不耐受的情况,使得加奶顺利、尽早拔除胃管、缩短住院时间;而体重增加不明显,可能与住院期间使用静脉营养支持补充热卡相关。因此,康复治疗吞咽功能障碍在新生儿临床工作中是值得推广的。
然而,该实验仍然存在不足之处,在接下来的工作中,笔者会进一步研究康复治疗与疗程的关系、超/极低体重儿及低体重儿康复治疗的差异等课题,进一步服务于临床工作。
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表 1 3组患者一般情况的比较( $ \bar x \pm s $)
Table 1. Comparison of general conditions among three groups of patients ( $ \bar x \pm s $)
项目 LR组
(n = 30)HR组
(n = 30)HR+LN组
(n = 30)F/χ2 P 性别(男/女) 5/25 6/24 4/26 0.480 0.787 年龄(岁) 47.8 ± 8.3 48.3 ± 6.1 48.8 ± 7.0 0.143 0.867 体重(kg) 58.0 ± 6.9 61.3 ± 9.5 60.4 ± 8.5 1.268 0.287 瑞芬用量(μg) 742.7 ± 144.2 2313.0 ± 592.4* 2354.8 ± 601.2* 103.630 < 0.001* 纳美芬(μg) 0 0 13.0 ± 3.3 麻醉时间(min) 128.3 ± 21.2 125.9 ± 25.3 130.2 ± 28.5 0.226 0.798 手术时间(min) 105.0 ± 21.8 103.5 ± 23.1 107.4 ± 24.8 0.210 0.811 阿托品[n(%)] 1(3.3) 7(23.3) 4(13.3) 5.192 0.075 麻黄碱[n(%)] 2(6.6) 9(30) 6(20) 5.367 0.068 与LR组比较,*P < 0.05。 表 2 3组患者机械痛阈值比较 M(IQR)
Table 2. Comparison of mechanical pain thresholds in three groups of patients M (IQR)
组别 n 切口周围机械痛阈值 前臂机械痛阈值 术前 术后24 h 术后48 h 术前 术后24 h 术后48 h LR组 30 4.2(3.5~4.3) 3.7(3.3~4.2) 3.8(3.5~4.2) 4.1(3.6~4.3) 4.1(3.6~4.2) 4.2(3.6~4.3) HR组 30 3.7(3.6~4.2) 3.5(3.1~3.7)*# 3.6(3.3~4.7)*# 3.9(3.6~4.3) 3.7(3.6~4.1) 4.0(3.6~4.2) HR+LN组 30 4.2(3.6~4.2) 3.7(3.4~4.1) 3.8(3.5~4.1) 4.1(3.6~4.2) 4.1(3.6~4.1) 4.1(3.6~4.2) χ2 1.361 6.715 7.556 0.207 1.248 0.27 P 0.506 0.035* 0.023* 0.901 0.536 0.874 与LR组比较,*P < 0.05;与HR+LN组比较, #P < 0.05。 表 3 麻醉过程中平均动脉压和心率的变化( $ \bar x \pm s $)
Table 3. Changes of mean arterial pressure and heart rate at different time points ( $ \bar x \pm s $)
指标 组别 n 诱导前 插管前 插管后即刻 切皮时 缝皮时 拔管时 MAP
(mmHg)LR组 30 90.3 ± 9.3 75.8 ± 7.7 102.5 ± 10.4 87.3 ± 14.6 83.9 ± 11.5 103.0 ± 12.0 HR组 30 92.4 ± 11.2 73. 6 ± 8.1 96.1 ± 9.4* 77.2 ± 13.7* 80.9 ± 12.0 102.1 ± 9.9 HR+LN组 30 90.8 ± 10.0 74.8 ± 6.2 95.2 ± 7.7* 78.4 ± 12.7* 81.6 ± 11.3 99.9 ± 11.6 F 0.332 0.663 5.473 4.840 0.571 0.598 P 0.719 0.518 0.006 0.010 0.567 0.552 HR
(次/min)LR组 30 79.2 ± 10.2 77.3 ± 8.3 87.8 ± 9.1# 75.8 ± 11.5 69.7 ± 11.6 89.4 ± 9.0 HR组 30 81.3 ± 8.8 78.3 ± 9.5 82.2 ± 9.3 68.8 ± 10.2* 65.8 ± 9.2 88.1 ± 10.2 HR+LN组 30 78.3 ± 9.9 75.5 ± 10.6 80.5 ± 10.1 69.0 ± 10.5 66.7 ± 8.8 87.2 ± 6.8 F 0.744 0.675 4.828 4.096 1.238 0.452 P 0.478 0.512 0.01* 0.02* 0.295 0.638 与LR组比较,*P < 0.05;与HR+LN组比较, #P < 0.05。 表 4 术后各时间点的NRS评分( $ \bar x \pm s $)
Table 4. NRS score at each time point after operation ( $ \bar x \pm s $)
组别 n 术后1 h 术后6 h 术后24 h 术后48 h LR组 30 4.5 ± 0.7 3.4 ± 0.5 2.2 ± 0.4 1.5 ± 0.6 HR组 30 4.4 ± 0.7 3.7 ± 0.6*# 2.4 ± 0.5*# 1.7 ± 0.5 HR+LN组 30 4.3 ± 0.8 3.4 ± 0.4 2.1 ± 0.4 1.5 ± 0.4 F 0.603 4.789 1.793 0.994 P 0.549 0.011 0.172 0.374 与LR组比较,*P < 0.05;与HR+LN组比较, #P < 0.05。 表 5 术后需补救镇痛的患者[n(%)]
Table 5. Patient receiving rescue analgesics [n(%)]
组别 n 术后1h 术后6h LR组 30 22(73.3) 1(3.3) HR组 30 19(63.3) 8(26.6)*# HR+LN组 30 17(56.6) 1(3.3) χ2 1.843 11.025 P 0.398 0.004 与LR组比较,*P < 0.05;与HR+LN组比较, #P < 0.05。 表 6 术后不良反应[n(%)]
Table 6. Adverse reactions after operation [n(%)]
组别 n 恶心 呕吐 头晕 嗜睡 呼吸抑制 LR组 30 5(16.6) 1(3.3) 6(20) 1(3.3) 0 HR组 30 8(26.6) 5(16.6) 9(30) 3(10) 0 HR+LN组 30 7(23.3) 3(10) 7(23.3) 2(6.6) 0 χ2 0.900 2.963 0.842 1.071 P 0.638 0.227 0.656 0.585 -
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