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KRAS基因多态性与云南汉族人群非小细胞肺癌的相关性分析

梁燕,  王磊,  雷鸣,  陈本超,  孙萍,  李帅,  刘莉,  王倩蓉,  廖曼霖,  马千里

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文章导航 > 昆明医科大学学报  > 2023 >  44(2): 52-60
张浒, 彭安睿, 钟佳冀, 黄波, 白鹏. 灯盏乙素在抑制冠脉搭桥术后静脉桥再狭窄中的应用[J]. 昆明医科大学学报, 2022, 43(1): 59-62. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220136
引用本文: 梁燕, 王磊, 雷鸣, 陈本超, 孙萍, 李帅, 刘莉, 王倩蓉, 廖曼霖, 马千里. KRAS基因多态性与云南汉族人群非小细胞肺癌的相关性分析[J]. 昆明医科大学学报, 2023, 44(2): 52-60. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230210
shu
Hu ZHANG, Anrui PENG, Jiaji ZHONG, Bo HUANG, Peng BAI. The Application of Breviscapine on Graft Restenosis in Coronary Artery Bypass Grafting[J]. Journal of Kunming Medical University, 2022, 43(1): 59-62. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20220136
Citation: Yan LIANG, Lei WANG, Ming LEI, Benchao CHEN, Ping SUN, Shuai LI, Li LIU, Qianrong WANG, Manlin LIAO, Qianli MA. Correlation between KRAS Gene Polymorphism and Non-small Cell Lung Cancer in Yunnan Han Population[J]. Journal of Kunming Medical University, 2023, 44(2): 52-60. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230210
shu

KRAS基因多态性与云南汉族人群非小细胞肺癌的相关性分析

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230210
  • 1.

    云南开放大学健康护理学院，云南 昆明　650500

  • 2.

    昆明医科大学第三附属医院胸外科，云南 昆明　650118

  • 3.

    昆明市儿童医院，云南 昆明　650228

基金项目: 云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项基金资助项目（202201AY070001-141）；云南省教育厅科学研究基金资助项目（2022J0602）
详细信息
    作者简介:

    梁燕（1975～），女，云南昭通人，理学博士，副研究员，主要从事遗传免疫学研究工作

    通讯作者:

    马千里，E-mail：maqianli78@126.com

  • 中图分类号: R737.33

Correlation between KRAS Gene Polymorphism and Non-small Cell Lung Cancer in Yunnan Han Population

  • 1.

    College of Nursing Health Sciences，Yunnan Open University，Kunming Yunnan 650500

  • 2.

    Dept. of Thoracic Surgery，The Third Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming Yunnan 650118

  • 3.

    Kunming Children’s Hospital，Kunming Yunnan 650228，China

摘要

    摘要
  • 摘要:   目的   探讨KRAS基因多态性与云南汉族人群非小细胞肺癌发生发展及病理类型的相关性。  方法   选取455例非小细胞肺癌患者，391例健康对照作为研究对象。采用Taqman探针基因分型法对KRAS基因3’UTR区域3个单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点rs12587（G > T） 、rs12245（A > C）、 rs1137282（A > G）进行基因分型。根据分型结果，分析等位基因、基因型及单倍型与非小细胞肺癌发生、病理类型（鳞癌、腺癌）和临床分期（I+II期、III+IV期）的相关性。  结果   rs12587（G > T）位点等位基因G在非小细胞肺癌组的分布频率显著高于对照组（P = 0.008，OR = 1.365，95%CI 1.086～1.716）；在显性模式下携带T等位基因的个体（G/T+T/T）患非小细胞肺癌的风险显著降低（P = 0.011，OR = 0.70 ，95%CI 0.53～0.92）。病例分层分析发现，鳞癌组与对照组的rs12587（G > T）位点等位基因和基因型频率，差异有统计学意义（P < 0.001、P = 0.001）；在显性模式下携带T等位基因的个体（G/T+T/T）患肺鳞癌的风险显著降低（P < 0.001，OR = 0.45 ，95%CI 0.30～0.68）。非小细胞肺癌病例组与对照组rs12245（A > C）位点等位基因分布频率及基因型，差异无统计学意义（P > 0.05）；在显性模式下携带A等位基因的个体（A/T+A/A）患非小细胞肺癌的风险显著降低（P = 0.028，OR = 0.73 ，95%CI 0.55～0.97）。病例分层分析发现鳞癌组与对照组的rs12245（A > C）位点等位基因和基因型频率，差异有统计学意义（P = 0.003、P = 0.001）；在超显性模式下，基因型为A/T的个体患肺鳞癌的风险显著降低（P<0.001，OR = 0.43 ，95%CI 0.28～0.67）。  结论  KRAS基因3’UTR区域SNP位点rs12587（G > T）等位基因G可能是云南汉族人群非小细胞肺癌及鳞癌发生的风险因素。SNP位点rs12245（A > C）等位基因A可能是云南汉族人群非小细胞肺癌发生的保护性因素。
    Abstract:   Objective   To investigate the correlation between KRAS gene polymorphism and the occurrence and development of non-small cell lung cancer in Yunnan Han population.   Methods   In this study, 455 patients with non-small cell lung cancer and 391 healthy controls were selected as the research objects. Three single nucleotide polymorphism （SNP） sites rs12587 （G > T）, rs12245 （A > C）, rs1137282 （A > G） in the 3′UTR region of KRAS gene were identified by Taqman probe genotyping. According to the typing results, the correlations of alleles, genotypes and haplotypes with the occurrence, pathological types （squamous cell carcinoma, adenocarcinoma） and clinical stages （I+II, III+IV） of non-small cell lung cancer were analyzed.   Results   The distribution frequency of rs12587 （G > T） allele G in the non-small cell lung cancer group was significantly higher than that in the control group （P = 0.008, OR = 1.365, 95%CI 1.086～1.716）. It was carried in the dominant mode Individuals with the T allele （G/T+T/T） had a significantly lower risk of developing non-small cell lung cancer （P = 0.011, OR = 0.70, 95%CI 0.53～0.92）. Case stratification analysis found that the allele and genotype frequencies of the rs12587 （G > T） locus were significantly different between the squamous cell carcinoma group and the control group （P < 0.001, P = 0.001）; Individuals with the T allele （G/T+T/T） had a significantly lower risk of lung squamous cell carcinoma （P < 0.001, OR = 0.45, 95%CI 0.30～0.68）. There was no significant difference in the distribution frequency of the rs12245 （A > C） locus allele and genotype between the non-small cell lung cancer case group and the control group （P > 0.05）; Individuals （A/T+A/A） had a significantly lower risk of developing non-small cell lung cancer （P = 0.028, OR = 0.73, 95%CI 0.55～0.97）. Case stratification analysis found that the allele and genotype frequencies of the rs12245 （A > C） locus were significantly different between the squamous cell carcinoma group and the control group （P = 0.003, P = 0.001）; Individuals with genotype A/T had a significantly lower risk of lung squamous cell carcinoma （P < 0.001, OR = 0.43, 95%CI 0.28～0.67）.   Conclusions   The G allele of the SNP site rs12587 （G > T） in the 3′UTR region of KRAS gene may be a risk factor for the occurrence of non-small cell lung cancer and squamous cell carcinoma in Yunnan Han population. SNP rs12245 （A > C） allele A may be a protective factor for the occurrence of non-small cell lung cancer in Yunnan Han population.
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  • 根据最新的全球癌症统计，2020年约1 000万人死于癌症相关疾病。在中国，2020年癌症死亡病例约300万例，占全世界的30.2% [1]。在所有的癌症中，肺癌是男性癌症发病占比（14.3%）和癌症死亡占比（21.5%）最高的癌症。在女性中，肺癌是女性癌症发病占比（8.4%）及癌症死亡占比第一（13.7%）的癌症[1]。肺癌的发生是一个非常复杂的过程，是多种因素共同作用的结果。除吸烟，空气污染等被认为是肺癌发生的重要危险因素以外[2]，越来越多的研究发现，遗传因素同样发挥着重要作用[3]。

    Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（kirsten rat sarcoma viral oncogenehomolog，KRAS）基因是在人类癌症中发现的第一个致癌基因[4]，其为RAS家基因族的一员。研究认为，遗传变异是导致癌症发生的重要因素，而其中，由RAS家族成员引起的突变最为常见，约27%的肿瘤发生与其密切相关[5]。Tomasini等研究认为部分肿瘤的发生发展与KRAS基因过表达或者突变导致的表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）通路持续活化相关[6]。

    单核苷酸多态性（single nueleotide polymorphism，SNP）定义为一个核苷酸插入、缺失或改变成为其他核苷酸。基因的SNP可影响基因正常表达或蛋白质的变异，从而影响疾病的发生发展[7]。如同其他致癌基因一样，KRAS基因中的SNP也被发现与多种癌症的发生发展具有相关性[8]。chneiderova等发现KRAS 基因中 rs712基因型 TT 的携带者通过影响 与微小核糖核酸（micro RNA，miRNA）的相互作用，从而导致 miRNA表达差异而降低患直肠癌的易感性[9]。

    本研究选取KRAS基因中3′UTR区域3个SNP位点（rs12587G > T 、rs12245A > C、 rs1137282A > G），研究其与非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的相关性。在此基础上，对病例组进行分层分析，进一步研究这3个SNP位点与非小细胞肺癌病理类型以及临床分期的相关性。以期为非小细胞肺癌的的早期诊断以及治疗提供新的靶点及思路。

    1.   资料与方法

    1.1   研究对象

    本研究设置病例组和对照组。病例组：455例确诊为非小细胞肺癌的患者，病例确诊时间：2012年3月至2016年2月期间，病例确诊医院：昆明医科大学第三附属医院。病例排除要求参照实验室前期已经建立的排除标准[10]。病例组排除术前接受放化疗等抗肿瘤治疗的患者；排除患有其他恶性肿瘤的患者。选取同期在同一医院体检的健康人群391人作为对照组。所有参加者均为居住于云南地区彼此无血缘关系的汉族个体。研究方案经医院伦理委员会审查批准，所有样本采集均征得本人知情同意。

    1.2   研究方法

    1.2.1   样品采集及基因组DNA提取

    使用EDTA抗凝采血管，采集病例组和对照组空腹静脉血5 mL。样品基因组DNA提取采用全血基因组DNA提取试剂盒（QIAamp DNA Blood Mini Kit，德国QIAGEN公司），按照说明书操作。采用超微量紫外可见分光光度计（NanoDrop-2000，美国Thermo Fisher Scientific公司）检测基因组DNA的浓度和纯度。基因组DNA 置于2 ℃至8 ℃储存。

    1.2.2   基因分型

    基因分型方法采用TaqMan探针法。TaqMan探针（TaqMan SNP Genotyping Assays）和SNP分型试剂（TaqPath™ ProAmp™ Master Mix）购买于美国Applied Biosystems公司。SNP位点rs12587分析序列号为C－12104199_10、SNP位点rs12245分析序列号为C－176064436_10、SNP位点rs1137282分析序列号为C－25471658_10。SNP分型检测使用美国Applied Biosystems公司QuantStudio 6 Flex实时荧光定量PCR仪，具体检测过程及验证方法参照实验室已经建立的方法 [11]。

    1.3   统计学处理

    本研究统计学分析采用SPSS（19.0）软件进行，采用t检验分析各组间的年龄差异，采用卡方（χ2）检验分析各组间的性别差异，采用哈迪-温伯格平衡（Hardy-Weinberg equilibrium）检验样品的代表性。并用χ2检验比较各组间SNP位点等位基因和基因型频率的差异。采用SNPStats 软件（https://www.snpstats.net/start.htm）对 SNP位点基因型进行遗传模式的分析，共分析五种遗传模式（共显性模式、显性模式、隐性模式、超显性模式和逻辑累加模式），同时计算赤池信息量准则（akaike information criterion，AIC） 和贝叶斯信息准则（ bayesian information criterions，BIC） 的数值，并以此来确定最优的遗传模式（具有最小AIC、BIC数值）。采用SHEsis（http://analysis.bio-x.cn/myAnalysis.php）软件计算各Kras基因中各SNP位点间的连锁不平衡关系。根据连锁不平衡结果构建单倍型，采用χ2检验比较构建的单倍型在各组中分布频率的差异。统计学分析中，当P < 0.05认为差异具有统计学意义，当存在多重比较时，采用Bofferroni校正，当校正后P < 0.016（0.05/3）时，认为差异具有统计学意义。

    2.   结果

    2.1   研究对象基本特征

    本研究病例临床特征分析见表1。病例组和对照组排除了性别和年龄差异（P > 0.05）。病例组分为鳞癌164例、腺癌265例、鳞癌合并腺癌8例，其他类型肺癌18例。临床分期为I期+II期148例、III期+IV期307例。

    表  1  病例的临床特征（n）
    Table  1.  The clinical characteristics of the subjects enrolled in this study （n）
    人数/病理分型/
    临床分期    		非小细胞肺癌对照t/χ2P
    人数 455 391 − −
    年龄（岁） 55.84 ± 10.53 54.58 ± 9.92 −1.781 0.075
    性别（男/女） 314/141 245/146 3.784 0.052
    病理分型
    　鳞癌（SCC） 164 − − −
    　腺癌（AC） 265 − − −
    　鳞癌合并腺癌 8 − − −
    　其他类型 18 − − −
    临床分期
    　I 期+ II期 148 − − −
    　III期 + IV期 307 − − −
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    2.2   Hardy-Weinberg平衡检验研究样本群体代表性

    KRAS基因rs12587、rs12245、rs1137282位点基因型在对照组（P = 0.130、0.846、0.485）的分布均符合Hardy-Weinberg平衡检验（P > 0.05），说明本研究的样本为具有群体代表性的随机样本。

    2.3   KRAS基因SNP位点与非小细胞肺癌（NSCLC）的相关性

    rs12587（G > T）位点等位基因在NSCLC组与对照组中分布频率的差异有统计学意义（P = 0.008），其中G等位基因可能是NSCLC发生的风险因素（OR = 1.365，95%CI：1.086～1.716）。rs12587位点基因型在NSCLC组与对照组中分布频率的差异经Bofferroni校正后无统计学意义（P = 0.035）。rs12245、rs1137282位点等位基因与基因型在NSCLC组与对照组中分布频率的差异均无统计学意义（P > 0.017），见表2。

    表  2  KRAS基因SNP位点等位基因和基因型在NSCLC和对照组的分布频率[n（%）]
    Table  2.  The allelic and genotypic frequencies of SNPs in KRAS gene between NSCLC case and control groups [n（%）]
    SNPs等位基因/ 基因型对照组非小细胞癌组OR（95%CI）P
    rs12587 G 583（74.6） 728（80.0） 1.37（1.09～1.72） 0.008*
    T 199（25.4） 182（20.0）
    G/G 223（57.0） 298（65.6） 0.035*
    G/T 137（35.0） 132（29.0）
    T/T 31（7.9） 25（5.5）
    rs12245 T 595（76.1） 727（79.9） 0.80 （0.64～1.01） 0.059
    A 187（23.9） 183（20.1）
    T/T 227（58.1） 297（65.3） 0.088
    T/A 141（36.1） 133（29.2）
    A/A 23（5.9） 25（5.5）
    rs1137282 A 712（91.0） 838（92.1） 1.14 （0.81～1.61） 0.442
    G 70（9.0） 72（7.9）
    A/A 323（82.6） 387（85.1） 0.442
    A/G 66（16.9） 64（14.1）
    G/G 2（0.5） 4（0.9）
    　　*P < 0.05。
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    2.4   KRAS基因SNP位点与NSCLC相关性的遗传模式分析

    rs12587位点的最优遗传模式为逻辑累加模式，该结果表明，该位点2T/T+G/T基因型与与NSCLC的风险降低有关（OR = 0.75，95% CI：0.60～0.94）见表3。rs12245与rs1137282位点与NSCLC的发生无相关性（P > 0.05），见表3。

    表  3  KRAS基因3个SNP位点与NSCLC相关性的遗传模式分析[n（%）]
    Table  3.  The inheritance analysis of three SNPs between NSCLC and control groups [n（%）]
    SNPs遗传模式基因型对照组NSCLCOR （95%CI）PAICBIC
    rs12587 共显性模式 G/G 223 （57.0） 298 （65.5） 1 0.034* 1165.1 1188.8
    G/T 137 （35.0） 132 （29.0） 0.71 （0.53～0.96）
    T/T 31 （7.9.0） 25 （5.5） 0.61 （0.35～1.07）
    显性模式 G/G 223 （57.0） 298 （65.5） 1 0.011* 1163.4 1182.3
    G/T-T/T 168 （43.0） 157 （34.5） 0.70 （0.53～0.92）
    隐性模式 G/G-G/T 360 （92.1） 430 （94.5） 1 0.180 1168 1187
    T/T 31 （7.9） 25 （5.5%） 0.69 （0.40～1.19）
    超显性模式 G/G-T/T 254 （65.0） 323 （71.0） 1 0.052 1166.1 1185
    G/T 137 （35.0） 132 （29.0） 0.75 （0.56～1.00）
    逻辑累加模式 --- --- --- 0.75 （0.60～0.94） 0.011* 1163.3 1182.3
    rs12245 共显性模式 T/T 227 （58.1） 297 （65.3） 1 0.080 1166.8 1190.5
    A/T 141 （36.1） 133 （29.2） 0.72 （0.53～0.96）
    A/A 23 （5.9） 25 （5.5） 0.82 （0.45～1.49）
    显性模式 T/T 227 （58.1） 297 （65.3） 1 0.028* 1165 1184
    A/T-A/A 164 （41.9） 158 （34.7） 0.73 （0.55～0.97）
    隐性模式 T/T-A/T 368 （94.1） 430 （94.5） 1 0.790 1169.8 1188.7
    A/A 23 （5.9） 25 （5.5） 0.92 （0.51～1.66）
    超显性模式 T/T-A/A 250 （63.9） 322 （70.8） 1 0.031* 1165.2 1184.2
    A/T 141 （36.1） 133 （29.2） 0.73 （0.54～0.97）
    逻辑累加模式 --- --- --- 0.80 （0.64～1.01） 0.059 1166.3 1185.3
    rs1137282 共显性模式 A/A 323 （82.6） 387 （85） 1 0.460 1170.3 1194
    A/G 66 （16.9） 64 （14.1） 0.81 （0.55～1.17）
    G/G 2 （0.5） 4 （0.9） 1.53 （0.28～8.45）
    显性模式 A/A 323 （82.6） 387 （85.0） 1 0.320 1168.9 1187.8
    A/G-G/G 68 （17.4） 68 （14.9） 0.83 （0.57～1.20）
    隐性模式 A/A-A/G 389 （99.5） 451 （99.1） 1 0.590 1169.6 1188.5
    G/G 2 （0.5） 4 （0.9） 1.58 （0.29～8.73）
    超显性模式 A/A-G/G 325 （83.1） 391 （85.9） 1 0.250 1168.6 1187.5
    A/G 66 （16.9） 64 （14.1） 0.80 （0.55～1.17）
    逻辑累加模式 --- --- --- 0.87 （0.61～1.22） 0.410 1169.2 1188.1
    　　*P < 0.05。
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    2.5   KRAS基因SNP位点连锁不平衡分析及单倍型构建

    KRAS基因3个SNP位点连锁不平衡分析结果显示，3个SNP位点rs12587、rs12245、rs1137282存在连锁不平衡，D’值分别为0.993、0.932、0.938。单倍型结果显示，单倍型rs12587G- rs12245T- rs1137282A频率在NSCLC组与对照组中的差异有统计学意义（P=0.041），但Bofferroni校正后则无统计学意义（P > 0.05），见表4。其余单倍型频率在NSCLC组与对照组的差异无统计学（P > 0.05）。

    表  4  NSCLC组和对照组的单倍型分布差异[n（%）]
    Table  4.  The haplotype analysis between CC and control group [n（%）]
    单倍型对照组NSCLCOR（95%CI）P
    G-T-A 578.48（74.0） 720.12（79.1） 1.272（1.009～1.604） 0.041*
    T-A-A 119.49（15.3） 116.88（12.8） 0.803（0.610～1.058） 0.119
    T-A-G 66.49（8.5） 65.12（7.2） 0.817（0.572～1.166） 0.265
    　　*P < 0.05。
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    2.6   KRAS基因SNP位点与NSCLC病理类型的相关性

    根据病理类型分层分析结果显示，鳞癌组与对照组的rs12587位点等位基因和基因型频率差异有统计学意义（P < 0.001、P = 0.001），其中等位基因G是鳞癌的风险因素（OR = 0.55，95%CI 0.39～0.77），见表5。鳞癌组与对照组的rs12245位点等位基因和基因型频率差异有统计学意义（P = 0.003、P = 0.001），等位基因G是鳞癌发生的风险因素（OR = 0.60，95%CI 0.43～0.84），见表5。鳞癌组和对照组中rs1137282位点等位基因及基因型频率差异无统计学意义（P > 0.05），见表5。而在腺癌和对照组中，以上3个位点等位基因及基因型频率均差异无统计学意义（P > 0.05），见表5。

    表  5  KRAS基因中SNP位点的等位基因和基因型在鳞癌病例组、腺癌病例组和对照组的分布频率[n（%）]
    Table  5.  The allelic and genotypic frequencies of SNPs in KRAS gene between SCC，AC and control groups [n（%）]
    SNPs等位基因/
    基因型    		对照组鳞癌组腺癌组鳞癌组vs对照组腺癌组vs对照组
    OR（95%CI）POR（95%CI）P
    rs12587 G 583（74.6） 276（84.1） 410（77.4） 0.55（0.39-0.77） <0.001* 1.17 （0.90～1.51） 0.245
    T 199（25.4） 52（15.9） 120（22.6）
    G/G 223（57.0） 121（73.8） 160（60.4） 0.001* 0.865
    G/T 137（35.0） 34（20.7） 90（34.0）
    T/T 31（7.9） 9（5.5） 15（5.7）
    rs12245 T 595（76.1） 276（84.1） 409（77.2） 0.60 （0.43～0.84） 0.003* 1.06 （0.82～1.38） 0.650
    A 187（23.9） 52（15.9） 121（22.8）
    T/T 227（58.1） 121（73.8） 159（60.0） 0.001* 0.884
    T/A 141（36.1） 34（20.7） 91（34.3）
    A/A 23（5.9） 9（5.5） 15（5.7）
    rs1137282 A 712（91.0） 304（92.7） 484（91.3） 0.80 [0.50-130] 0.372 1.03（0.70～1.53） 0.865
    G 70（9.0） 24（7.3） 46（8.7）
    A/A 323（82.6） 142（86.6） 221（83.4） 0.265 0.875
    A/G 66（16.9） 20 （12.2） 42 （15.8）
    G/G 2（0.5） 2 （1.2） 2 （0.8）
    　　*P < 0.05。
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    2.7   KRAS基因SNP位点与NSCLC病理类型相关性的遗传模式分析

    在鳞癌组与对照组的比较分析中，rs12587位点的最优遗传模式为显性模式，携带G/T+T/T基因型的个体患鳞癌的风险显著降低（P < 0.001，OR=0.45 ，95%CI 0.30～0.68），见表6。rs12245位点的最优遗传模式为超显性模式，携带A/T基因型的个体患鳞癌的风险显著降低（P < 0.001，OR=0.43 ，95%CI 0.28～0.67），见表6。在不同遗传模式下，3个SNP位点与腺癌无相关性（P > 0.05），见表6。

    表  6  SNP位点在NSCLC不同病理类型与对照组的遗传模式分析[n（%）]
    Table  6.  The inheritance analysis of the SNP sites between SCC，AC group and control group [n（%）]
    SNPs遗传模式基因型对照组[n（%）]鳞癌组[n（%）]腺癌组[n（%）]鳞癌组vs对照组腺癌组vs对照组
    OR （95%CI）PAICBICOR （95%CI）PAICBIC
    rs12587 共显性
    模式    		 G/G 223 （57.0） 121 （73.8） 160 （60.4） 1 < 0.001* 631.9
    		 653.5
    		 1 0.4
    		 891.6
    		 914
    G/T 137 （35.0） 34 （20.7） 90 （34.0） 0.42 （0.27～0.66） 0.91 （0.65～1.28）
    T/T 31 （7.9） 9 （5.5） 15 （5.7） 0.59 （0.26～1.31） 0.65 （0.34～1.25）
    显性模式 G/G 223 （57.0） 121 （73.8） 160 （60.4） 1 < 0.001* 630.5
    		 647.8
    		 1 0.36
    		 890.6
    		 908.5
    G/T-T/T 168 （43.0） 43 （26.2） 105 （39.6） 0.45 （0.30～0.68） 0.86 （0.63～1.19）
    隐性模式 G/G-G/T 360 （92.1） 155 （94.5） 250 （94.3） 1 0.49
    		 645.5
    		 662.7
    		 1 0.22
    		 889.9
    		 907.8
    T/T 31 （7.9） 9 （5.5） 15 （5.7） 0.76 （0.35～1.68） 0.67 （0.35～1.28）
    超显性
    模式    		 G/G-T/T 254 （65.0） 130 （79.3） 175 （66.0） 1 < 0.001* 631.7
    		 649
    		 1 0.78
    		 891.3
    		 909.3
    G/T 137 （35.0） 34 （20.7） 90 （34.0） 0.44 （0.28～0.68） 0.95 （0.69～1.33）
    逻辑累加
    模式    		 --- --- --- --- 0.57 （0.41～0.80） < 0.001* 634.3 651.6 0.85 （0.66～1.10） 0.22 889.9 907.9
    rs12245 共显性
    模式    		 T/T 227 （58.1） 121 （73.8） 159 （60.0） 1 < 0.001* 632.3
    		 653.9
    		 1 0.86 893.1 915.6
    A/T 141 （36.1） 34 （20.7） 91 （34.3） 0.42 （0.27～0.66） 0.92 （0.66～1.28）
    A/A 23 （5.9） 9 （5.5） 15 （5.7） 0.71 （0.31～1.62） 0.91 （0.46～1.80）
    显性模式 T/T 227 （58.1） 121 （73.8） 159 （60.0） 1 < 0.001* 631.6
    		 648.9
    		 1 0.59 891.1 909.1
    A/T-A/A 164 （41.9） 43 （26.2） 106 （40.0） 0.46 （0.30～0.69） 0.92 （0.67～1.26）
    隐性模式 T/T-A/T 368 （94.1） 155 （94.5） 250 （94.3） 1 0.84
    		 645.9
    		 663.2
    		 1 0.85 891.4 909.3
    A/A 23 （5.9） 9 （5.5） 15 （5.7） 0.92 （0.41～2.08） 0.94 （0.48～1.84）
    超显性
    模式    		 T/T-A/A 250 （63.9） 130 （79.3） 174 （65.7） 1 < 0.001* 631
    		 648.3
    		 1 0.64 891.2 909.2
    A/T 141 （36.1） 34 （20.7） 91 （34.3） 0.43 （0.28～0.67） 0.93 （0.67～1.28）
    逻辑累加
    模式    		 --- --- --- --- 0.59 （0.42～0.83） 0.0016 636 653.2 0.93 （0.72～1.21） 0.61 891.2 909.1
    rs1137282 共显性
    模式    		 A/A 323 （82.6） 142 （86.6） 221 （83.4） 1 0.24
    		 645
    		 666.6
    		 1 0.86
    		 893.1
    		 915.5
    A/G 66 （16.9） 20 （12.2） 42 （15.8） 0.65 （0.37～1.13） 0.93 （0.61～1.42）
    G/G 2 （0.5） 2 （1.2） 2 （0.8） 1.78 （0.25～12.88） 1.54 （0.21～11.11）
    显性模式 A/A 323 （82.6） 142 （86.6） 221 （83.4） 1 0.16
    		 644
    		 661.2
    		 1 0.8
    		 891.4
    		 909.3
    A/G-G/G 68 （17.4） 22 （13.4） 44 （16.6） 0.69 （0.40～1.17） 0.95 （0.62～1.44）
    隐性模式 A/A-A/G 389 （99.5） 162 （98.8） 263 （99.2） 1 0.53
    		 645.5
    		 662.8
    		 1 0.66
    		 891.2
    		 909.2
    G/G 2 （0.5） 2 （1.2） 2 （0.8） 1.91 （0.26～13.78） 1.56 （0.22～11.23）
    超显性模式 A/A-G/G 325 （83.1） 144 （87.8） 223 （84.2） 1 0.11
    		 643.4
    		 660.6
    		 1 0.72
    		 891.3
    		 909.2
    A/G 66 （16.9） 20 （12.2） 42 （15.8） 0.64 （0.37～1.12） 0.93 （0.61～1.42）
    逻辑累加
    模式    		 --- --- --- --- 0.75 （0.46～1.23） 0.25 644.6 661.9 0.97 （0.65～1.44） 0.88 891.4 909.3
    　　*P < 0.05。
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    2.8   KRAS基因SNP位点与NSCLC临床分期的相关性

    临床分期的分层分析结果显示，rs12587， rs12245，rs1137282位点与NSCLC的临床分期无相关性（P > 0.05）。

    3.   讨论

    引起癌症发生的病因和诱因众多，其中遗传因素所起的作用不容忽视。KRAS基因编码的蛋白属于小的GTPase膜结合蛋白的一种，在细胞中作为控制细胞活跃和不活跃状态的分子开关，KRAS在其活跃状态下可激活许多不同的细胞内传导信号通路[5]，导致下游信号通路被过度活化，从而抑制恶性肿瘤细胞凋亡，刺激促进其生长[12-13]。

    MiRNA是一组非编码小RNA，其和基因3′UTR区域的SNP位点的相关性可能进一步影响到基因的表达[8，14-15]。已有研究证明癌症的发生与KRAS基因3′UTR区域的SNP具有相关性[16]。例如，位于KRAS基因 3′UTR区域的与miRNA（let-7 miRNA）互补位点的SNP，与KRAS表达增加和let-7 miRNA水平降低相关，并已被证明会增加非小细胞肺癌的风险[17]。

    本研究发现，NSCLC组与对照组中，KRAS基因的rs12587位点等位基因频率具有显著差异，其中G等位基因可能与NSCLC的发生风险相关。同时，遗传模式分析显示，2T/T-G/T基因型个体比G/G基因型个体患NSCLC的风险显著降低。2016年，Dai等[18]研究表明rs12587位点与中国人群结直肠癌无关。随后，Lin等[19]的研究表明rs12587与中国儿童神经母细胞瘤不相关。但是，2019年，Fu等[20]的研究表明rs12587位点GT基因型增加了肾母细胞瘤的风险。造成研究结果差异的原因可能是，rs12587位点在不同的肿瘤类型中发挥的作用不同，甚至是同一类型肿瘤的不同类型。如本研究就发现，rs12587位点与NSCLC鳞癌的发病风险相关，但与腺癌的发病风险无相关性。

    本研究发现，rs12245位点携带A/T基因型的个体患鳞癌的风险显著降低。2014年，Cipollini等[21]发现rs12245与女性患卵巢癌易感性风险增加有相关性。2016年，Dai等[18]研究KRAS基因上包含rs12245位点在内的6个SNP位点，并未发现rs12245与中国人群结直肠癌的生存及复发转移之间的相关性。2020年，Liu等[22]的研究表明在非霍奇金淋巴瘤患者中rs12245位点的TT基因型增加了KRAS基因表达量。综合以上研究，可以发现，rs122455与不同类型癌症的风险相关性并不一致。而要进一步验证rs12245位点与鳞癌的风险相关性，则需进一步扩大人群样本量。

    本研究没有发现rs1137282与NSCLC的相关性。2017年，Sullivan等发现NSCLC患者中， rs1137282位点携带等位基因G（A/G+G/G）的患者3 a无复发生存率是53%，基因型为A/A的患者3 a无复发生存率是76%，差异有统计学意义（P = 0.02）。基于以上结果，Sullivan等[23]认为 rs1137282 可被视为可切除 NSCLC 患者复发的预后因素。2018年，Riera等[24]发现rs1137282 的GG基因型与 II 期结肠癌患者的总生存期下降显著相关。2019年，Shen等[25]发现 KRAS 中的 rs1137282与甲状腺乳头状癌患者远处转移性疾病的低风险相关。以上研究结果提示，rs1137282位点可能与癌症患者的复发、生存及转移相关，而关于它在癌症的发生发展中的相关性作用还需在更多疾病类型及更大人群样本中进一步验证。

    值得注意的是，虽然本研究发现rs12587位点与NSCLC的发生具有相关性，但是单倍型分析结果却显示3个位点构建的单倍型与NSCLC的发生发展没有相关性。造成这一差异的原因可能是：1，本研究的病例数相对中等，但不足以获得有差异的统计结果，因此单倍型分析无相关性；2，KRAS基因对于个体非常重要，影响KRAS基因3′UTR稳定性的位点可能不止1个位点，当rs12587位点发生变异，KRAS基因可通过其他位点抵消rs12587位点变异对KRAS基因的影响。

    今后要充分研究KRAS基因与非小细胞肺癌的相关性，在扩大样本量的同时，尚需结合更多SNP位点进行系统性分析，同时辅以功能验证。

  • 表  1  病例的临床特征（n）

    Table  1.   The clinical characteristics of the subjects enrolled in this study （n）

    人数/病理分型/
    临床分期    		非小细胞肺癌对照t/χ2P
    人数 455 391 − −
    年龄（岁） 55.84 ± 10.53 54.58 ± 9.92 −1.781 0.075
    性别（男/女） 314/141 245/146 3.784 0.052
    病理分型
    　鳞癌（SCC） 164 − − −
    　腺癌（AC） 265 − − −
    　鳞癌合并腺癌 8 − − −
    　其他类型 18 − − −
    临床分期
    　I 期+ II期 148 − − −
    　III期 + IV期 307 − − −
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    表  2  KRAS基因SNP位点等位基因和基因型在NSCLC和对照组的分布频率[n（%）]

    Table  2.   The allelic and genotypic frequencies of SNPs in KRAS gene between NSCLC case and control groups [n（%）]

    SNPs等位基因/ 基因型对照组非小细胞癌组OR（95%CI）P
    rs12587 G 583（74.6） 728（80.0） 1.37（1.09～1.72） 0.008*
    T 199（25.4） 182（20.0）
    G/G 223（57.0） 298（65.6） 0.035*
    G/T 137（35.0） 132（29.0）
    T/T 31（7.9） 25（5.5）
    rs12245 T 595（76.1） 727（79.9） 0.80 （0.64～1.01） 0.059
    A 187（23.9） 183（20.1）
    T/T 227（58.1） 297（65.3） 0.088
    T/A 141（36.1） 133（29.2）
    A/A 23（5.9） 25（5.5）
    rs1137282 A 712（91.0） 838（92.1） 1.14 （0.81～1.61） 0.442
    G 70（9.0） 72（7.9）
    A/A 323（82.6） 387（85.1） 0.442
    A/G 66（16.9） 64（14.1）
    G/G 2（0.5） 4（0.9）
    　　*P < 0.05。
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    表  3  KRAS基因3个SNP位点与NSCLC相关性的遗传模式分析[n（%）]

    Table  3.   The inheritance analysis of three SNPs between NSCLC and control groups [n（%）]

    SNPs遗传模式基因型对照组NSCLCOR （95%CI）PAICBIC
    rs12587 共显性模式 G/G 223 （57.0） 298 （65.5） 1 0.034* 1165.1 1188.8
    G/T 137 （35.0） 132 （29.0） 0.71 （0.53～0.96）
    T/T 31 （7.9.0） 25 （5.5） 0.61 （0.35～1.07）
    显性模式 G/G 223 （57.0） 298 （65.5） 1 0.011* 1163.4 1182.3
    G/T-T/T 168 （43.0） 157 （34.5） 0.70 （0.53～0.92）
    隐性模式 G/G-G/T 360 （92.1） 430 （94.5） 1 0.180 1168 1187
    T/T 31 （7.9） 25 （5.5%） 0.69 （0.40～1.19）
    超显性模式 G/G-T/T 254 （65.0） 323 （71.0） 1 0.052 1166.1 1185
    G/T 137 （35.0） 132 （29.0） 0.75 （0.56～1.00）
    逻辑累加模式 --- --- --- 0.75 （0.60～0.94） 0.011* 1163.3 1182.3
    rs12245 共显性模式 T/T 227 （58.1） 297 （65.3） 1 0.080 1166.8 1190.5
    A/T 141 （36.1） 133 （29.2） 0.72 （0.53～0.96）
    A/A 23 （5.9） 25 （5.5） 0.82 （0.45～1.49）
    显性模式 T/T 227 （58.1） 297 （65.3） 1 0.028* 1165 1184
    A/T-A/A 164 （41.9） 158 （34.7） 0.73 （0.55～0.97）
    隐性模式 T/T-A/T 368 （94.1） 430 （94.5） 1 0.790 1169.8 1188.7
    A/A 23 （5.9） 25 （5.5） 0.92 （0.51～1.66）
    超显性模式 T/T-A/A 250 （63.9） 322 （70.8） 1 0.031* 1165.2 1184.2
    A/T 141 （36.1） 133 （29.2） 0.73 （0.54～0.97）
    逻辑累加模式 --- --- --- 0.80 （0.64～1.01） 0.059 1166.3 1185.3
    rs1137282 共显性模式 A/A 323 （82.6） 387 （85） 1 0.460 1170.3 1194
    A/G 66 （16.9） 64 （14.1） 0.81 （0.55～1.17）
    G/G 2 （0.5） 4 （0.9） 1.53 （0.28～8.45）
    显性模式 A/A 323 （82.6） 387 （85.0） 1 0.320 1168.9 1187.8
    A/G-G/G 68 （17.4） 68 （14.9） 0.83 （0.57～1.20）
    隐性模式 A/A-A/G 389 （99.5） 451 （99.1） 1 0.590 1169.6 1188.5
    G/G 2 （0.5） 4 （0.9） 1.58 （0.29～8.73）
    超显性模式 A/A-G/G 325 （83.1） 391 （85.9） 1 0.250 1168.6 1187.5
    A/G 66 （16.9） 64 （14.1） 0.80 （0.55～1.17）
    逻辑累加模式 --- --- --- 0.87 （0.61～1.22） 0.410 1169.2 1188.1
    　　*P < 0.05。
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    表  4  NSCLC组和对照组的单倍型分布差异[n（%）]

    Table  4.   The haplotype analysis between CC and control group [n（%）]

    单倍型对照组NSCLCOR（95%CI）P
    G-T-A 578.48（74.0） 720.12（79.1） 1.272（1.009～1.604） 0.041*
    T-A-A 119.49（15.3） 116.88（12.8） 0.803（0.610～1.058） 0.119
    T-A-G 66.49（8.5） 65.12（7.2） 0.817（0.572～1.166） 0.265
    　　*P < 0.05。
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    表  5  KRAS基因中SNP位点的等位基因和基因型在鳞癌病例组、腺癌病例组和对照组的分布频率[n（%）]

    Table  5.   The allelic and genotypic frequencies of SNPs in KRAS gene between SCC，AC and control groups [n（%）]

    SNPs等位基因/
    基因型    		对照组鳞癌组腺癌组鳞癌组vs对照组腺癌组vs对照组
    OR（95%CI）POR（95%CI）P
    rs12587 G 583（74.6） 276（84.1） 410（77.4） 0.55（0.39-0.77） <0.001* 1.17 （0.90～1.51） 0.245
    T 199（25.4） 52（15.9） 120（22.6）
    G/G 223（57.0） 121（73.8） 160（60.4） 0.001* 0.865
    G/T 137（35.0） 34（20.7） 90（34.0）
    T/T 31（7.9） 9（5.5） 15（5.7）
    rs12245 T 595（76.1） 276（84.1） 409（77.2） 0.60 （0.43～0.84） 0.003* 1.06 （0.82～1.38） 0.650
    A 187（23.9） 52（15.9） 121（22.8）
    T/T 227（58.1） 121（73.8） 159（60.0） 0.001* 0.884
    T/A 141（36.1） 34（20.7） 91（34.3）
    A/A 23（5.9） 9（5.5） 15（5.7）
    rs1137282 A 712（91.0） 304（92.7） 484（91.3） 0.80 [0.50-130] 0.372 1.03（0.70～1.53） 0.865
    G 70（9.0） 24（7.3） 46（8.7）
    A/A 323（82.6） 142（86.6） 221（83.4） 0.265 0.875
    A/G 66（16.9） 20 （12.2） 42 （15.8）
    G/G 2（0.5） 2 （1.2） 2 （0.8）
    　　*P < 0.05。
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    表  6  SNP位点在NSCLC不同病理类型与对照组的遗传模式分析[n（%）]

    Table  6.   The inheritance analysis of the SNP sites between SCC，AC group and control group [n（%）]

    SNPs遗传模式基因型对照组[n（%）]鳞癌组[n（%）]腺癌组[n（%）]鳞癌组vs对照组腺癌组vs对照组
    OR （95%CI）PAICBICOR （95%CI）PAICBIC
    rs12587 共显性
    模式    		 G/G 223 （57.0） 121 （73.8） 160 （60.4） 1 < 0.001* 631.9
    		 653.5
    		 1 0.4
    		 891.6
    		 914
    G/T 137 （35.0） 34 （20.7） 90 （34.0） 0.42 （0.27～0.66） 0.91 （0.65～1.28）
    T/T 31 （7.9） 9 （5.5） 15 （5.7） 0.59 （0.26～1.31） 0.65 （0.34～1.25）
    显性模式 G/G 223 （57.0） 121 （73.8） 160 （60.4） 1 < 0.001* 630.5
    		 647.8
    		 1 0.36
    		 890.6
    		 908.5
    G/T-T/T 168 （43.0） 43 （26.2） 105 （39.6） 0.45 （0.30～0.68） 0.86 （0.63～1.19）
    隐性模式 G/G-G/T 360 （92.1） 155 （94.5） 250 （94.3） 1 0.49
    		 645.5
    		 662.7
    		 1 0.22
    		 889.9
    		 907.8
    T/T 31 （7.9） 9 （5.5） 15 （5.7） 0.76 （0.35～1.68） 0.67 （0.35～1.28）
    超显性
    模式    		 G/G-T/T 254 （65.0） 130 （79.3） 175 （66.0） 1 < 0.001* 631.7
    		 649
    		 1 0.78
    		 891.3
    		 909.3
    G/T 137 （35.0） 34 （20.7） 90 （34.0） 0.44 （0.28～0.68） 0.95 （0.69～1.33）
    逻辑累加
    模式    		 --- --- --- --- 0.57 （0.41～0.80） < 0.001* 634.3 651.6 0.85 （0.66～1.10） 0.22 889.9 907.9
    rs12245 共显性
    模式    		 T/T 227 （58.1） 121 （73.8） 159 （60.0） 1 < 0.001* 632.3
    		 653.9
    		 1 0.86 893.1 915.6
    A/T 141 （36.1） 34 （20.7） 91 （34.3） 0.42 （0.27～0.66） 0.92 （0.66～1.28）
    A/A 23 （5.9） 9 （5.5） 15 （5.7） 0.71 （0.31～1.62） 0.91 （0.46～1.80）
    显性模式 T/T 227 （58.1） 121 （73.8） 159 （60.0） 1 < 0.001* 631.6
    		 648.9
    		 1 0.59 891.1 909.1
    A/T-A/A 164 （41.9） 43 （26.2） 106 （40.0） 0.46 （0.30～0.69） 0.92 （0.67～1.26）
    隐性模式 T/T-A/T 368 （94.1） 155 （94.5） 250 （94.3） 1 0.84
    		 645.9
    		 663.2
    		 1 0.85 891.4 909.3
    A/A 23 （5.9） 9 （5.5） 15 （5.7） 0.92 （0.41～2.08） 0.94 （0.48～1.84）
    超显性
    模式    		 T/T-A/A 250 （63.9） 130 （79.3） 174 （65.7） 1 < 0.001* 631
    		 648.3
    		 1 0.64 891.2 909.2
    A/T 141 （36.1） 34 （20.7） 91 （34.3） 0.43 （0.28～0.67） 0.93 （0.67～1.28）
    逻辑累加
    模式    		 --- --- --- --- 0.59 （0.42～0.83） 0.0016 636 653.2 0.93 （0.72～1.21） 0.61 891.2 909.1
    rs1137282 共显性
    模式    		 A/A 323 （82.6） 142 （86.6） 221 （83.4） 1 0.24
    		 645
    		 666.6
    		 1 0.86
    		 893.1
    		 915.5
    A/G 66 （16.9） 20 （12.2） 42 （15.8） 0.65 （0.37～1.13） 0.93 （0.61～1.42）
    G/G 2 （0.5） 2 （1.2） 2 （0.8） 1.78 （0.25～12.88） 1.54 （0.21～11.11）
    显性模式 A/A 323 （82.6） 142 （86.6） 221 （83.4） 1 0.16
    		 644
    		 661.2
    		 1 0.8
    		 891.4
    		 909.3
    A/G-G/G 68 （17.4） 22 （13.4） 44 （16.6） 0.69 （0.40～1.17） 0.95 （0.62～1.44）
    隐性模式 A/A-A/G 389 （99.5） 162 （98.8） 263 （99.2） 1 0.53
    		 645.5
    		 662.8
    		 1 0.66
    		 891.2
    		 909.2
    G/G 2 （0.5） 2 （1.2） 2 （0.8） 1.91 （0.26～13.78） 1.56 （0.22～11.23）
    超显性模式 A/A-G/G 325 （83.1） 144 （87.8） 223 （84.2） 1 0.11
    		 643.4
    		 660.6
    		 1 0.72
    		 891.3
    		 909.2
    A/G 66 （16.9） 20 （12.2） 42 （15.8） 0.64 （0.37～1.12） 0.93 （0.61～1.42）
    逻辑累加
    模式    		 --- --- --- --- 0.75 （0.46～1.23） 0.25 644.6 661.9 0.97 （0.65～1.44） 0.88 891.4 909.3
    　　*P < 0.05。
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出版历程
  • 收稿日期:  2022-12-22
  • 网络出版日期:  2023-01-31
  • 刊出日期:  2023-02-25

目录

摘要
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  • 1.   资料与方法

  • 1.1   研究对象

  • 1.2   研究方法

  • 1.3   统计学处理

  • 2.   结果

  • 2.1   研究对象基本特征

  • 2.2   Hardy-Weinberg平衡检验研究样本群体代表性

  • 2.3   KRAS基因SNP位点与非小细胞肺癌（NSCLC）的相关性

  • 2.4   KRAS基因SNP位点与NSCLC相关性的遗传模式分析

  • 2.5   KRAS基因SNP位点连锁不平衡分析及单倍型构建

  • 2.6   KRAS基因SNP位点与NSCLC病理类型的相关性

  • 2.7   KRAS基因SNP位点与NSCLC病理类型相关性的遗传模式分析

  • 2.8   KRAS基因SNP位点与NSCLC临床分期的相关性

  • 3.   讨论

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