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甲状腺乳头状癌基因突变与其侵袭性相关性研究

张冉,  杨洁,  冯恩梓,  袁晓凤,  王清

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文章导航 > 昆明医科大学学报  > 2023 >  44(2): 125-132
张冉, 杨洁, 冯恩梓, 袁晓凤, 王清. 甲状腺乳头状癌基因突变与其侵袭性相关性研究[J]. 昆明医科大学学报, 2023, 44(2): 125-132. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230223
引用本文: 张冉, 杨洁, 冯恩梓, 袁晓凤, 王清. 甲状腺乳头状癌基因突变与其侵袭性相关性研究[J]. 昆明医科大学学报, 2023, 44(2): 125-132. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230223
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Baochun TANG, Xiaoling WEN, Li HUANG, Wei ZOU, Xiaoqing ZHANG. Interventional Study on the Teaching Effectiveness of Undergraduate Academic Mentors Based on CE Evaluation Index System[J]. Journal of Kunming Medical University, 2024, 45(11): 166-173. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20241124
Citation: Ran ZHANG, Jie YANG, Enzi FENG, Xiaofeng YUAN, Qing WANG. Correlation between Gene Mutation and Invasiveness in Papillary Thyroid Carcinoma[J]. Journal of Kunming Medical University, 2023, 44(2): 125-132. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230223
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甲状腺乳头状癌基因突变与其侵袭性相关性研究

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230223

  • 昆明医科大学第三附属医院头颈外科，云南 昆明　650118

基金项目: 云南省医学学科带头人培养计划项目（D-2018004）
详细信息
    作者简介:

    张冉（1996 ～ ），男，云南石屏人，在读硕士研究生，主要从事头颈肿瘤研究

    通讯作者:

    杨洁，E-mail：18908711975@189.cn

  • 中图分类号: R736.1

Correlation between Gene Mutation and Invasiveness in Papillary Thyroid Carcinoma

  • Dept. of Head and Neck Surgery，The 3rd Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming Yunnan 650118，China

摘要

    摘要
  • 摘要:   目的  收集就诊于昆明医科大学第三附属医院的甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）患者的临床、病理及基因资料并整理分析，探究PTC基因突变与其侵袭性的相关性，并探讨BRAF V600E单基因突变与中央区淋巴结隐匿性转移的相关性，以期细化PTC的精准治疗。  方法  选择2018年4月至2022年4月就诊于昆明医科大学第三附属医院符合入组标准且同意入组的PTC患者，收集入组患者临床病理及基因资料并整理分析：（1）各基因突变作观察组、野生型作对照，对比各基因型突变与野生型的差异；（2）多基因突变作观察组，单基因突变作对照，对比多基因突变与单基因突变的差异； （3）cN0患者中：BRAF V600E单基因突变作观察组，无基因突变作对照，分析BRAF V600E突变与中央区淋巴结隐匿性转移的相关性。  结果  （1）BRAFV600E突变：中央区淋巴结转移（Central Lymph Node Metastasis CLNM）、N1占比大，转移淋巴结数目多，TPO-Ab降低（P < 0.05）；TERT突变：高龄、男性、侧颈淋巴结转移占比大，侧颈淋巴结转移数目多，T分期晚（P < 0.05）；RET突变：侧颈淋巴结转移占比大、侧颈转移淋巴结数目多，T分期晚（P < 0.05），NTRK3与ETV6均融合突变，结果一致：突变组侵犯甲状腺包膜占比大（P < 0.05）；RAS突变：Tg-Ab水平低（P < 0.05）；TP53，CCDC6：突变组与野生型组未见明显差异（P≥0.05）；（2）多基因突变组侵犯包膜、侧颈淋巴结转移占比大、侧颈转移淋巴结数量多，M分期晚（P < 0.05）；3.cN0患者中：BRAF V600E单基因突变组CLNM占比大，中央区转移淋巴结数目较多（P < 0.05）。  结论  （1）PTC中，BRAF V600E突变与中央区淋巴结转移相关；（2）多基因突变较单基因突变表现出更强的侧颈淋巴结及远处转移能力；（3）cN0 PTC患者中，BRAF V600E单基因突变与隐匿性中央区淋巴结转移有关。
    Abstract:   Objective  In this study, the clinical, pathological and genetic data of PTC patients in The Third Affiliated Hospital of Kunming Medical University were collected, sorted out and statistically analyzed to explore the correlation between PTC gene mutations and the aggressiveness of PTC. Besides, the correlation between BRAF V600E mutation and the occult metastasis of central lymph nodes in PTC was discussed, so as to refine the precise treatment of PTC.   Methods  PTC patients who met the inclusion criteria and agreed to be enrolled in the Third Affiliated Hospital of Kunming Medical University from April 2018 to April 2022 were selected. The genetic, pathological and clinical data were collected and analyzed. （1） Each gene mutation group was used as the observation group and the wild-type was used as the control group to compare the difference between each gene mutation and wild type. （2） Multiple gene mutations were used as observation group and single gene mutations were used as control group to compare the difference between multiple gene mutation and single gene mutation. （3） In cN0 patients: BRAF V600E single gene mutation was used as observation group and without gene mutation was used as control group to analyse the correlation between the BRAF V600E and he occult metastasis of central lymph nodes in PTC .   Results  （1） BRAF V600E mutation: CLNM and N1 accounted for a large proportion and the number of central lymph node metastasis was high , TPO-Ab reduced （P < 0.05）; TERT mutant: Elderly, male, lateral neck lymph node metastasis accounted for a large proportion and the number of lateral neck lymph node metastasis was high, T stage was later （P < 0.05）. RET mutant: Lateral neck lymph node metastasis accounted for a large proportion and the number of lateral neck lymph node metastasis was high, T stage was late （P < 0.05）. NTRK3 and ETV6 were fused together, and the results were consistent: in the mutant group, the invasion of thyroid capsule accounted for more （P < 0.05）. RAS mutation: Tg-Ab was reduced （P < 0.05）; TP53、CCDC6: There was no significant difference between the mutant group and the wild-type group （P ≥ 0.05）. （2） Thyroid capsule invasion, lateral neck lymphatic metastasis accounted for a large proportion and more metastatic lymph nodes in the lateral neck, M stage was later in Multiple gene mutations group （P < 0.05）; （3） In patients with cN0: CLNM accounted for a large proportion and the number of lateral neck lymph node metastasis was high in BRAF V600E single mutation group （P < 0.05）.  Conclusions  （1） BRAF V600E mutation is associated with CLNM in PTC. （2） Multi-gene mutation shows stronger lateral neck lymph node and distant metastasis ability than single gene mutation. （3） BRAF V600E mutation is associated with the occult metastasis of the central lymph node in cN0 PTC patients.
    • HTML全文

  • 甲状腺癌是我国最常见的头颈部肿瘤之一。2020年全球新发甲状腺癌病例数约为58万，发病率在所有癌症中位列第11位[1]，其中甲状腺乳头状癌（Papillary Thyroid Carcinoma PTC）是甲状腺癌中最多见的类型。通过手术以及I131综合治疗，PTC预后总体较好，然而其中一部分PTC依旧表现出较强的侵袭性，颈部淋巴结转移、腺外侵犯不仅增加了手术难度，导致肿瘤组织不能够完全切除，而且增加了肿瘤复发的风险以及影响患者的生存质量[2，3]。国内BRAF V600E鉴别细针穿刺性质不明确的肿瘤应用已较为广泛，然而基因突变关于预判PTC侵袭性及预后方面的实际应用却相对较少，然而这对预测患者预后有巨大的潜在价值，一项meta分析显示BRAF V600E突变的PTC患者淋巴结转移的概率明显提高[4]，还有研究联合穿刺细胞学及BRAF V600E突变也显示BRAF V600E突变的PTC侵袭性更强，并在一定程度上能够预测PTC淋巴结转移的发生[5]。本研究除了研究比较热门同时也是应用比较成熟的BRAF V600E，还纳入了TERT，RET，RAS，TP53，CCDC6，NTRK，ETV6共8个基因进行分析，对各基因突变组与与野生型组的临床病理特征进行对比，探究各基因突变与PTC病理特征的相关性。

    1.   资料与方法

    1.1   临床资料

    本研究回顾性纳入2018年4月至2022年4月就诊于昆明医科大学第三附属医院并且有完整的基因信息、病理资料、临床资料的PTC患者，纳入标准：（1）本院行甲状腺叶切除+中央区淋巴结清扫术且术后病理类型为甲状腺乳头状癌；（2）有完整的临床病理资料；（3）为初治病例，未接受过放化疗；（4）无同期其他原发癌及远处转移。收集到样本总数114例， < 55岁91例（79.8%），≥55岁23例（20.2%），年龄最小18岁，最大78岁，平均年龄43.11岁，年龄中位数43岁，男性23例（20.2%），女性91例（79.8%）。

    1.2   方法

    1.2.1   基因检测

    对术后肿瘤样本核酸提取后进行文库构建和探针捕获，采用高通量测序技术（Next Generation Sequencing NGS）对21个实体瘤相关突变进行检测，包括BRAF、AKT1、KRAS、NRAS、HRAS、PIK3CA、CTNNB1、GNAS、TSHR、TERT、RET、NTRK1、ALK、PTEN、TP53、PAX8、RASAL1、PDGFRA、EIF1AX、ETV6、TSC2，其中BRAF、RET、NTRK、ALK、PAX8、ETV6同时检测融合突变的基因，例如：RET同时检测融合突变基因：CCDC6，TERT同时检测启动子区域的基因，测序平台为illumina，分析软件为癌症基因突变信息分析系统，基因检测由昆明医科大学第三附属医院医院分子检测中心完成，检测报告由昆明医科大学第三附属医院分子检测中心出具。

    1.2.2   回顾性收集

    符合入组标准患者的年龄（年龄分层按照第八版AJCC分期系统分层）、性别、多发癌灶、侵犯包膜、中央区淋巴结转移及淋巴结转移数目，侧颈淋巴结转移及淋巴结转移数目，T分期，N分期，M分期，术前Tg-Ab，TPO-Ab等临床病理资料，以及基因资料，以各基因突变组作为观察组，野生型组作为对照组，以上临床病理特征为观察指标，对比各基因突变组与野生型组在临床病理特征的差异（表1，表2）；多基因突变作为观察组，单基因突变型作为对照组，以上述临床病理特征为观察指标，对比多基因突变与单基因突变临床病理特征差异，探讨基因突变数量与其侵袭性的关系（表3）；参照cN0诊断标准：临床触诊颈部未发现明显淋巴结肿大或增大淋巴结最长径不超过2 cm，且质地柔软；常规影像学检查，包括高频超声检查及颈部CT检查等为未发现异常增大淋巴结，且淋巴结内无囊性变、点状强回声、皮髓质结构消失、分界不清等超声现象，从cN0患者中筛选出BRAF V600E单基因突变及无基因突变的PTC患者，以BRAF V600E突变作为观察组，无基因突变作为对照组，中央区淋巴结转移及淋巴结转移数目为观察指标，对比BRAF V600E突变与无基因突变的PTC在中央区淋巴结隐匿性转移的差异。

    表  1  114例患者BRAF V600E、TERT、RET、NRAS突变组与野生型组的比较
    Table  1.  Comparison between braf V600E，TERT，RET，NRAS mutation group and wild type group in 114 patients
    临床病理特征BRAF V600ETERTRETRAS
    突变型
    （n = 87）    		野生型
    （n = 27）    		P值突变型
    （n = 4）    		野生型
    （n = 110）    		P值突变型
    （n = 6）    		野生型
    （n = 108）    		P值突变型
    （n = 3）    		野生型
    （n = 111）    		P值
    诊断年龄 43.48 ± 11.70 41.89 ± 11.07 0.557 60.75 ± 12.82 42.46 ± 11.01 0.008* 41.17 ± 16.41 43.21 ± 11.286 0.894 51.67 ± 18.50 42.87 ± 11.32 0.395
    　<55岁 70（80.5） 21（77.8） 0.762 1（25.0） 90（81.8） 0.025* 4（66.7） 87（80.6） 0.762 1（33.3） 90（91.1） 0.103
    　≥55岁 17（19.5） 6（22.2） 3（75.0） 20（18.2） 2（33.3） 21（19.4） 2（66.7） 21（18.9）
    性别
    　男 17（19.5） 6（22.2） 0.762 3（75.0） 20（18.2） 0.025* 3（50.0） 20（18.5） 0.178 0（0.0） 23（20.7） 1.000
    　女 70（80.5） 21（77.8） 1（25.0） 90（81.8） 3（50.0） 88（81.5） 3（100.0） 88（79.3）
    多发癌灶 42（48.3） 11（40.7） 0.638 2（50.0） 51（46.4） 1.000 3（50.0） 50（46.3） 1.000 1（33.3） 52（46.8） 1.000
    侵犯甲状腺包膜 23（26.4） 7（25.9） 0.660 3（75.0） 27（24.5） 0.094 4（66.7） 26（24.1） 0.067 0（0.0） 30（27.0） 0.565
    中央区淋巴结转移 64（73.6） 14（51.9） 0.034* 4（100.0） 74（67.3） 0.403 5（83.3） 73（67.6） 0.722 1（33.3） 77（69.4） 0.234
    中央区淋巴结转移数目 3.08 ± 2.81 2.04 ± 2.94 0.034* 2.75 ± 2.06 1.86 ± 2.89 0.730 3.00 ± 3.00 2.82 ± 2.90 0.628 1.00 ± 1.73 2.88 ± 2.87 0.210
    侧颈淋巴结转移 18（20.7） 10（37.0） 0.085 3（75.0） 25（22.7） 0.045* 4（66.7） 24（22.2） 0.048* 2（66.7） 26（23.4） 0.149
    侧颈淋巴结转移数目 1.02 ± 2.57 2.19 ± 3.40 0.053 5.50 ± 7.14 1.15 ± 2.48 0.022* 4.50 ± 3.99 1.12 ± 2.65 0.005* 1.67 ± 2.89 1.29 ± 2.82 0.682
    T分期
    　T1 58（66.7） 16（59.3） 0.246 0（0.0） 74（67.3） 0.018* 1（16.7） 73（67.6） 0.034* 3（100.0） 71（64.0） 0.674
    　T2 4（4.6） 4（14.8） 1（25.0） 7（6.4） 1（16.7） 7（6.5） 0（0.0） 8（7.2）
    　T3 2（2.3） 1（3.7） 0（0.0） 3（2.7） 0（0.0） 3（2.8） 0（0.0） 3（2.7）
    　T4 23（26.4） 6（22.2） 3（75.0） 26（23.6） 4（66.7） 25（23.1） 0（0.0） 29（26.1）
    N分期
    　N0 23（26.4） 14（51.9） 0.034* 0（0.0） 36（32.7） 0.403 1（16.7） 35（32.4） 0.722 2（66.7） 34（30.6） 0.234
    　N1 64（73.6） 13（48.1） 4（100.0） 74（67.3） 5（83.3） 73（67.6） 1（33.3） 77（69.4）
    M分期
    　M0 86（98.9） 25（92.6） 0.139 3（75.0） 108（98.2） 0.102 5（83.3） 106（98.1） 0.151 3（100.0） 108（97.3） 1.000
    　M1 1（1.1） 2（7.4） 1（25.0） 2（1.8） 1（16.7） 2（1.9） 0（0.0） 3（100.0）
    TG-Ab 165.46 ± 620.69 326.53 ± 795.73 210.04 ± 677.27 26.72 ± 18.99 0.567 708.46 ± 1612.82 175.56 ± 576.07 0.153 619.57 ± 525.49 192.37 ± 667.72 0.013*
    TPO-Ab 42.91 ± 106.89 108.77 ± 176.76 0.007* 12.41 ± 16.24 60.18 ± 131.14 0.782 69.73 ± 161.82 57.88 ± 127.98 0.909 7.97 ± 10.33 59.87 ± 130.60 0.820
    　　*P < 0.05。
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    表  2  114例患者TP53、CCDC6、NTRK、ETV6突变组与阴性组的比较
    Table  2.  Comparison between TP53，CCDC6，NTRK，ETV6 mutation group and negative group in 114 patients
    临床病理特征TP53CCDC6NTRK3ETV6
    突变型
    （n = 3）    		野生型
    （n = 111）    		P值突变型
    （n = 3）    		野生型
    （n = 111）    		P值突变型
    （n = 3）    		野生型
    （n = 111）    		P值突变型
    （n = 3）    		野生型
    （n = 111）    		P值
    诊断年龄 43.67 ± 5.03 43.09 ± 11.66 0.894 40.33 ± 19.55 43.18 ± 11.37 0.901 40.33 ± 3.79 43.18 ± 11.66 0.632 40.33 ± 3.79 43.18 ± 11.66 0.632
    　<55岁 3（100.0） 88（79.3） 1.000 2（66.7） 89（80.2） 0.495 3（100.0） 88（79.3） 1.000 3（100.0） 88（79.3） 1.000
    　≥55岁 0（0.0） 23（20.7） 1（33.3） 22（19.8） 0（0.0） 23（20.7） 0（0.0） 23（20.7）
    性别
    　男 0（0.0） 23（20.7） 1.000 1（33.3） 22（19.8） 0.495 1（33.3） 22（19.8） 0.495 1（33.3） 22（19.8） 0.495
    　女 3（100.0） 88（79.3） 2（66.7） 89（80.2） 2（66.7） 89（80.2） 2（66.7） 89（80.2）
    多发癌灶 1（33.3） 52（46.8） 1.000 1（33.3） 52（46.8） 1.000 2（66.7） 51（45.9） 0.610 2（66.7） 51（45.9） 0.610
    侵犯甲状腺包膜 2（66.7） 28（25.3） 0.169 1（33.3） 29（26.1） 1.000 3（100.0） 27（24.3） 0.017* 3（100.0） 27（24.3） 0.017*
    中央区淋巴结转移 2（66.7） 76（68.5） 1.000 2（66.7） 76（68.5） 1.000 1（33.3） 77（69.4） 0.234 1（33.3） 77（69.4） 0.234
    中央区淋巴结转移数目 3.00 ± 3.00 2.83 ± 2.87 0.821 2.33 ± 3.22 2.85 ± 2.86 0.843 3.67 ± 6.35 2.81 ± 2.77 0.678 3.67 ± 6.35 2.81 ± 2.77 0.678
    侧颈淋巴结转移 2（66.7） 26（23.4） 0.149 1（33.3） 27（24.3） 1.000 1（33.3） 27（24.3） 1.000 1（33.3） 27（24.3） 1.000
    侧颈淋巴结转移数目 3.67 ± 3.22 1.23 ± 2.79 0.061 3.33 ± 5.77 1.24 ± 2.72 0.550 3.67 ± 6.35 1.23 ± 2.69 0.527 3.67 ± 6.35 1.23 ± 2.69 0.527
    T分期
    　T1 2（66.7） 72（64.9） 0.280 1（33.3） 73（65.8） 0.190 1（33.3） 73（65.8） 0.405 1（33.3） 73（65.8） 0.405
    　T2 1（33.3） 7（6.3） 1（33.3） 7（6.3） 0（0.0） 8（7.2） 0（0.0） 8（7.2）
    　T3 0（0.0） 3（2.7） 0（0.0） 3（2.7） 0（0.0） 3（2.7） 0（0.0） 3（2.7）
    　T4 0（0.0） 29（26.1） 1（33.3） 28（25.2） 2（66.7） 27（24.3） 2（66.7） 27（24.3）
    N分期
    　N0 1（33.3） 35（31.5） 1.000 1（33.3） 35（31.5） 1.000 2（66.7） 34（30.6） 0.234 2（66.7） 34（30.6） 0.234
    　N1 2（66.7） 76（68.5） 2（66.7） 76（68.5） 1（33.3） 77（69.4） 1（33.3） 77（69.4）
    M分期
    　M0 3（100.0） 108（97.3） 1.000 3（100.0） 108（97.3） 1.000 2（66.7） 109（98.2） 0.078 2（66.7） 109（98.2） 0.078
    　M1 0（0.0） 3（2.7） 0（0.0） 3（2.6） 1（33.3） 2（1.8） 1（33.3） 2（1.8）
    TG-Ab 39.92 ± 46.67 208.03 ± 647.48 0.950 1362.17 ± 2284.46 172.30 ± 568.34 0.080* 199.40 ± 324.16 203.72 ± 673.65 0.936 199.40 ± 324.16 203.72 ± 673.65 0.936
    TPO-Ab 213.67 ± 200.21 54.31 ± 125.41 0.142 137.14 ± 227.67 56.38 ± 126.55 0.302 213.67 ± 200.21 54.31 ± 124.41 0.142 213.67 ± 200.21 54.31 ± 124.41 0.142
    　　*P < 0.05。
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    表  3  98例单基因突变与多基因突变病理特征的单因素分析
    Table  3.  Single factor analysis of pathological characteristics of 98 cases of single gene mutation
    临床病理特征单基因突变（n = 86）多基因突变（n = 12）P值
    诊断年龄 42.47 ± 10.98 48.67 ± 15.75 0.179
    　<55岁 70（81.4） 8（66.7） 0.422
    　≥55岁 16（18.6） 4（33.3）
    性别
    　男 17（19.8） 4（33.3） 0.486
    　女 69（80.2） 8（66.7）
    多发癌灶 44（51.2） 41（47.7） 0.608
    侵犯甲状腺包膜 22（25.6） 8（66.7） 0.011*
    中央区淋巴结转移 63（73.3） 8（66.7） 0.894
    中央区淋巴结转移数目 3.06 ± 2.79 3.08 ± 3.45 0.869
    侧颈淋巴结转移 16（18.6） 8（66.7） 0.001*
    侧颈淋巴结转移数目 0.91 ± 2.11 4.50 ± 5.33 0.002*
    T分期
    　T1 58（67.4） 4（33.3） 0.056
    　T2 3（3.5） 2（16.7）
    　T3 2（2.3） 0（0.0）
    　T4 23（26.7） 6（50.0）
    N分期
    　N0 23（26.7） 4（33.3） 0.894
    　N1 63（73.3） 8（66.7）
    M分期
    　M0 85（98.8） 10（83.3） 0.039*
    　M1 1（1.2） 2（16.7）
    TG-Ab 184.50 ± 634.46 419.91 ± 1138.83 0.179
    TPO-Ab 38.58 ± 100.22 124.72 ± 178.86 0.089
    　　*P < 0.05。
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    1.3   统计学处理

    采用SPSS25.0统计软件进行统计学分析，计数资料采用频数（百分比表示），组间比较采用卡方检验，非正态分布的计量资料的比较采用非参数检验。以P < 0.05为差异具有统计学意义。

    2.   结果

    基因突变情况：21个基因中有突变基因8个：BRAF V600E突变87例（76.3%），其中单基因突变81例（71.1%），BRAF V600E+TERT 3例（2.6%），BRAF V600E+TP53 2例（1.7%），BRAF V600E+RAS 1例（0.9%）；TERT突变4例（3.5%），其中BRAF V600E+TERT 3例，TERT+RET-CCDC6 融合1例（0.9%）；RAS突变3例（2.6%），均为NRAS突变，其中2例为单基因突变，BRAF V600E+RAS 1例；RET突变6例（5.3%），其中单基因突变3例，RET-CCDC6 融合2例（1.7%），TERT+RET-CCDC6 融合1例（0.9%）；CCDC6突变3例（3%），其中RET-CCDC6 融合2例（1.7%），TERT+RET-CCDC6 融合1例（0.9%）；TP53突变3例（2.6%），其中BRAF V600E+TP53 2例（1.7%），TP53+ETV6-NTRK3融合1例（0.9%）；NTRK3和ETV6突变3例（2.6%），其中TP53+ETV6-NTRK3融合1例（0.9%），另外2例（1.7%）均为ETV6-NTRK3融合突变。12例（10.5%）为2个及2个以上多基因突变，单基因突变86例（75.4%），16例无基因突变。临床病理资料：多发病灶54例（47.4%），包膜侵犯30例（26.3%），中央区淋巴结转移78例（68.4%），侧颈淋巴结转移28例（24.6%）。BRAFV600E突变组与野生型组：突变组中央区淋巴结转移占比较大，中央区转移淋巴结转移数量也较多（P < 0.05），N1占比较大，TPO-Ab降低（P < 0.05）；TERT突变组与野生型组：TERT突变组老年占比较大，男性占比较大，侧颈淋巴结转移患者占比较大，侧颈淋巴结转移数量较多，T分期较晚（P < 0.05）；RET突变组与野生型组：侧颈淋巴结转移患者占比较大，侧颈淋巴结转移占比较大，T分期较晚（P < 0.05），NTRK3与ETV6均为融合突变，结果一致：突变组侵犯甲状腺包膜占比较大（P < 0.05）；RAS突变组与野生型组：Tg-Ab水平较低（P < 0.05）；TP53，CCDC6突变组与野生型组，差异均无统计学意义（P≥0.05）；多基因突变组与单基因突变组：多基因突变组侵犯包膜占比较大，侧颈淋巴结转移占比较大，侧颈转移淋巴结数量较多，M分期较晚（P < 0.05）；cN0患者中BRAF V600E突变组与无基因突变组，突变组中央区淋巴结转移占比较大，中央区转移淋巴结数目较多（P < 0.05）。

    3.   讨论

    虽然甲状腺癌相对其他恶性肿瘤预后较好，依旧有40%～90%的患者在初次手术中发现有颈部淋巴结转移[6-7]，肿瘤侵犯、淋巴结转移是甲状腺癌预后的重要影响因素[8]，而且随着PTC发病率的不断攀升，中晚期难治性PTC也越来越常见[9]。2003年Cohen等[10]首次提出BRAF基因与甲状腺癌相关，随着测序技术的发展，在PTC中一些新的突变基因被发现，然而关于一些突变基因导致的PTC生物学行为却没有明确的定论。相较于一代测序（Sanger Sequencing）而言，二代测序有成本低、通量高、速度快等优点[11]。本研究就是基于二代测序进行的PTC相关基因突变与其生物学行为的讨论，本次测序覆盖了21个基因，检测了目标区域内的点突变，插入缺失突变，融合突变，拷贝数变异，全部患者114例中检测到基因突变8个。BRAFV600E突变是目前已知PTC中最常见的分子缺陷，本研究中BRAF V600E突变型87例，突变率达76.3%，观察结果显示其突变型较野生型更容易发生中央区淋巴结转移，突变组73.6%，阴性组51.9%（P < 0.05），多项研究也表明BRAFV600E突变是PTC中央区淋巴结转移的危险因素[12-14]，有文献报道[15]BRAFV600E突变是PTC肿瘤多灶性及包膜外侵犯的危险因素，且相对于野生型表现出更强的侧颈淋巴结转移倾向，本研究结果显示BRAF V600E突变与PTC多癌灶性、包膜侵犯以及侧颈淋巴结并无显著性关联，这可能与一部分有多癌灶、包膜侵犯、侧颈转移的患者不愿意入组以及样本量偏小有关。反观TERT突变型和RET突变型比野生型均表现出更强的侧颈淋巴结转移的能力，T分期也较晚，这两方面2者表现出一定的一致性，TERT侧颈淋巴结转移，突变组75%，阴性组22.7%（P < 0.05），侧颈转移淋巴结转移数目，突变组5.50±7.14，阴性组1.15±2.48（P < 0.05），除此以外，TERT突变组相较阴性组诊断年龄更大，突变组60.75±12.82，阴性组42.46±11.01（P < 0.05）。本研究中TERT突变4例，突变率为2.7%，相关研究也显示存在TERT突变的PTC有更强的腺外侵犯能力，是影响T分期和诊断年龄的重要因素[16]，有研究报道TERT和高龄患者存在关联[17]，与本研究结果一致。本研究中检测到的RAS突变均为NRAS突变，且突变型与野生型也并未表现出明显差异，本研究中，TP53突变型与野生型在PTC临床病理特征均无显著性差异，与国外一项研究一致[18]。

    多基因突变中，3例TERT与BRAF V600E突变共存，TERT突变已被证实与BRAF V600F突变存在协同相关[19]，相关研究[20]显示BRAF V600E联合TERT启动子突变与PTC碘治疗疗效不佳显著相关，虽然本研究并未对碘治疗展开讨论，这也是TERT突变型PTC侵袭性强的一个表现，可为后续研究提供新的思路。有研究显示BRAF V600E和TERT启动子突变与淋巴结转移、多灶性转移、远处转移、甲状腺外扩散显著相关[21，22]，由于样本量的限制，本研究并没有做BRAF V600E单基因突变与其他基因突变共存的对比，本研究把2个及两个以上基因突变归为多基因突变组，与单基因突变比较观察，观察结果（表3）显示多基因突变的 PTC与包膜侵犯、侧颈淋巴结转移以及远处转移显著相关，而中央区淋巴结转移并没有表现出显著差异，包膜侵犯：单基因突变25.6%，多基因突变66.7%（P < 0.05） ，侧颈淋巴结转移：单基因突变：18.6%，多基因突变：66.7%（P < 0.05），M分期也有显著性差异，多基因突变较BRAF V600E侵袭型更强也主要表现在这三方面，相关研究也显示多基因突变可能比单基因突变有更强的侵袭性[23]。国内关于RET-CCDC6融合突变的相关报道较少，本研究3例RET基因与CCDC6融合突变，与各病理特征相关性分析也并没有统计学差异，为意义不明确的突变类型。ETV6-NTRK3融合突变也少见报道，本研究中有3名患者存在NTRK-ETV6融合突变，在包膜侵犯上较阴性组更强，有研究报道ETV6-NTRK3融合突变可能与辐射暴露有关[24]，2011年福岛核泄漏福岛核泄漏发生后，一项研究收集了2013年至2016年在福岛医科大学医院接受PTC手术的136名患者，发现6名患者ETV6-NTRK3融合突变，突变率为4.3%[25]，本研究的突变率为2.1%，为本研究的2倍。

    PTC转移最多见的就是中央区淋巴结转移，再通过中央区向侧颈淋巴结转移，很少一部分患者会直接转移至侧颈淋巴结，所以国内大部分PTC切除原发灶的同时会同时进行预防性中央区淋巴结的清扫，然而中央区淋巴结清扫也存在一定的潜在风险，比如甲状旁腺损伤导致术后低钙血症以及喉返神经损伤的风险增高。所以，对cN0的PTC患者是否行预防性中央区淋巴结清扫一直存在争议[1]。本研究从所有患者中筛选出cN0患者，以BRAF V600E单基因突变以及无基因突变进行分组，以中央区淋巴结转移以及中央区转移淋巴结的数目进行比较，观察发现有BRAF V600突变的患者更容易发生中央区淋巴结转移，中央区淋巴结转移BRAF V600F单基因突变组47.6%，无基因突变组9.1%（P < 0.05），中央区转移淋巴结数目BRAF V600F，突变组2.10 ± 2.54，无基因突变组0.09±0.30（P < 0.05），相关研究也显示术前 BRAF V600E 突变阳性的患者发生隐匿性中央淋巴结转移的可能性显着更高[26]，见表4。该研究也有许多不足之处，样本量太小，特别是一些罕见的基因型，让统计分析较困难，未对甲状腺乳头状癌进行进一步的分型，一些侵袭性高的病理亚型可能与某些基因的突变型有关，希望后续研究可以进一步扩大研究样本量，以及对PTC进一步细分亚型进行研究。

    表  4  53例cN0患者BRAF V600E突变与无基因突变中央区淋巴结转移的比较
    Table  4.  Comparison between braf v600e mutation and central lymph node metastasis without gene mutation.
    临床病理特征BRAF V600E
    单基因突变
    （n = 42）    		无基因突变
    （n = 11）    		P值
    有中央区淋巴结转移 20（47.6） 1（9.1） 0.048*
    中央区淋巴结转移数目 2.10 ± 2.54 0.09 ± 0.30 0.014*
    　　*P < 0.05。
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    综上所述，基因突变和PTC侵袭性存在相关性，PTC中BRAFV600E突变侵袭性主要表现为中央区淋巴结转移率更高。多基因突变的侵袭性较BRAF V600E突变更强，主要表现在甲状腺包膜的侵犯率更高，侧颈淋巴结转移率更高，侧颈转移淋巴结数目较多，M分期更晚。cN0患者中存在BRAF V600E突变的患者更容易发生中央区淋巴结的转移，BRAF V600E突变可为PTC患者个体化治疗提供一定的参考。

  • 表  1  114例患者BRAF V600E、TERT、RET、NRAS突变组与野生型组的比较

    Table  1.   Comparison between braf V600E，TERT，RET，NRAS mutation group and wild type group in 114 patients

    临床病理特征BRAF V600ETERTRETRAS
    突变型
    （n = 87）    		野生型
    （n = 27）    		P值突变型
    （n = 4）    		野生型
    （n = 110）    		P值突变型
    （n = 6）    		野生型
    （n = 108）    		P值突变型
    （n = 3）    		野生型
    （n = 111）    		P值
    诊断年龄 43.48 ± 11.70 41.89 ± 11.07 0.557 60.75 ± 12.82 42.46 ± 11.01 0.008* 41.17 ± 16.41 43.21 ± 11.286 0.894 51.67 ± 18.50 42.87 ± 11.32 0.395
    　<55岁 70（80.5） 21（77.8） 0.762 1（25.0） 90（81.8） 0.025* 4（66.7） 87（80.6） 0.762 1（33.3） 90（91.1） 0.103
    　≥55岁 17（19.5） 6（22.2） 3（75.0） 20（18.2） 2（33.3） 21（19.4） 2（66.7） 21（18.9）
    性别
    　男 17（19.5） 6（22.2） 0.762 3（75.0） 20（18.2） 0.025* 3（50.0） 20（18.5） 0.178 0（0.0） 23（20.7） 1.000
    　女 70（80.5） 21（77.8） 1（25.0） 90（81.8） 3（50.0） 88（81.5） 3（100.0） 88（79.3）
    多发癌灶 42（48.3） 11（40.7） 0.638 2（50.0） 51（46.4） 1.000 3（50.0） 50（46.3） 1.000 1（33.3） 52（46.8） 1.000
    侵犯甲状腺包膜 23（26.4） 7（25.9） 0.660 3（75.0） 27（24.5） 0.094 4（66.7） 26（24.1） 0.067 0（0.0） 30（27.0） 0.565
    中央区淋巴结转移 64（73.6） 14（51.9） 0.034* 4（100.0） 74（67.3） 0.403 5（83.3） 73（67.6） 0.722 1（33.3） 77（69.4） 0.234
    中央区淋巴结转移数目 3.08 ± 2.81 2.04 ± 2.94 0.034* 2.75 ± 2.06 1.86 ± 2.89 0.730 3.00 ± 3.00 2.82 ± 2.90 0.628 1.00 ± 1.73 2.88 ± 2.87 0.210
    侧颈淋巴结转移 18（20.7） 10（37.0） 0.085 3（75.0） 25（22.7） 0.045* 4（66.7） 24（22.2） 0.048* 2（66.7） 26（23.4） 0.149
    侧颈淋巴结转移数目 1.02 ± 2.57 2.19 ± 3.40 0.053 5.50 ± 7.14 1.15 ± 2.48 0.022* 4.50 ± 3.99 1.12 ± 2.65 0.005* 1.67 ± 2.89 1.29 ± 2.82 0.682
    T分期
    　T1 58（66.7） 16（59.3） 0.246 0（0.0） 74（67.3） 0.018* 1（16.7） 73（67.6） 0.034* 3（100.0） 71（64.0） 0.674
    　T2 4（4.6） 4（14.8） 1（25.0） 7（6.4） 1（16.7） 7（6.5） 0（0.0） 8（7.2）
    　T3 2（2.3） 1（3.7） 0（0.0） 3（2.7） 0（0.0） 3（2.8） 0（0.0） 3（2.7）
    　T4 23（26.4） 6（22.2） 3（75.0） 26（23.6） 4（66.7） 25（23.1） 0（0.0） 29（26.1）
    N分期
    　N0 23（26.4） 14（51.9） 0.034* 0（0.0） 36（32.7） 0.403 1（16.7） 35（32.4） 0.722 2（66.7） 34（30.6） 0.234
    　N1 64（73.6） 13（48.1） 4（100.0） 74（67.3） 5（83.3） 73（67.6） 1（33.3） 77（69.4）
    M分期
    　M0 86（98.9） 25（92.6） 0.139 3（75.0） 108（98.2） 0.102 5（83.3） 106（98.1） 0.151 3（100.0） 108（97.3） 1.000
    　M1 1（1.1） 2（7.4） 1（25.0） 2（1.8） 1（16.7） 2（1.9） 0（0.0） 3（100.0）
    TG-Ab 165.46 ± 620.69 326.53 ± 795.73 210.04 ± 677.27 26.72 ± 18.99 0.567 708.46 ± 1612.82 175.56 ± 576.07 0.153 619.57 ± 525.49 192.37 ± 667.72 0.013*
    TPO-Ab 42.91 ± 106.89 108.77 ± 176.76 0.007* 12.41 ± 16.24 60.18 ± 131.14 0.782 69.73 ± 161.82 57.88 ± 127.98 0.909 7.97 ± 10.33 59.87 ± 130.60 0.820
    　　*P < 0.05。
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    表  2  114例患者TP53、CCDC6、NTRK、ETV6突变组与阴性组的比较

    Table  2.   Comparison between TP53，CCDC6，NTRK，ETV6 mutation group and negative group in 114 patients

    临床病理特征TP53CCDC6NTRK3ETV6
    突变型
    （n = 3）    		野生型
    （n = 111）    		P值突变型
    （n = 3）    		野生型
    （n = 111）    		P值突变型
    （n = 3）    		野生型
    （n = 111）    		P值突变型
    （n = 3）    		野生型
    （n = 111）    		P值
    诊断年龄 43.67 ± 5.03 43.09 ± 11.66 0.894 40.33 ± 19.55 43.18 ± 11.37 0.901 40.33 ± 3.79 43.18 ± 11.66 0.632 40.33 ± 3.79 43.18 ± 11.66 0.632
    　<55岁 3（100.0） 88（79.3） 1.000 2（66.7） 89（80.2） 0.495 3（100.0） 88（79.3） 1.000 3（100.0） 88（79.3） 1.000
    　≥55岁 0（0.0） 23（20.7） 1（33.3） 22（19.8） 0（0.0） 23（20.7） 0（0.0） 23（20.7）
    性别
    　男 0（0.0） 23（20.7） 1.000 1（33.3） 22（19.8） 0.495 1（33.3） 22（19.8） 0.495 1（33.3） 22（19.8） 0.495
    　女 3（100.0） 88（79.3） 2（66.7） 89（80.2） 2（66.7） 89（80.2） 2（66.7） 89（80.2）
    多发癌灶 1（33.3） 52（46.8） 1.000 1（33.3） 52（46.8） 1.000 2（66.7） 51（45.9） 0.610 2（66.7） 51（45.9） 0.610
    侵犯甲状腺包膜 2（66.7） 28（25.3） 0.169 1（33.3） 29（26.1） 1.000 3（100.0） 27（24.3） 0.017* 3（100.0） 27（24.3） 0.017*
    中央区淋巴结转移 2（66.7） 76（68.5） 1.000 2（66.7） 76（68.5） 1.000 1（33.3） 77（69.4） 0.234 1（33.3） 77（69.4） 0.234
    中央区淋巴结转移数目 3.00 ± 3.00 2.83 ± 2.87 0.821 2.33 ± 3.22 2.85 ± 2.86 0.843 3.67 ± 6.35 2.81 ± 2.77 0.678 3.67 ± 6.35 2.81 ± 2.77 0.678
    侧颈淋巴结转移 2（66.7） 26（23.4） 0.149 1（33.3） 27（24.3） 1.000 1（33.3） 27（24.3） 1.000 1（33.3） 27（24.3） 1.000
    侧颈淋巴结转移数目 3.67 ± 3.22 1.23 ± 2.79 0.061 3.33 ± 5.77 1.24 ± 2.72 0.550 3.67 ± 6.35 1.23 ± 2.69 0.527 3.67 ± 6.35 1.23 ± 2.69 0.527
    T分期
    　T1 2（66.7） 72（64.9） 0.280 1（33.3） 73（65.8） 0.190 1（33.3） 73（65.8） 0.405 1（33.3） 73（65.8） 0.405
    　T2 1（33.3） 7（6.3） 1（33.3） 7（6.3） 0（0.0） 8（7.2） 0（0.0） 8（7.2）
    　T3 0（0.0） 3（2.7） 0（0.0） 3（2.7） 0（0.0） 3（2.7） 0（0.0） 3（2.7）
    　T4 0（0.0） 29（26.1） 1（33.3） 28（25.2） 2（66.7） 27（24.3） 2（66.7） 27（24.3）
    N分期
    　N0 1（33.3） 35（31.5） 1.000 1（33.3） 35（31.5） 1.000 2（66.7） 34（30.6） 0.234 2（66.7） 34（30.6） 0.234
    　N1 2（66.7） 76（68.5） 2（66.7） 76（68.5） 1（33.3） 77（69.4） 1（33.3） 77（69.4）
    M分期
    　M0 3（100.0） 108（97.3） 1.000 3（100.0） 108（97.3） 1.000 2（66.7） 109（98.2） 0.078 2（66.7） 109（98.2） 0.078
    　M1 0（0.0） 3（2.7） 0（0.0） 3（2.6） 1（33.3） 2（1.8） 1（33.3） 2（1.8）
    TG-Ab 39.92 ± 46.67 208.03 ± 647.48 0.950 1362.17 ± 2284.46 172.30 ± 568.34 0.080* 199.40 ± 324.16 203.72 ± 673.65 0.936 199.40 ± 324.16 203.72 ± 673.65 0.936
    TPO-Ab 213.67 ± 200.21 54.31 ± 125.41 0.142 137.14 ± 227.67 56.38 ± 126.55 0.302 213.67 ± 200.21 54.31 ± 124.41 0.142 213.67 ± 200.21 54.31 ± 124.41 0.142
    　　*P < 0.05。
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    表  3  98例单基因突变与多基因突变病理特征的单因素分析

    Table  3.   Single factor analysis of pathological characteristics of 98 cases of single gene mutation

    临床病理特征单基因突变（n = 86）多基因突变（n = 12）P值
    诊断年龄 42.47 ± 10.98 48.67 ± 15.75 0.179
    　<55岁 70（81.4） 8（66.7） 0.422
    　≥55岁 16（18.6） 4（33.3）
    性别
    　男 17（19.8） 4（33.3） 0.486
    　女 69（80.2） 8（66.7）
    多发癌灶 44（51.2） 41（47.7） 0.608
    侵犯甲状腺包膜 22（25.6） 8（66.7） 0.011*
    中央区淋巴结转移 63（73.3） 8（66.7） 0.894
    中央区淋巴结转移数目 3.06 ± 2.79 3.08 ± 3.45 0.869
    侧颈淋巴结转移 16（18.6） 8（66.7） 0.001*
    侧颈淋巴结转移数目 0.91 ± 2.11 4.50 ± 5.33 0.002*
    T分期
    　T1 58（67.4） 4（33.3） 0.056
    　T2 3（3.5） 2（16.7）
    　T3 2（2.3） 0（0.0）
    　T4 23（26.7） 6（50.0）
    N分期
    　N0 23（26.7） 4（33.3） 0.894
    　N1 63（73.3） 8（66.7）
    M分期
    　M0 85（98.8） 10（83.3） 0.039*
    　M1 1（1.2） 2（16.7）
    TG-Ab 184.50 ± 634.46 419.91 ± 1138.83 0.179
    TPO-Ab 38.58 ± 100.22 124.72 ± 178.86 0.089
    　　*P < 0.05。
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    表  4  53例cN0患者BRAF V600E突变与无基因突变中央区淋巴结转移的比较

    Table  4.   Comparison between braf v600e mutation and central lymph node metastasis without gene mutation.

    临床病理特征BRAF V600E
    单基因突变
    （n = 42）    		无基因突变
    （n = 11）    		P值
    有中央区淋巴结转移 20（47.6） 1（9.1） 0.048*
    中央区淋巴结转移数目 2.10 ± 2.54 0.09 ± 0.30 0.014*
    　　*P < 0.05。
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出版历程
  • 收稿日期:  2022-12-12
  • 网络出版日期:  2023-02-01
  • 刊出日期:  2023-02-25

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  • 1.   资料与方法

  • 1.1   临床资料

  • 1.2   方法

  • 1.3   统计学处理

  • 2.   结果

  • 3.   讨论

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