Correlation between Gene Mutation and Invasiveness in Papillary Thyroid Carcinoma
-
摘要:
目的 收集就诊于昆明医科大学第三附属医院的甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）患者的临床、病理及基因资料并整理分析，探究PTC基因突变与其侵袭性的相关性，并探讨BRAF V600E单基因突变与中央区淋巴结隐匿性转移的相关性，以期细化PTC的精准治疗。 方法 选择2018年4月至2022年4月就诊于昆明医科大学第三附属医院符合入组标准且同意入组的PTC患者，收集入组患者临床病理及基因资料并整理分析：（1）各基因突变作观察组、野生型作对照，对比各基因型突变与野生型的差异；（2）多基因突变作观察组，单基因突变作对照，对比多基因突变与单基因突变的差异； （3）cN0患者中：BRAF V600E单基因突变作观察组，无基因突变作对照，分析BRAF V600E突变与中央区淋巴结隐匿性转移的相关性。 结果 （1）BRAFV600E突变：中央区淋巴结转移（Central Lymph Node Metastasis CLNM）、N1占比大，转移淋巴结数目多，TPO-Ab降低（P < 0.05）；TERT突变：高龄、男性、侧颈淋巴结转移占比大，侧颈淋巴结转移数目多，T分期晚（P < 0.05）；RET突变：侧颈淋巴结转移占比大、侧颈转移淋巴结数目多，T分期晚（P < 0.05），NTRK3与ETV6均融合突变，结果一致：突变组侵犯甲状腺包膜占比大（P < 0.05）；RAS突变：Tg-Ab水平低（P < 0.05）；TP53，CCDC6：突变组与野生型组未见明显差异（P≥0.05）；（2）多基因突变组侵犯包膜、侧颈淋巴结转移占比大、侧颈转移淋巴结数量多，M分期晚（P < 0.05）；3.cN0患者中：BRAF V600E单基因突变组CLNM占比大，中央区转移淋巴结数目较多（P < 0.05）。 结论 （1）PTC中，BRAF V600E突变与中央区淋巴结转移相关；（2）多基因突变较单基因突变表现出更强的侧颈淋巴结及远处转移能力；（3）cN0 PTC患者中，BRAF V600E单基因突变与隐匿性中央区淋巴结转移有关。 Abstract:Objective In this study, the clinical, pathological and genetic data of PTC patients in The Third Affiliated Hospital of Kunming Medical University were collected, sorted out and statistically analyzed to explore the correlation between PTC gene mutations and the aggressiveness of PTC. Besides, the correlation between BRAF V600E mutation and the occult metastasis of central lymph nodes in PTC was discussed, so as to refine the precise treatment of PTC. Methods PTC patients who met the inclusion criteria and agreed to be enrolled in the Third Affiliated Hospital of Kunming Medical University from April 2018 to April 2022 were selected. The genetic, pathological and clinical data were collected and analyzed. （1） Each gene mutation group was used as the observation group and the wild-type was used as the control group to compare the difference between each gene mutation and wild type. （2） Multiple gene mutations were used as observation group and single gene mutations were used as control group to compare the difference between multiple gene mutation and single gene mutation. （3） In cN0 patients: BRAF V600E single gene mutation was used as observation group and without gene mutation was used as control group to analyse the correlation between the BRAF V600E and he occult metastasis of central lymph nodes in PTC . Results （1） BRAF V600E mutation: CLNM and N1 accounted for a large proportion and the number of central lymph node metastasis was high , TPO-Ab reduced （P < 0.05）; TERT mutant: Elderly, male, lateral neck lymph node metastasis accounted for a large proportion and the number of lateral neck lymph node metastasis was high, T stage was later （P < 0.05）. RET mutant: Lateral neck lymph node metastasis accounted for a large proportion and the number of lateral neck lymph node metastasis was high, T stage was late （P < 0.05）. NTRK3 and ETV6 were fused together, and the results were consistent: in the mutant group, the invasion of thyroid capsule accounted for more （P < 0.05）. RAS mutation: Tg-Ab was reduced （P < 0.05）; TP53、CCDC6: There was no significant difference between the mutant group and the wild-type group （P ≥ 0.05）. （2） Thyroid capsule invasion, lateral neck lymphatic metastasis accounted for a large proportion and more metastatic lymph nodes in the lateral neck, M stage was later in Multiple gene mutations group （P < 0.05）; （3） In patients with cN0: CLNM accounted for a large proportion and the number of lateral neck lymph node metastasis was high in BRAF V600E single mutation group （P < 0.05）. Conclusions （1） BRAF V600E mutation is associated with CLNM in PTC. （2） Multi-gene mutation shows stronger lateral neck lymph node and distant metastasis ability than single gene mutation. （3） BRAF V600E mutation is associated with the occult metastasis of the central lymph node in cN0 PTC patients. -
Key words:
- Papillary thyroid carcinoma /
- Invasiveness /
- Capsular invasion /
- Lymph node metastasis /
- Gene mutation
-
表 1 114例患者BRAF V600E、TERT、RET、NRAS突变组与野生型组的比较
Table 1. Comparison between braf V600E，TERT，RET，NRAS mutation group and wild type group in 114 patients
临床病理特征 BRAF V600E TERT RET RAS 突变型
（n = 87）野生型
（n = 27）P值 突变型
（n = 4）野生型
（n = 110）P值 突变型
（n = 6）野生型
（n = 108）P值 突变型
（n = 3）野生型
（n = 111）P值 诊断年龄 43.48 ± 11.70 41.89 ± 11.07 0.557 60.75 ± 12.82 42.46 ± 11.01 0.008* 41.17 ± 16.41 43.21 ± 11.286 0.894 51.67 ± 18.50 42.87 ± 11.32 0.395 <55岁 70（80.5） 21（77.8） 0.762 1（25.0） 90（81.8） 0.025* 4（66.7） 87（80.6） 0.762 1（33.3） 90（91.1） 0.103 ≥55岁 17（19.5） 6（22.2） 3（75.0） 20（18.2） 2（33.3） 21（19.4） 2（66.7） 21（18.9） 性别 男 17（19.5） 6（22.2） 0.762 3（75.0） 20（18.2） 0.025* 3（50.0） 20（18.5） 0.178 0（0.0） 23（20.7） 1.000 女 70（80.5） 21（77.8） 1（25.0） 90（81.8） 3（50.0） 88（81.5） 3（100.0） 88（79.3） 多发癌灶 42（48.3） 11（40.7） 0.638 2（50.0） 51（46.4） 1.000 3（50.0） 50（46.3） 1.000 1（33.3） 52（46.8） 1.000 侵犯甲状腺包膜 23（26.4） 7（25.9） 0.660 3（75.0） 27（24.5） 0.094 4（66.7） 26（24.1） 0.067 0（0.0） 30（27.0） 0.565 中央区淋巴结转移 64（73.6） 14（51.9） 0.034* 4（100.0） 74（67.3） 0.403 5（83.3） 73（67.6） 0.722 1（33.3） 77（69.4） 0.234 中央区淋巴结转移数目 3.08 ± 2.81 2.04 ± 2.94 0.034* 2.75 ± 2.06 1.86 ± 2.89 0.730 3.00 ± 3.00 2.82 ± 2.90 0.628 1.00 ± 1.73 2.88 ± 2.87 0.210 侧颈淋巴结转移 18（20.7） 10（37.0） 0.085 3（75.0） 25（22.7） 0.045* 4（66.7） 24（22.2） 0.048* 2（66.7） 26（23.4） 0.149 侧颈淋巴结转移数目 1.02 ± 2.57 2.19 ± 3.40 0.053 5.50 ± 7.14 1.15 ± 2.48 0.022* 4.50 ± 3.99 1.12 ± 2.65 0.005* 1.67 ± 2.89 1.29 ± 2.82 0.682 T分期 T1 58（66.7） 16（59.3） 0.246 0（0.0） 74（67.3） 0.018* 1（16.7） 73（67.6） 0.034* 3（100.0） 71（64.0） 0.674 T2 4（4.6） 4（14.8） 1（25.0） 7（6.4） 1（16.7） 7（6.5） 0（0.0） 8（7.2） T3 2（2.3） 1（3.7） 0（0.0） 3（2.7） 0（0.0） 3（2.8） 0（0.0） 3（2.7） T4 23（26.4） 6（22.2） 3（75.0） 26（23.6） 4（66.7） 25（23.1） 0（0.0） 29（26.1） N分期 N0 23（26.4） 14（51.9） 0.034* 0（0.0） 36（32.7） 0.403 1（16.7） 35（32.4） 0.722 2（66.7） 34（30.6） 0.234 N1 64（73.6） 13（48.1） 4（100.0） 74（67.3） 5（83.3） 73（67.6） 1（33.3） 77（69.4） M分期 M0 86（98.9） 25（92.6） 0.139 3（75.0） 108（98.2） 0.102 5（83.3） 106（98.1） 0.151 3（100.0） 108（97.3） 1.000 M1 1（1.1） 2（7.4） 1（25.0） 2（1.8） 1（16.7） 2（1.9） 0（0.0） 3（100.0） TG-Ab 165.46 ± 620.69 326.53 ± 795.73 210.04 ± 677.27 26.72 ± 18.99 0.567 708.46 ± 1612.82 175.56 ± 576.07 0.153 619.57 ± 525.49 192.37 ± 667.72 0.013* TPO-Ab 42.91 ± 106.89 108.77 ± 176.76 0.007* 12.41 ± 16.24 60.18 ± 131.14 0.782 69.73 ± 161.82 57.88 ± 127.98 0.909 7.97 ± 10.33 59.87 ± 130.60 0.820 *P < 0.05。 
下载: 导出CSV
表 2 114例患者TP53、CCDC6、NTRK、ETV6突变组与阴性组的比较
Table 2. Comparison between TP53，CCDC6，NTRK，ETV6 mutation group and negative group in 114 patients
临床病理特征 TP53 CCDC6 NTRK3 ETV6 突变型
（n = 3）野生型
（n = 111）P值 突变型
（n = 3）野生型
（n = 111）P值 突变型
（n = 3）野生型
（n = 111）P值 突变型
（n = 3）野生型
（n = 111）P值 诊断年龄 43.67 ± 5.03 43.09 ± 11.66 0.894 40.33 ± 19.55 43.18 ± 11.37 0.901 40.33 ± 3.79 43.18 ± 11.66 0.632 40.33 ± 3.79 43.18 ± 11.66 0.632 <55岁 3（100.0） 88（79.3） 1.000 2（66.7） 89（80.2） 0.495 3（100.0） 88（79.3） 1.000 3（100.0） 88（79.3） 1.000 ≥55岁 0（0.0） 23（20.7） 1（33.3） 22（19.8） 0（0.0） 23（20.7） 0（0.0） 23（20.7） 性别 男 0（0.0） 23（20.7） 1.000 1（33.3） 22（19.8） 0.495 1（33.3） 22（19.8） 0.495 1（33.3） 22（19.8） 0.495 女 3（100.0） 88（79.3） 2（66.7） 89（80.2） 2（66.7） 89（80.2） 2（66.7） 89（80.2） 多发癌灶 1（33.3） 52（46.8） 1.000 1（33.3） 52（46.8） 1.000 2（66.7） 51（45.9） 0.610 2（66.7） 51（45.9） 0.610 侵犯甲状腺包膜 2（66.7） 28（25.3） 0.169 1（33.3） 29（26.1） 1.000 3（100.0） 27（24.3） 0.017* 3（100.0） 27（24.3） 0.017* 中央区淋巴结转移 2（66.7） 76（68.5） 1.000 2（66.7） 76（68.5） 1.000 1（33.3） 77（69.4） 0.234 1（33.3） 77（69.4） 0.234 中央区淋巴结转移数目 3.00 ± 3.00 2.83 ± 2.87 0.821 2.33 ± 3.22 2.85 ± 2.86 0.843 3.67 ± 6.35 2.81 ± 2.77 0.678 3.67 ± 6.35 2.81 ± 2.77 0.678 侧颈淋巴结转移 2（66.7） 26（23.4） 0.149 1（33.3） 27（24.3） 1.000 1（33.3） 27（24.3） 1.000 1（33.3） 27（24.3） 1.000 侧颈淋巴结转移数目 3.67 ± 3.22 1.23 ± 2.79 0.061 3.33 ± 5.77 1.24 ± 2.72 0.550 3.67 ± 6.35 1.23 ± 2.69 0.527 3.67 ± 6.35 1.23 ± 2.69 0.527 T分期 T1 2（66.7） 72（64.9） 0.280 1（33.3） 73（65.8） 0.190 1（33.3） 73（65.8） 0.405 1（33.3） 73（65.8） 0.405 T2 1（33.3） 7（6.3） 1（33.3） 7（6.3） 0（0.0） 8（7.2） 0（0.0） 8（7.2） T3 0（0.0） 3（2.7） 0（0.0） 3（2.7） 0（0.0） 3（2.7） 0（0.0） 3（2.7） T4 0（0.0） 29（26.1） 1（33.3） 28（25.2） 2（66.7） 27（24.3） 2（66.7） 27（24.3） N分期 N0 1（33.3） 35（31.5） 1.000 1（33.3） 35（31.5） 1.000 2（66.7） 34（30.6） 0.234 2（66.7） 34（30.6） 0.234 N1 2（66.7） 76（68.5） 2（66.7） 76（68.5） 1（33.3） 77（69.4） 1（33.3） 77（69.4） M分期 M0 3（100.0） 108（97.3） 1.000 3（100.0） 108（97.3） 1.000 2（66.7） 109（98.2） 0.078 2（66.7） 109（98.2） 0.078 M1 0（0.0） 3（2.7） 0（0.0） 3（2.6） 1（33.3） 2（1.8） 1（33.3） 2（1.8） TG-Ab 39.92 ± 46.67 208.03 ± 647.48 0.950 1362.17 ± 2284.46 172.30 ± 568.34 0.080* 199.40 ± 324.16 203.72 ± 673.65 0.936 199.40 ± 324.16 203.72 ± 673.65 0.936 TPO-Ab 213.67 ± 200.21 54.31 ± 125.41 0.142 137.14 ± 227.67 56.38 ± 126.55 0.302 213.67 ± 200.21 54.31 ± 124.41 0.142 213.67 ± 200.21 54.31 ± 124.41 0.142 *P < 0.05。
下载: 导出CSV
表 3 98例单基因突变与多基因突变病理特征的单因素分析
Table 3. Single factor analysis of pathological characteristics of 98 cases of single gene mutation
临床病理特征 单基因突变（n = 86） 多基因突变（n = 12） P值 诊断年龄 42.47 ± 10.98 48.67 ± 15.75 0.179 <55岁 70（81.4） 8（66.7） 0.422 ≥55岁 16（18.6） 4（33.3） 性别 男 17（19.8） 4（33.3） 0.486 女 69（80.2） 8（66.7） 多发癌灶 44（51.2） 41（47.7） 0.608 侵犯甲状腺包膜 22（25.6） 8（66.7） 0.011* 中央区淋巴结转移 63（73.3） 8（66.7） 0.894 中央区淋巴结转移数目 3.06 ± 2.79 3.08 ± 3.45 0.869 侧颈淋巴结转移 16（18.6） 8（66.7） 0.001* 侧颈淋巴结转移数目 0.91 ± 2.11 4.50 ± 5.33 0.002* T分期 T1 58（67.4） 4（33.3） 0.056 T2 3（3.5） 2（16.7） T3 2（2.3） 0（0.0） T4 23（26.7） 6（50.0） N分期 N0 23（26.7） 4（33.3） 0.894 N1 63（73.3） 8（66.7） M分期 M0 85（98.8） 10（83.3） 0.039* M1 1（1.2） 2（16.7） TG-Ab 184.50 ± 634.46 419.91 ± 1138.83 0.179 TPO-Ab 38.58 ± 100.22 124.72 ± 178.86 0.089 *P < 0.05。
下载: 导出CSV
表 4 53例cN0患者BRAF V600E突变与无基因突变中央区淋巴结转移的比较
Table 4. Comparison between braf v600e mutation and central lymph node metastasis without gene mutation.
临床病理特征 BRAF V600E
单基因突变
（n = 42）无基因突变
（n = 11）P值 有中央区淋巴结转移 20（47.6） 1（9.1） 0.048* 中央区淋巴结转移数目 2.10 ± 2.54 0.09 ± 0.30 0.014* *P < 0.05。
下载: 导出CSV
-
[1] 赫捷,李进,程颖,等. 中国临床肿瘤学会(CSCO)分化型甲状腺癌诊疗指南2021[J]. 肿瘤预防与治疗,2021,34(12):1164-1201. doi: 10.3969/j.issn.1674-0904.2021.12.013 [2] 胡厚洋,梁军,张腾,等. 分化型甲状腺癌被膜及被膜外微小侵犯与复发风险[J]. 中国癌症杂志,2017,27(12):946-952. doi: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.12.005 [3] 穆静辉,冯文静. 甲状腺乳头状癌伴发桥本甲状腺炎行甲状腺全切手术后生存质量分析[J]. 临床外科杂志,2021,29(8):761-763. doi: 10.3969/j.issn.1005-6483.2021.08.019 [4] 黄美玲,李永平,凌瑞. BRAF~(V600E)基因突变与乳头状甲状腺癌淋巴结转移相关性的Meta分析[J]. 中国肿瘤,2017,26(2):145-151. [5] 夏彩凤,王文平,雷凡. 细针穿刺细胞学联合BRAFV600E基因检测对甲状腺癌颈部淋巴结转移的价值[J]. 影像研究与医学应用,2021,5(21):214-215. doi: 10.3969/j.issn.2096-3807.2021.21.103 [6] 郭为衡. cN0单侧叶甲状腺乳头状癌对侧中央区淋巴结转移的相关危险因素分析[D]. 北京协和医学院, 2020. DOI:10.27648/d.cnki.gzxhu.2020.000919. [7] Moo T A,McGill J,Allendorf J,et al. Impact of prophylactic central neck lymph node dissection on early recurrence in papillary thyroid carcinoma[J]. World J Surg,2010,34(6):1187-1191. doi: 10.1007/s00268-010-0418-3 [8] 吴延升,张仑,王旭东,等. 甲状腺乳头状癌预后多因素分析[J]. 中国肿瘤临床,2007(22):1294-1297. doi: 10.3969/j.issn.1000-8179.2007.22.009 [9] 张婷婷,渠宁,史荣亮,等. BRAF V600E突变对甲状腺乳头状癌发生及预后的影响[J]. 中国癌症杂志,2017,27(2):145-150. doi: 10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.02.011 [10] Cohen Y,Xing M,Mambo E,et al. BRAF mutation in papillary thyroid carcinoma[J]. Jnci-J Natl Cancer I,2003,95(8):625-627. doi: 10.1093/jnci/95.8.625 [11] 李妍,徐兴祥. 第二代测序技术在实体瘤诊治方面的研究进展[J]. 现代肿瘤医学,2018,26(24):4035-4042. doi: 10.3969/j.issn.1672-4992.2018.24.038 [12] Chen J,Li X L,Zhao C K,et al. Conventional Ultrasound,Immunohistochemical Factors and BRAFV600E Mutation in Predicting Central Cervical Lymph Node Metastasis of Papillary Thyroid Carcinoma[J]. Ultrasound Med Biol,2018,44:35-42. doi: 10.1016/j.ultrasmedbio.2018.06.020 [13] Zhou S L,Guo Y P,Zhang L,et al. Predicting factors of central lymph node metastasis and BRAFV600E mutation in Chinese population with papillary thyroid carcinoma[J]. World J Surg Oncol,2021,19(1):211. doi: 10.1186/s12957-021-02326-y [14] Song M,Huang Z,Wang S,et al. Predictive factors of lateral lymph node metastasis in conventional papillary thyroid carcinoma[J]. Gland Surg,2020,9(4):1000-1007. doi: 10.21037/gs-20-482 [15] Tabriz N,Grone J,Uslar V,et al. BRAF V600E mutation correlates with aggressive clinico-pathological features but does not influence tumor recurrence in papillary thyroid carcinoma-10-year single-center results[J]. Gland Surg,2020,9(6):1902-1913. doi: 10.21037/gs-20-244 [16] Trybek T,Walczyk A,Gąsior-Perczak D,et al. Impact of BRAF V600E and TERT Promoter Mutations on Response to Therapy in Papillary Thyroid Cancer[J]. Endocrinology,2019,160(10):2328-2338. doi: 10.1210/en.2019-00315 [17] Shi X,Liu R,Qu S,et al. Association of TERT promoter mutation 1,295,228 C>T with BRAF V600E mutation,older patient age,and distant metastasis in anaplastic thyroid cancer[J]. J Clic Eedocr Metab,2015,100(4):E632-637. doi: 10.1210/jc.2014-3606 [18] Heidari Z,Harati-Sadegh M,Arian A,et al. The effect of TP53 and P21 gene polymorphisms on papillary thyroid carcinoma susceptibility and clinical/pathological features[J]. Iubmb Life,2020,72(5):922-930. doi: 10.1002/iub.2225 [19] Moon S,Song Y S,Kim Y A,et al. Effects of Coexistent BRAFV600E and TERT Promoter Mutations on Poor Clinical Outcomes in Papillary Thyroid Cancer: A Meta-Analysis[J]. Thyrido,2017,27(5):651-660. doi: 10.1089/thy.2016.0350 [20] Cao J,Zhu X,Sun Y,et al. The genetic duet of BRAF V600E and TERT promoter mutations predicts the poor curative effect of radioiodine therapy in papillary thyroid cancer[J]. Eur J Nucl Med Mol I,2022,49(10):3470-3481. doi: 10.1007/s00259-022-05820-x [21] Huang M,Yan C,Xiao J,et al. Relevance and clinicopathologic relationship of BRAF V600E,TERT and NRAS mutations for papillary thyroid carcinoma patients in Northwest China[J]. Diagn Pathol,2019,14(1):74. doi: 10.1186/s13000-019-0849-6 [22] Guo W,Huang J,Shi T,et al. Genotypes of Papillary Thyroid Carcinoma With High Lateral Neck Metastasis in Chinese Population[J]. Front Oncol,2022,12:816897. [23] Deng C,Li S,Yang Z,et al. Multi-gene assay and clinical characteristics research in papillary thyroid carcinoma[J]. Gland Surg,2021,10(1):242-251. doi: 10.21037/gs-20-589 [24] Kure S,Wada R,Naito Z. Relationship between genetic alterations and clinicopathological characteristics of papillary thyroid carcinoma[J]. Med Mol Morphol,2019,52(4):181-186. doi: 10.1007/s00795-019-00217-6 [25] Iyama K,Matsuse M,Mitsutake N,et al. Identification of Three Novel Fusion Oncogenes,SQSTM1/NTRK3,AFAP1L2/RET,and PPFIBP2/RET,in Thyroid Cancers of Young Patients in Fukushima[J]. Thyroid,2017,27(6):811-818. doi: 10.1089/thy.2016.0673 [26] Li R, Hao J, Zhu Z, et al. Correlation between US-FNAC with BRAF V600E Mutation Analysis and Central Neck Lymph Node Metastasis in cN0 Papillary Thyroid Cancer[J]. Biomed Res Int, 2021, 2021 9937742. -
