Effects of Different Doses of Gastrodin on TLR4/MyD88/NF-κB Inflammatory Signal Pathway in Hippocampus of Methamphetamine Dependent CPP Rats
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摘要:
目的 探讨不同剂量的天麻素（Gastrodin，Gas）对甲基苯丙胺（Methamphetamine，Meth）依赖条件性位置偏爱（Conditioned place preference，CPP）大鼠海马中TLR4/MyD88/NF-κB通路的作用。 方法 建立Meth（10 mg/kg，ip，14 d）依赖大鼠CPP模型，采用低中高剂量的天麻素（10、30、100 mg/kg）干预14 d后，采用Western blotting和RT-qPCR方法检测TLR4/MyD88/NF-κB信号通路中关键因子的蛋白和mRNA在海马中的表达水平。 结果 天麻素干预后TLR4、MyD88、NF-κB p65、TRAF6的蛋白和mRNA表达呈剂量依赖性降低 （P < 0.001、P < 0.01或P < 0.05）、p-NF-κB p65的蛋白表达呈剂量依赖性降低 （P < 0.01或P < 0.05） 、IκB-α的蛋白和mRNA表达呈剂量依赖性升高（P < 0.01或P < 0.05），天麻素干预后p-IκB-α的蛋白表达降低（P < 0.01）。 结论 天麻素干预对甲基苯丙胺依赖CPP大鼠海马的神经炎症具有保护作用，且与TLR4/MyD88/NF-κB信号通路密切相关。 -
关键词:
- 甲基苯丙胺依赖 /
- 条件性位置偏爱 /
- 海马 /
- 天麻素 /
- TLR4/MyD88/NF-κB信号转导通路
Abstract:Objective To investigate the effects of different dosages of gastrodin onTLR4/ MyD88 / NF-κB signal pathway in the hippocampus of methamphetamine （meth）dependence rats. Methods The conditioned place preference （CPP） model of meth was established, meth （10mg/kg） was administered （i.p, 14 d）, and then, different dosages （10, 30, 100 mg/kg） of gastrodin were used to intervene in 14 days. Western blotting and RT-qPCR were used to explore the expression level of protein and mRNA of key factors in TLR4/ MyD88 / NF-κB signal pathway in hippocampus. Results Gastrodin decreased the protein and mRNA expression of TLR4, MyD88, TRAF6, NF-κBp65 in a dose-dependent manner （P < 0.001, P < 0.01 or P < 0.05）, and the protein expression of p-NF-κB p65 was reduced with showing a significant dose-response relationship （P < 0.01 or P < 0.05）. Gastrodin increased the protein and mRNA expression of IκB-α with showing a significant dose-response relationship （P < 0.01 or P < 0.05）. Gastrodin reduced the protein expression of p-IκB-α （P < 0.01）. Conclusion Gastrodin intervention has a protective effect against hippocampal neuroinflammation in methamphetamine-dependent CPP rats, and is closely related to the function of TLR4/MyD88/NF-κB signal pathway. -
“一带一路”倡议是我国对外开放的重点。新时代教育对外开放的工作重点也在扩大对“一带一路”合作伙伴的交流中不断拓展。习近平总书记在全国教育大会讲话中指出，教育对外开放关键是提高质量，而不是盲目扩大规模。质量是教育对外开放的生命线，要以高质量发展为追求，在不断“扩大”开放的基础上着力于“做好”教育对外开放工作[1]。目前我国来华留学生教育已进入“提质增效” 阶段，本研究响应国家政策要求，按照《来华留学生临床医学专业本科教育（英语授课）质量控制标准（试行）》，针对 MBBS 留学生， 利用前期开发的量表对本校 MBBS 留学生教学服务质量满意度进行研究，旨在为MBBS 留学生教育教学改革提供参考和借鉴，以期通过评价发现并改正问题，促进学校来华留学生教育事业高质量发展， 提升学校医学教育的国际影响力。
然而目前留学生教学满意度的研究多集中在单独关注线上或线下教学方式，较少将二者进行深入的评估和比较[2-3]。新冠肺炎的全球大流行，给予我们一个真实环境下评估来华医学留学生线上及线下全英文教学服务满意度的机遇，且即使后疫情时代，线上线下混合教学模式也必然是高等教育的一个趋势和手段[4-5]。以往的研究多是将研究对象看成是“同质”的总体假设条件下，以变量为中心的方式，随着方法学的发展，以个体为分析对象，考虑“异质”的潜类别分析（latent class analysis，LCA）获得广泛的关注[6-7]。潜在类别分析本质上来说是一种基于概率模型的聚类方法，主要对分类的外显变量数据进行聚类分析，以识别数据中多个未知的，互不重叠的潜类别结构并关注个体的异质性。通过模型拟合，确定每个个体属于哪个类别的概率，并给出每个类别的概率分布和特征[8]。医学留学生教育本身存在异质性，如来自不同的国家，宗教、文化背景和生活经历等不同，医学教学内容多样和复杂，线上和线下教学环境各异，对教师语言能力，信息化素养要求更高，对学生自主学习能力和自律性要求不同[9-10]。本研究的目的是根据不同留学生个体在教学满意条目上的反应，应用传统/单组潜变量模型（latent class model，LCA），探讨其不同的模式（Pattern）或潜在类别（Class）及其影响因素，进一步分析多群组潜类别分析（multiple group latent class analysis，MGLCA）[11-12]，进行线上和线下满意度不同亚组之间的比较和评估，从而发现二者在教学方式和需求等方面的差异，达到提高“一带一路”共建国家医学高等教育服务质量，满足来华留学生留学研究生的培养质量，做优做强“留学昆医”品牌，服务于学校高水平医科大学和“双一流”建设的教育格局。
1. 对象与方法
1.1 研究对象
研究对象为某医科大学的来华医学留学生（英语授课）。线下样本是基于2019年2月至6月新冠肺炎疫情前实施的教研教改课题（J132100633）收集的112名留学生，线上样本是基于新冠肺炎疫情后，我国留学生教学转为大规模的线上形式，从2021年2月至6月期间全部参与线上教学MBBS的174名学生。
1.2 方法
为确保线上和线下两部分人群测量工具的一致可比性，采用前期项目开发并具有良好信度和效度的全英文测评工具来华留学生教学服务满意度量表（International students in China with educational service satisfaction English version，ISCESSE）[13]。考虑研究目的及线上和线下教学的共性，选取其中14个条目（总体评价1项，教学水平6项和教学态度7项），及国籍、性别及年级信息。所有条目采用Likert量表5级计分方式，为非常满意（1分）、满意（2分）、一般（3分）、不满意（4分）、非常不满意（5分），均值分数越低，满意程度越高。量表由学校来华留学生管理干部（以下简称“留管干部”）通过手机APP钉钉发放及回收。
1.3 质量控制
征得被试者知情同意后，由留管干部向被试者解释本次研究的目的、问卷填写的方法及注意事项。要求境外留学生本人用手机独立完成电子问卷，每个IP地址限填写1次，保证调查内容的保密性，现场线上解答疑问，全部答题完成后方可提交。问卷收集后经过逻辑查错，确保无明显错误或漏填后，导出为csv格式备用。
1.4 统计学处理
线上和线下数据合并后，将测量满意度的14个条目由5分类转为2分类（非常满意和满意赋值为1，代表满意，其余赋值为2，代表不满意）。结合医学教学内容的不同，将1～2年级分为低年级组，3～4年级为高年级组。留学生中以印度籍为主，国籍分为印度籍和非印度籍。采用卡方比较线上线下在满意度的14个条目上有无差异。应用R软件的glca包进行传统/单组潜类别分析。将14个条目为外显变量，拟合1～4个潜类别探索“最优”模型。潜类别模型适配检验方法包括有对数似然比（Log-likelihood），AIC准则（Akaike information criterion），BIC准则（Bayesian information criterion）和Entropy等。其中AIC、BIC是最为广泛的信号评价指标，其均建立于似然比卡方检验基础之上，二者值越小，表明模型的拟合效果越好。Entropy表示分类的精确度，取值范围在0到1之间，分值大于0.8时则类别划分准确率超过90%。根据模型拟合指标选择出“最优”类别，进一步多群组潜类别比较线上和线下满意度异质性群体之间的潜类别模式，且以确定的潜在类别为因变量，性别、国籍和年级进行多因素logistic回归分析，以探讨留学生满意度潜类别的影响因素。为避免LCA模型拟合过程中的局部最大化（local maximum）问题，默认设置初始随机值为10，检验水平为0.05。
2. 结果
2.1 线上和线下满意度率比较
线上和线下共收集174例和112例留学生，男性分别占52.9%和52.7%，性别无统计学意义（P > 0.05）。线上印度籍有82例（47.1%），线下印度籍有92例（占82.1%），差异有统计学意义（ P < 0.001）。线上高年级稍多些，占121例（69.5%），线下有56例（50%），差异有统计学意义（ P < 0.001）。全英文来华留学生线上和线下14个条目满意度率（%）差异均有统计学意义，卡方值对应 P < 0.001，见 表1。
表 1 留学生线上和线下教学满意的人数及教学满意率比较[n（%）]Table 1. Comparison of the satisfaction rate with online and offline teaching for international students [n（%）]条目 线下（n = 112） 线上（n = 174） 合计（n = 286） P 对教师线上英语教学授课总体上的评价 21 （18.8） 112 （64.4） 133 （46.5） < 0.001 教师内容具有条理性和丰富性 14 （12.5） 104 （59.8） 118 （41.3） < 0.001 教学内容符合学生发展需要 31 （27.7） 100 （57.5） 131 （45.8） < 0.001 教师在课堂中使用多种教学方法 29 （25.9） 105 （60.3） 134 （46.9） < 0.001 教师的教学态度认真、严谨、敬业 23 （20.5） 104 （59.8） 127 （44.4） < 0.001 教师专业知识、技能水平较高 20 （17.9） 106 （60.9） 126 （44.1） < 0.001 教师的跨文化意识强 26 （23.2） 97 （55.7） 123 （43.0） < 0.001 教师积极充实和更新教学内容 14 （12.5） 102 （58.6） 116 （40.6） < 0.001 教师注重知识引入和学生能力的发展 23 （20.5） 105 （60.3） 128 （44.8） < 0.001 教师按学生的需求优化和选择教学方法 36 （32.1） 97 （55.7） 133 （46.5） < 0.001 教师为我们营造民主开放的课堂氛围 10 （8.9） 103 （59.2） 113 （39.5） < 0.001 教师善于调动课堂气氛 15 （13.4） 100 （57.5） 115 （40.2） < 0.001 教师按时上下课，不随意听课调课 23 （20.5） 97 （55.7） 120 （42.0） < 0.001 教师平易近人，尊敬每位同学，公平对待每位同学 17 （15.2） 105 （60.3） 122 （42.7） < 0.001 2.2 传统/单组潜类别分析
以初始模型为起点，依次增加1个类别数据进行数据拟合，共建立4个类别模型，模型拟合指数见表2。结果显示当类别为3时，BIC值最小（BIC = 2813.61），且Entropy达到0.98。综合考虑拟合指数、类别的可解释性及不同类别的预测样本数，3-class的模型拟合最佳，且类别更符号实际情况。
表 2 留学生传统单组不同潜类别拟合指数Table 2. Fit indices for traditional single-group latent class models of international students类别 对数似然比 AIC BIC 熵 自由度 边际潜在类别概率 2 −1475.66 3009.31 3115.33 0.99 256 0.378/0.622 3 −1282.37 2652.75 2813.61 0.98 241 0.351/0.242/0.407 4 −1252.25 2622.49 2838.2 0.98 226 0.350/0.003/0.409/0.214 注：AIC代表Akaike information criterion，BIC代表Bayesian information criterion， 根据3-class模型每个条目的条件概率（见图1），类别1（class1）在全部条目中均有较高的满意度概率，命名其为“高满意度组”。类别3（class3）与其相反，在所有条目中均显示有较低的满意度概率，命名为“低满意度组”。中间的类别2（class2）则命名为“中满意度组”，边际潜在类别的概率（Marginal prevalence for latent class）分别为35.1%，24.2%，40.7%。 
图 1 留学生满意度3-分类潜在类别在14个条目上的条件概率图Figure 1. Conditional probability plot of 3-class latent class of international student satisfaction on 14 items2.3 多组潜在类别模型及多因素影响因素分析
传统的LCA模型有二个假设：（1） 显变量在每个潜在类别内是条件独立的；（2）个体观测值是相互独立的。我们收集线上和线下的数据集有可能“违反”第2个假设，即组内满意度的条目应答模式相比组间有更多的相似性。因而我们扩展从单组潜类别模型到多组潜类别模型。比较后发现多组潜类别模型测量恒定（measurement invariance in multiple-group LCA）有更小的AIC = 2546）和BIC = 2736.1，笔者选择其为最佳模型，同时考虑纳入可能的影响因素变量：性别，年级和国籍，以class3（低满意度组）为参比，拟合多分类logistic回归，并与单组潜类别模型进行比较，见表3。
表 3 单组潜类别模型和多组潜类别模型多分类logistic回归分析Table 3. Multinomial logistic regression analysis of single-group latent class model and multiple-group latent class model单组LCA模型 多组LCA模型 类别1/类别3 高满意度组/低满意度组 OR 标准误 P OR 标准误 P 分组 （线下 vs 线下） 0.029 0.637 0.000 性别（男 vs 女） 0.397 0.341 0.007 1.917 0.184 0.000 年级 （高年级 vs 低年级） 1.286 0.378 0.506 0.591 0.208 0.012 国籍 （印度籍 vs 非印度籍） 2.242 0.375 0.032 0.413 0.229 0.000 类别2/类别3 中满意度组/低满意度组 OR 标准误 P OR 标准误 P 分组 （线下 vs 线下） 1.689 0.467 0.262 性别（男 vs 女） 0.522 0.367 0.078 0.761 0.217 0.209 年级 （高年级 vs低年级） 1.691 0.416 0.208 0.761 0.244 0.263 国籍 （印度籍 vs 非印度籍） 2.424 0.458 0.054 0.925 0.251 0.756 边际潜类别的概率（类别1～类别3） 0.352/0.241/0.406 线上：0.556/0.119/0.325
线下：0.036/0.432/0.532由上表单组LCA模型中发现，分组变量（线下 VS 线下）在3个潜类别比较中效果及统计学检验结果是不一致的（OR = 0.029和OR = 1.689），这也验证了笔者选择能考虑“异质性”的多组LCA是合理的。在多组LCA模型多分类logistic回归结果中，以低满意度组类别3为参比，仅高满意组类别1显示性别、年级和国籍有统计学意义（P < 0.05），其OR值分别为1.917、0.591和0.413，提示无论是在线上还是线下教学中，男性、低年级非印度籍留学生均显示相对有更高的教学满意度。但是其边际潜类别的概率（类别1-类别3）在线下和线上群体构成的比例是不同的。线上教学留学生高满意度的比例较高（55.6%），中满意最低（11.9%），而线下则以中低满意度组为主（43.2%和53.2%），可见留学生对线上教学满意是比较高，相反大部分人则对线下教学不太满意。
3. 讨论
在“一带一路”倡议和中国教育国际化进程加快推进背景下，越来越多留学生选择来华留学，中国成为了世界上留学生最多的国家之一，然而2020年以来，新冠肺炎疫情导致来华留学生规模大幅缩减，与此同时世界各国对创新型高精尖人才资源的竞争愈加激烈，来华留学教育工作面临严峻考验[14-15]。提升来华留学医学生培养质量是一个系统工程，需要切实将发展重点聚焦到提高人才培养质量与内涵发展上来[16]。学校构建了较为完善、能够适应生源国需求的来华留学医学生人才培养体系、校院两级教学监控体系和“1+4+2”MBBS教学质量监控体系，设立“学生-管理部门-教学单位”及“学生-学校-家长”2个三级信息反馈系统，线上线下结合，闭环持续改进教学质量，进一步规范了教务教学管理工作，提高服务水平。教学过程中采用线下+线上混融式教学，构建融课堂教学、实验实践教学、网络教学为一体的多维教学平台。
本研究利用多群组潜在类别分析方法，探究了疫情前后线上和线下教学满意潜类别上的差异，识别个体归属于在不同类别分布比例上的差异，及可能的影响因素等。发现线上和线下医学留学生教学满意度均可分为高、中和低满意度三个亚组。但学生所占的比例不相同，线上约有一半左右的留学生对目前的教学水平和态度有较高的满意度，而线下高满意组的比例偏小。这与针对中国籍医学生开展的线上线下教学研究结果相一致[17-18]。原因可能和线上教学资源丰富，学生可基于平台重复学习教学视频有关，从而避免部分教师英语口语水平不高导致学生不能理解讲授的知识。另外线下留学生面临的压力是求学国家的文化背景适应及心理上障碍，而线上教学学生在自己的国家就不存在这些压力，从而能以更放松的心态来学习课堂的知识，易于学习知识点，从而有较高的满意度。
多分类logistic回归影响因素结果提示，首先相比低满意度组，男性留学生有更高的满意度，广西大学生中东盟七国的留学生研究也发现性别上有明显的差异[19]。其次，发现占比重最多的印度籍留学生显示有较高的概率属于低满意度组，可能英语本来是其母语，并且对于印度留学生而言，获得回国后能被认可的学位是他们来华学习的重要因素，对教学内容作方式的期望更高[20]。提示管理者应该主动了解印度籍学生学习、生活及心理上的适应和需求，提高教学质量。最后，高年级学生相比低年级学生来说，无论线下还是线下，均有更高的概率归属于低满意组。这可能由于医学不同阶段的学习内容和学习难度是不同的。低年级课程的内容多以语言教学及简单的基础知识为主，高年级则涉及临床内容，难度大大提高，且高年级学生的课业负担加重和对自己前途担忧，都会导致对教学的满意度评价较低。提示教师群体应该针对高年级临床专业课程，推进教学改革，增开指导学生进行人生方向和提高自主学习能力的课程，提高教师语言表达能力和信息化素养，同时激发学生自主学习能力和自律性。
本研究也具有一定的局限性，LCA模型所处理的原始数据满意度条目是离散型且由留学生自述获得，本身精度有所欠缺，且该方法最大的局限性即分类标准具有一定的主观性，另外横断而调查无法确定因果关系或探讨关联的方向。
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图 1 不同剂量天麻素对甲基苯丙胺依赖CPP大鼠海马TLR4、MyD88、TRAF6、p-IκB-α、IκB-α、NF-κB p65、p-NF-κB p65蛋白表达的影响
A～G：TLR4、MyD88、TRAF6、p-IκB-α、IκB-α、p-NF-κB p65、NF-κB p65蛋白的定量分析。与对照组比较，*P < 0.05；**P < 0.01；与Meth组比较，#P < 0.05， ##P < 0.01。
Figure 1. The effect of different doses of gastrodin on the expression of TLR4，MyD88，TRAF6，p-IκB-α，IκB-α，p-NF-κB p65，NF-κB p65 proteins in the hippocampus of methamphetamine-dependent rats
图 2 不同剂量天麻素对Meth依赖大鼠海马TLR4、MyD88、TRAF6、IκB-α、NF-κB p65 mRNA表达的影响
A-E：TLR4、MyD88、TRAF6、IκB-α、NF-κB p65 mRNA的定量分析。与对照组比较，**P < 0.01；***P < 0.001。与Meth组比较，#P < 0.05， ##P < 0.01，###P < 0.001。
Figure 2. The effect of different doses of gastrodin on the mRNA expression of TLR4，MyD88，TRAF6，IκB-α，NF-κB p65 in the hippocampus of meth-dependent rats
表 1 引物序列
Table 1. Primer Sequences
基因名称 引物序列 Tm TLR4 上游引物：5′-TGCCTGAGACCAGGAAGCTTG 3′
下游引物：5′-CTTAAGATCTTCAGGGGGTTG3′54 ℃ MyD88 上游引物：5′-TGAGAAAAGGTGTCGTCGCA3′
下游引物：5′-GGGTCCAGAACCAGGACTTG′54 ℃ TRAF6 上游引物：5′-GCCCATGCCGTATGAAGAGA 3′
下游引物：5′-CGTGACAGCCAAACACACTG3′54 ℃ NF-κB p65 上游引物：5′-GAGACCTGGAGCAAGCCATT3′
下游引物：5′-AGTTCCGGTTTACTCGGCAG3′54 ℃ IκB -α 上游引物：5′-GAATCCTGACCTGGTCTCGC′
下游引物：5′-CACAGTCATCGTAGGGCAACT3′55 ℃ β-actin 上游引物：5′-AGACAGCCGCATCTTGT-3′
下游引物：5′-CTTGCCGTGGGTAGAGTCAT-3′55 ℃ 
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