Research Progress of ACSM Protein Family in Tumor
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摘要: 酰基辅酶A合成酶中链家族（Acyl-CoA Synthetase Medium Chains，ACSMs）是一类可以活化C6～C10脂肪酸，并参与中链脂肪酸的合成与分解的酶，对于细胞的存活具有重要意义。肿瘤发生时，由于肿瘤细胞增长快速，需要高出正常细胞所需的更多的能量供给，除外糖酵解途径，脂肪酸供能也是肿瘤细胞获取能量的重要途径。研究中链脂肪酸合成与代谢的关键酶ACSMs，对于深入探究肿瘤的发生发展及预后等方面均具有重要意义。主要介绍近年来ACSMs家族成员与肿瘤发生发展的研究进展。Abstract: Acyl-CoA Synthetase Medium Chains（ACSMs） are enzymes that can activate C6～C10 fatty acids and participate in the synthesis and decomposition of medium chain fatty acids. They are of great significance for cell survival. When tumor occurs, due to the rapid growth of tumor cells, more energy supply is required than that required by normal cells, except glycolysis, fatty acid energy supply is also an important way for tumor cells to obtain energy. The study of ACSMs, the key enzyme of medium chain fatty acid synthesis and metabolism, is of great significance to further explore the occurrence, development and prognosis of tumors. This review mainly introduces the research progress of ACSM family members and tumorigenesis and development in recent years.
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Key words:
- ACSMs /
- MCFAs /
- Cellular metabolism /
- Tumor
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酰基辅酶A合成酶中链家族（Acyl-CoA synthetase medium chains，ACSMs）是一类可以活化C6～C10脂肪酸，并具有广泛底物特异性的一大类蛋白酶。该家族当前被鉴定出来6个成员[1]：ACSM1，ACSM2A/B，ACSM3，ACSM4、ACSM5和ACSM6，它们主要分布于线粒体基质中，通过催化辅酶A、活化中链脂肪酸（medium chain fatty acids，MCFAs），产生酰基化的辅酶A，实现对MCFAs的合成和分解代谢，这是脂肪酸代谢的第一步[2]。然后，大部分活化的MCFAs通过β氧化[3-4]生成酮体和ATP，对细胞的存活提供能量，或是利用NADPH维持体内的氧化还原平衡[5]，余下部分则用于从头合成长链脂肪酸，随后被合并到甘油三酯或其他复杂的脂质，参与细胞膜磷脂的结构合成或重要信号的转导（如（PI3K-AKT-mTOR）[5]）。总之，ACSMs促进了包括中链脂肪酸在内的脂肪酸的合成与分解代谢[1]。
人体各组织细胞在正常情况下，主要利用外源性脂肪酸保持营养均衡，内源性脂肪酸合成水平较低。肿瘤发生时，由于肿瘤细胞增长快速，需要更多的能量供给，而能量的产生与物质的代谢密切相关。有研究表明，虽然肿瘤是以糖酵解的方式供能[6]，但是肿瘤细胞也会通过脂肪酸的供能促进肿瘤的发生发展[7]，且肿瘤细胞主要利用内源性脂肪酸[8]。因此，脂肪酸代谢与肿瘤关系密切。下面对ACSMs家族中各成员与恶性肿瘤的关系作一简述。
1. ACSM1
ACSM1 （Acyl-CoA synthetase medium chain family member 1）是一个蛋白编码基因，是ACSMs家族成员之一，其相关途径包括羧酸和丁酸代谢的结合，与该基因相关的基因本体论注释（gene ontology annotation，GO）包括GTP结合和脂肪酸连接酶活性[9]。该基因的一个重要类似物是ACSM2A（Sa基因）[9]。Fujino T等研究者[9]通过与小鼠MACS1和Sa蛋白在COS细胞中过表达、纯化、表型及测序后，确定了人类MACS1与Sa基因均位于16p13.1染色体的150 kb区域，但两个基因的转录方向相反。与Sa基因转录本一样，MACS1mRNA主要在肝脏和肾脏中检测到。亚细胞分离结果显示：MACS1和Sa蛋白均定位于线粒体基质中，主要负责 C4～C16的MCFAs活化，即能够激活中链脂肪酸（如丁酸（C4）到癸酸（C10））和某些含羧酸的外生物质（如苯甲酸[10]），通过氧化反应生成GTP，为细胞的存活提供能量。GTP能以比ATP快1000倍的速率激活脂酸酯，并将（R）-和（S）-脂酸酯激活到各自的脂酰-GMP中，且优先选择（R）-脂酸酯。 Celis JE等[11-12]的研究结果表明，ACSM1与15-羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH）可作为约10%稀有类型的乳腺癌（如大汗腺性乳腺癌）的新型分子标志物，二者联合则可用于大汗腺性乳腺癌亚群的鉴定及分类。进一步使用蛋白表达分析技术与质谱分析和免疫组织化学（IHC）技术组合，可发现大汗腺性乳腺癌中特定的生物标记物，为解决大汗腺性乳腺癌的预后、患者分层靶向治疗、确定新的治疗靶点以及开发新的癌症治疗策略等问题铺平了道路。Bockmayr M等研究者[13] 的研究结果表明，羟基前列腺素脱氢酶（PGDH）和酰基辅酶a合成酶中链1 （ACSM1）在侵袭性大汗腺乳腺癌中，表达量存在显著差异性，这表明ACSM1与大汗腺乳腺癌有着密不可分的关系。最新一项研究表明[14]，ACSM1主要通过代谢途径和细胞外基质（ extracellular matrix，ECM）-受体相互作用信号通路等方式，参与前列腺癌的发生发展，并可作为前列腺癌筛查和预后预测的生物标志物和/或治疗靶点。以上结果表明，ACSM1以中链脂肪酸代谢为主的途径，参与了不同类型的肿瘤发生发展，并为将来肿瘤的早期诊断、治疗效果监测、预后判断及靶向治疗研究奠定良好的基础。
2. ACSM2
相关研究表明[1]，ACSM2存在2种形式的种内同源基因，即ACSM2A和ACSM2B，它们的编码蛋白几乎相同，难以区分。这些基因的编码序列同源性为98.8%，氨基酸序列同源性为97.6%，都位于染色体16p12.3，不同的是ACSM2A属于正链，ACSM2B属于负链。van der Sluis R等[15]研究者通过等位变异、单倍型多样性和系统发育等分析手段，证实ACSM2A和ACSM2B具有高度保守性。但是，ACSM2A和ACSM2B在编码区有20个核苷酸差异（共19个密码子），其中14个是非同义替换，6个是同义替换，在由非同义替换引起的氨基酸变化中，只有一个氨基酸位于保守基序内。第463位残基在Motif II中被发现，其ACSM2A对应的氨基酸残基是Asn，而ACSM2B对应的是Asp。尽管ACSM2A和ACSM2B的3个未翻译区域也具有较高相关性（即在113 bp上的一致性为94.7%），但2个转录本的5个未翻译区域显示出更多的变异性（在146 bp上的一致性为59.6%）。Agúndez JA等[16]研究结果表明，ACSM2基因多态性与潜在的阿司匹林耐药有关；Watanabe H等[17]研究结果表明，ACSM2表达与近端小管细胞的结构和功能成熟相似，并在多种肾脏疾病模型中表达下调，因此，ACSM2可能作为近端肾小管损伤和/或功能障碍的新标志物； Iwai N等[18]研究结果表明，MACS2（别名ACSM2）中的L513S多态性对TG、HDL、W/H、BMI和HOMA指数有显著影响，从而与肥胖、高血压等代谢疾病相关。然而，目前有关ACSM2与肿瘤的相关性研究尚未见报道。
3. ACSM3
人ACSM3 （Acyl-CoA synthetase medium chain family member 3）是一个蛋白编码基因，位于人类染色体16p13.11，由14个外显子和13个内含子组成[19]，其相关途径包括丁酸代谢和脂肪酸-氧化（过氧化物酶体）。与该基因相关的基因本体（GO）注释包括丁酸-辅酶A连接酶活性和脂肪酸连接酶活性。该基因的一个重要类似物是ACSM4[19]。通过辅酶A催化脂肪酸活化，产生酰基辅酶A，是脂肪酸代谢的第一步，能活化C2～C6个碳原子的中链脂肪酸如异丁酸等[20]。进一步的研究表明，ACSM3蛋白位于线粒体中，对中链脂肪酸具有ACS活性。疾病相关性研究表明，ACSM3基因多态性与多种危险因素有关，包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、高血压[20]和肥胖[21]以及绝经后妇女的非高密度脂蛋白胆固醇水平[22]等。最新研究表明，ACSM3的下调或缺失可以促进肝癌转移并用于不良预后的预测[23]，或导致皮肤黑色素瘤的恶化和免疫排斥[24]，而ACSM3过表达可通过抑制整合素beta1/AKT信号通路抑制卵巢癌进展[25]。Xu Yang等[26]的研究表明，ACSM3可作为一种抑癌基因影响浆液性卵巢癌细胞的增殖及克隆形成，并通过ACSM3-AMPK信号轴增加AMP/ATP比率和上调AMPK苏氨酸172处的磷酸化水平的方式，显著抑制浆液性卵巢癌的进展。以上结果表明，ACSM3除了与脂质代谢相关性疾病密切相关外，在不同类型肿瘤中发挥着抑癌基因的角色，通过不同信号通路影响肿瘤细胞脂肪酸代谢路径异常，进而抑制肿瘤的发生发展。
4. ACSM4
ACSM4 （Acyl-CoA synthetase medium chain family member 4）是一个蛋白编码基因，位于12号染色体上，跨越24441个碱基，编码一个580氨基酸的蛋白，主要表达于睾丸[27]。其相关途径包括羧酸和丁酸代谢的结合，与该基因相关的基因本体（GO）注释包括：丁酸-辅酶a连接酶活性和脂肪-酰基-辅酶a合成酶活性，该基因的一个重要类似物是ACSM5[27]。通过辅酶a催化脂肪酸的活化产生酰基辅酶A，优先激活C6-12脂肪酸。Guzmán-FµLgencio M等[28]研究表明，ACSM4多态性与HIV感染患者中艾滋病的快速进展有关；Hendrickson SL等[29]研究结果也表明，ACSM4作为核编码线粒体基因，通过适度影响线粒体功能，参与到了艾滋病的发病机制中。然而，van der Sluis R等[30]也对Hendrickson SL等[29]的研究结果产生了异议，即ACSM4的L513S SNP与代谢综合征危险因素的相关性有待进一步阐明。最新研究表明，ACSM4可强烈预测三阴乳腺癌远处无转移生存率及其特异性生存率，作为三阴乳腺癌预后的新型标志物[31]。当前，仅有少量ACSM4与乳腺癌发生发展的相关性研究，尚需进一步对ACSM4在肿瘤中发挥的作用深入研究。
5. ACSM5
ACSM5（Acyl-CoA synthetase medium chain family member 5）是酰基辅酶A合成酶中链家族（ACSMs）成员之一，它是一种蛋白编码基因，同ACSMs家族中其他4个成员具有较高的种属同源性，其同源性由大到小依次为ACSM4 ˃ ACSM3 ˃ ACSM1 ˃ ACSM2A ˃ ACSM2B[32]。ACSM5具有广泛底物特异性的CoA连接酶活性，该基因相关的基因本体论注释（GO）包括GTP结合和丁酸辅酶a连接酶活性[32]。ACSM5的分子功能主要包括促进脂肪酸合成和分解代谢，维持正常细胞能量代谢并促使丙酸盐和水杨酸盐在线粒体内转化为Acyl-CoA衍生物，参与细胞色素P450过程[30]；细胞信号分子的功能是参与葡萄糖运输和代谢的改变，进而参与细胞凋亡[30]。ACSM5具有4个特殊基因序列，分别为Motif I（其氨基酸位于229～238区间，内部含有AMP结合域的P-loop，靠近腺苷部分，有助于维持底物的方向性[33]）、Motif II（其氨基酸位于453～488区间，其中含有高度保守的精氨酸残基和L-Motif（432～437），它是ttACS中较大的N端结构域和较小的C端结构域之间的连接子，对催化功能至关重要，因为它促进了ATP结合时的构象变化，允许脂肪酰基和/或辅酶a底物随后结合[33]）、Motif III（其氨基酸位于370～374区间，是ATP/AMP结合区域[33]）和Motif V（其氨基酸位于560～569区间，内含保守的具有乙酰化作用的赖氨酸残基[33]），然而并未检测到Motif IV[33]。Motif I是所有ACS都具有的序列，当Motif I内部的P-loop突变后，会影响ACS的活性，如ACSL（long chain Acy-CoA synthetase，ACSL）中FadD的I号残基Y213突变后，会导致ACSL的活性丧失[34]，而VLACS（very long chain Acy-CoA synthetase，VLACS）中residue 3 （S258）突变后，会导致其活性得到加强[35]。
然而，当前并没有关于ACSMs家族（包括ACSM5在内）的P-loop突变的相关研究。仅有的文献中提到，来源于ACSM的甲烷肉瘤的辅酶a合成酶（MacsMa）中，野生型的Cys298侧链与Lys256之间的相互作用对MacsMa催化活性有重要影响，发生突变后，MacsMa与底物E2-Methylbutyrate- AMP （2MeBA）的结合力明显降低，酶的活性随之减弱[36]；此外，也有相关文献提到，ACSM2中L513具有明显的基因多态性，此位点的疏水性异亮氨酸转变为亲水性的丝氨酸后，可能影响ACSM2对脂类物质的代谢而出现高脂血症等代谢性疾病，但是此结论尚需要进一步验证[18]。此外，有研究表明[37]，通过全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）与表达数量性状基因座（three expression quantitative trail loci，eQTLs）技术，联合分析与猪肉肉质性状相关的脂肪酸相关基因的表达及其遗传背景，结果表明ACSM5在eQTLs中存在5个顺式作用元件（cis-acting）和16个反式作用元件（tras-acting），其SNP位点位于启动子区；Criado-Mesas L等[38]的研究结果也表明，ACSM5的启动子区域是其表达的关键调控因子结合点；同样，Puig-Oliveras A等[39]也得出同样的结果，且指出IGF2作为潜在的ACSM5共定位的调节因子。在人类疾病中，Koseler A等[40]报道，ACSM5在心血管系统疾病中表现为低水平的DNA甲基化；Luo ZH等[41]指出，ACSM5的mRNA表达水平可在卵巢切除术后被抑制， 卡马内酯A（cajanolactone A，CLA）可能通过抑制脂肪生成，促进肝脏中甘油三酯的输出以及促进内脏白色脂肪组织的代谢和线粒体功能逆转ACSM5的mRNA表达水平；最近一项研究表明[42]，ACSM5可作为肺腺癌肿瘤微环境相关基因，与肥大细胞静止和B系幼稚细胞密切互动，可准确识别肺腺癌患者的预后。
以上结果表明，ACSM5的表达异常可能与其遗传特性的SNP、多态性肿瘤微环境的调控以及由此造成的脂肪酸代谢失调相关。但是，ACSM5作为中链脂肪酸代谢途径中的关键活化酶，在脂肪酸合成和分解代谢过程中，如何发挥其生物学作用及活性调节作用、与肺癌发生发展的关系及分子机制等，笔者仍然知之甚少。
6. ACSM6
ACSM6 （Acyl-CoA synthetase medium chain family member 6）是一个蛋白编码基因，位于10号染色体的10q23.33位，全长34730个碱基，编码一个480个氨基酸的蛋白[27]，其相关途径包括丁酸代谢和脂肪酸-氧化（过氧化物酶体），该基因相关的本体论注释（GO）包括GTP结合和丁酸-辅酶a连接酶活性[27]。该基因的一个重要类似物是ACSM4[27]。迄今为止，关于ACSM6的研究很少，也没有发表过关于其蛋白功能的研究。Grupe A等[43]对晚发型阿尔茨海默病中1412个基于基因的单核苷酸多态性（SNPs）进行了一项10条染色体特异性关联研究，结果表明，位于ACSM6 （C10orf129）的rs591157单核苷酸多态性（SNP）是1412个基于基因的SNP之一。然而，通过将ACSM6 （C10orf129）的rs591157与10染色体进行特异性关联研究后，得出ACSM6 SNP与阿尔茨海默病之间没有关联的结论，因此，ACSM6是否与肿瘤之间有着密切关系，尚需进一步研究。
综上所述，酰基辅酶A合成酶中链家族ACSMs是中链脂肪酸活化过程中的关键酶，调节着脂肪酸的合成和代谢途径，进而影响肿瘤细胞的供能及细胞膜脂质重要信号的转导（如PI3K-AKT-mTOR）[5, 44]。越来越多的证据表明[42, 45-46]，ACSMs发挥着显著的抑癌基因的角色，并通过多种信号通路影响着脂肪酸的代谢及肿瘤微环境中免疫细胞的功能状态，进而影响不同类型的肿瘤的进展。也有研究表明[47]，ACSMs特征性的突变谱可为未来肿瘤靶向治疗研究提供独特视角。因此，中链脂肪酸异常代谢与肿瘤的发生发展有着密切的关系。然而，迄今为止，有关ACSMs在肿瘤中所发挥的具体生物学作用尚处于研究之初，尤其是ACSM5和ACSM6，这将对未来深入探索中链脂肪酸在肿瘤进展过程中代谢调节的具体机制带来了机遇与挑战。
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