达格列净在老年HFpEF合并2型糖尿病患者中的应用效果及对炎性因子的影响

苏建培; 何弥玉; 王永丽; 武琪; 田伟盟; 李瑾; 梁碧娟

doi:10.12259/j.issn.2095-610X.S20230405

达格列净在老年HFpEF合并2型糖尿病患者中的应用效果及对炎性因子的影响

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230405

1.
昆明市第二人民医院老年病一科
2.
老年综合一科，云南昆明　650204

基金项目: 昆明市卫生健康委员会卫生科研课题基金资助项目（2022-03-10-004）；昆明市卫生科技人才培养基金资助项目[2022-SW（后备）-52号]

详细信息

作者简介:
苏建培（1979～），男，云南丽江人，医学学士，副主任医师，主要从事老年心血管内科方面的研究

通讯作者:
梁碧娟，E-mail：11887829@qq.com

中图分类号: R587.1
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出版历程
- 收稿日期: 2023-01-18
- 网络出版日期: 2023-04-12
- 刊出日期: 2023-04-25

To Investigate the Application Effect of Dapagliflozin in Elderly Patients with HFpEF and Type 2 Diabetes Mellitus and Its Effect on Inflammatory Factors

1.
Dept. of Geriatrics
2.
Dept. of Comprehensive Geriatrics，The 2nd People’s Hospital of Kunming，Kunming Yunnan 650204，China

摘要

摘要: 目的探讨达格列净在老年射血分数保留心力衰竭（HFpEF）合并2型糖尿病患者中的应用效果及对炎性因子的影响。方法随机选取2021年3月至2022年9月昆明市第二人民医院老年HFpEF合并2型糖尿病患者64例，采用随机抽签法均分为2组，对照组应用二甲双胍治疗，研究组应用达格列净治疗。记录2组心脏超声相关指标及运动耐力变化、炎性因子、N端脑钠肽前体水平变化、不良反应情况。结果 2组治疗3个月、半年时LVEF、6 min步行距离指标均大于治疗前，LVEDD、E/e′指标均小于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05）；研究组治疗3个月、半年时LVEF、6 min步行距离指标均大于对照组， LVEDD、E/e′指标均小于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；2组治疗3个月、半年时hs-CRP、TNF-α、NT-proBNP指标均小于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05）；研究组治疗3个月、半年时hs-CRP、TNF-α、NT-proBNP指标均小于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；2组治疗过程中均无发生过敏性皮疹、低血压、急性肾功能损伤、高钾血症不良反应，在胃肠道反应、泌尿系统感染、低血糖不良反应发生率对比显示，差异无统计学意义（P > 0.05）。结论达格列净治疗老年HFpEF合并2型糖尿病患者，相较于应用二甲双胍降糖药物，可以进一步改善患者心功能，提升运动耐力，且未明显增加不良反应，安全性较高。
- 2型糖尿病 /
- 射血分数保留心力衰竭 /
- 运动耐力 /
- 左室射血分数
Abstract: Objective To investigate the efficacy of dapagliflozin in elderly heart failure patients with preserved ejection fraction （HFpEF） complicated with type 2 diabetes mellitus （T2DM） and its effect on inflammatory factors. Methods From March 2021 to September 2022, 64 patients with HFpEF and type 2 diabetes in the Second People’s Hospital of Kunming were randomly divided into two groups. The control group was treated with metformin, and the study group was treated with dapagliflozin. The indexes of cardiac ultrasound, changes in exercise endurance, inflammatory factors, N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels, and adverse reactions were studied. Results After 3 months and 6 months of treatment, the LVEF and 6 min walking distance indexes of the two groups were significantly higher than those before treatment （P < 0.05）, and the LVEDD and E/e′ indexes were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）. After 3 months and 6 months of treatment, LVEF and 6 min walking distance indexes of the study group were significantly higher than those of the control group （P < 0.05）, LVEDD and E/e′ indexes were significantly lower than those of the control group, and the differences were statistically significant （P < 0.05）. The hs-CRP, TNF-α and NT-proBNP of the two groups at 3 months and 6 months after treatment significantly were lower than those before treatment （P < 0.05）. The hs-CRP, TNF-α and NT-proBNP in the study group were significantly lower than those in the control group at 3 months and 6 months after treatment （P < 0.05）. There were no adverse reactions such as allergic rash, hypotension, acute renal injury, and hyperkalemia in two groups during treatment, and there were no statistically significant differences in the incidence of adverse reactions such as gastrointestinal reaction, urinary system infection, and hypoglycemia between the two groups （P > 0.05）. Conclusion In the treatment of elderly HFpEF patients with type 2 diabetes mellitus, compared with metformin dapagliflozin can improve cardiac function and exercise endurance , without significant adverse reactions.
- Type 2 diabetes mellitus /
- Ejection fraction retention heart failure /
- Sports endurance /
- Left ventricular ejection fraction

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杜鹃兰 [Cremastra appendiculata （D. Don） Makino] 为兰科杜鹃兰属植物，该属植物仅有2种，另一种为斑叶杜鹃兰[Cremastra unguiculata （Finet） Finet in Bull ]。杜鹃兰生于林下湿地或沟边湿地上，海拔500～2900 m。分布于中国、尼泊尔、不丹、锡金、印度、越南、泰国和日本^[1]。国内外学者从该药用植物分离得到菲类、二氢菲类、联苄类、二聚菲、菲醌等结构类型的化合物，药理研究表明所得化合物具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤活性^[2]。为发现新的活性化合物，笔者对其进行了化合物的分离、结构鉴定和化合物生物活性筛选。

1.   材料与方法

1.1   研究材料

核磁共振仪: Bruker ASENDAVIIIHD 600 MHz （TMS为内标），N-1100旋转蒸发仪，葡聚糖凝胶Sephadex LH-20 （20～80 μm，Pharmacia Uppsala），柱层析硅胶（80～100目，200～300目，青岛海洋化工厂），高效薄层层析硅胶G板，HPLC （RP-18）半制备柱（10 min×250 mm，YMC-Pack ODS），有机溶剂均为工业纯，重蒸后使用；显色剂为10%硫酸乙醇溶液。三种肿瘤细胞株A549、MCF-7/S、SKOV-3由昆明医科大学药学院提供，SKOV-3培养于McCoy’s 5A Medium Modified含10% Fetal Bovine Serum FBS （premium grade，USA），A549、MCF-7/S均培养于ATCC-formulated RPMI-1640 Medium含10% Fetal Bovine Serum FBS （premium grade，USA）。

1.2   植物来源

杜鹃兰药材于2019年5月由昆明植分公司娄安瑞先生采自四川乐山，植物学名经昆明医科大学药学院陆露研究员鉴定。标本（编号：20190525）保存在昆明医科大学药学院。

1.3   研究方法

1.3.1   提取与分离方法

杜鹃兰假鳞茎，切片、阴干（7.53 kg），经95%的乙醇提取3次。将提取液在减压下浓缩，得到褐色浸膏，加水溶解，经石油醚、乙酸乙酯和正丁醇萃取，得到乙酸乙酯萃取部分为（165.71 g）。将该部分浸膏以80～100目硅胶拌样，样品经硅胶柱层析，混合溶剂体系石油醚/ 乙酸乙酯（100∶0、90∶10、80∶20、70∶30、60∶40、50∶50、0∶1）洗脱，薄层检测合并为7个部分（Fr.1～7）。

Fr.2 （5.90 g）经硅胶柱层析，石油醚/EtOAc （25∶1、15∶1、10∶1、5∶1、0∶1）梯度洗脱，薄层检测合并为5个部分（Fr.2.1～2.5），Fr.2.1 （1.1g）经凝胶柱层析（CHCl₃/CH₃OH 10:90）得到3个化合物2 （15.0 mg），3 （7.3 mg）；Fr.2.2 （0.5 g）经制备薄层层析得到化合物4 （7.6 mg）；Fr.2.3 （0.7 g）经半制备HPLC得到化合物5 （11.5 mg），6 （6.5 mg）；Fr.2.5 （0.3g）经凝胶柱层析（CH₃OH/ H₂O，90∶10）得到化合物1 （10.5 mg）。

Fr.3 （16.52 g）经RP-18柱色谱（CH₃OH/H₂O 7∶3），硅胶柱层析CHCl₃ / EtOAc （25∶1、20∶1、15∶1、10∶1、5∶1、1∶1、0∶1），薄层检测合并为3个部分（Fr.3.1～3.3），Fr.3.1 （2.3 g）经硅胶柱层析CHCl₃ / 丙酮（15∶1）得到化合物7 （25.7 mg）和化合物37 （31.3 mg）；Fr.3.2 （0.52 g）经HPLC （CH₃OH/H₂O，65∶35），得到化合物8 （39.8 mg）； Fr.3.3 （8.2 g）经硅胶柱层析（氯仿/丙酮10∶1）洗脱，经Sephadex LH-20 （CH₃OH/CHCl₃，10∶1）进行纯化，得到化合物9 （9.2 mg），10 （8.5 mg），11 （9.3 mg），12 （30.1 mg）。

1.3.2   抗肿瘤活性筛选方法

A549、MCF-7/S细胞接种于含10%FBS的RPMI-1640培养液中，SKOV-3细胞接种于含10%FBS的McCoy’s 5A 培养液中，均在37 ℃，95%湿度，5%CO₂培养箱中培养，1～2 d传代1次，调整细胞浓度不超过6×10⁴/mL，取指数生长期细胞进行实验。用MTT法检测化合物对A549、MCF-7/S、SKOV-3细胞增殖的抑制作用。取对数生长期的A549、MCF-7/S、SKOV-3细胞，调整细胞浓度为6×10⁴/mL，加入96孔培养板（使其终浓度为6×10³/100 μL），接种细胞之后静置1 h再放入细胞培养箱（避免96孔板的边缘效应）。24 h细胞贴壁之后再加化合物7～12使其终浓度为200，100，50，25，12.5，6.25 μmol/L，每个浓度设5个平行孔，并设阳性、阴性、空白及DMSO对照孔，在37 ℃，95%湿度，5%CO₂培养箱中孵育48 h后加入MTT 20 μL，继续孵育4 h后，以570 nm、630 nm双波长检测OD值。按公式计算不同浓度的OD值均数及标准差，再计算细胞增殖抑制率，实验重复3次，减少误差。

2.   结果

2.1   化合物波谱数据

化合物1 bisbenzopyran：白色晶体，MF: C₁₄H₁₀O₂，MW：210;¹HNMR （CD₃OD_， 600 MHz）: δ4.23 （2H，dd，J = 9.0，6.8 Hz，H-2a，H- 2a′），3.84 （2H，dd，J= 9.0，6.5 Hz，H-2e，H- 2e′），3.04 （2H，m，H-3，H- 3′），4.70 （2H，d，J = 4.2 Hz，H-4，H-4′），6.95 （2H，d，J = 1.8Hz，H-5，H-5′），6.80 （2H ，dd，J = 8.0，1.8 Hz，H-7，H-7′），6.82 （2H，dd，J = 8.0 Hz，H-8，H-8′），3.86 （6H，s，-OCH₃）. ¹³C NMR （CD₃OD_， 150 MHz）：δ_C71.2 （t，C-2，C-2′），53.9 （d，C-3，C-3′）， 86.1 （d，C-4，C-4′），114.4 （d，C-5，C-5′），147.7 （s，C-6，C-6′），118.6 （d，C-7，C-7′），109.6 （d，C-8，C-8′），145.9 （s，C-9，C-9′），132.4 （s，C-10，C-10′），55.0 （q，6，6′-OCH₃），其波谱数据与文献报道基本一致。

化合物2 （22E）-ergosta-6，22-dien-3β，5α，8α-triol：黄色固体，MF：C₂₈H₄₆O₃，ESI-MS m/z：431 [M+H]⁺. ¹HNMR （CDCl₃）：δ 6.61 （1H，d ，J = 8.3 Hz，H-7），6.25 （1H，d，J = 8.3 Hz，H-6），5.20 （1H，m，H-23），5.18 （1H，m，H-22），2.10 and 1.91 （2H，m，CH₂-4），2.04 （1H，m，H-24），2.03 （1H，m，H-2β），1.94 （1H，m，H-2α），1.86 （1H，m，H-20），1.76 and 1.58 （2H，m，CH₂-12），1.68 （1H，m，H-1β），1.61 （2H，m，CH₂-11），1.58 （1H，m，H-9），1.48 （1H，m，H-25），1.34 （1H，m，CH₂-16），1.25 （1H，m，H-2α），1.22 （2H，m，CH₂-15），1.21 （1H，m，H-14），1.09 （3H，d，J = 6.3 Hz，CH₃-28），0.92 （3H，d，J = 6.1 Hz，CH₃-21），0.90 （3H，s，CH₃-19），0.84 （3H，d，J = 6.5 Hz，CH₃-26），0.82 （3H，s，CH₃-18），0.81 （3H，d，J = 6.5 Hz，CH₃-27）. ¹³CNMR （CDCl₃）：δ 33.4 （t，C-1），30.5 （t，C-2），66.8 （d，C-3），39.7 （t，C-4），82.5 （s，C-5），135.8 （d，C-6），131.1 （d，C-7），79.8 （s，C-8），51.5 （d，C-9），37.3 （s，C-10），20.3 （t，C-11），37.3 （t，C-12），44.9 （s，C-13），51.5 （d，C-14），23.8 （t，C-15），29.0 （t，C-16），56.7 （d，C-17），13.2 （q，C-18），18.5 （q，C-19），40.0 （d，C-20），20.3 （q，C-21），135.6 （d，C-22），131.1 （d，C-23），43.2 （d，C-24），33.4 （d，C-25），20.0 （q，C-26），21.0 （q，C-27），17.9 （q，C-28）。

化合物3 3β-hydroxy-cholesta-5-ene:白色晶体，MF：C₂₇H₄₆O，ESI-MS m/z：389 [M+H]⁺. ¹HNMR （CDCl₃）：δ 5.35 （1H，s ，H-6），3.54 （1H，m，H-3），1.01 （3H，s，H-19），0.81～0.92 （9H，m，3×CH₃），0.68 （3H，s，18-CH₃）. ¹³CNMR （CDCl₃）：δ 37.3 （t，C-1），31.7 （t，C-2），71.8 （d，C-3），42.3 （t，C-4），140.8 （s，C-5），121.7 （d，C-6），31.9 （t，C-7），31.9 （s，C-8），50.2 （d，C-9），36.5 （s，C-10），21.1 （t，C-11），39.8 （t，C-12），42.3 （s，C-13），56.8 （d，C-14），24.3 （t，C-15），28.2 （t，C-16），56.1 （d，C-17），12.0 （q，C-18），19.1 （q，C-19），36.2 （d，C-20），18.8 （q，C-21），29.2 （t，C-22），23.1 （t，C-23），39.8 （t，C-24），28.2 （d，C-25），23.1 （q，C-26），23.1 （q，C-27）。

化合物4：β-sistosterol 白色针状晶体，易溶于氯仿。与标准品β-sistosterol共薄层层析，在三种溶剂系统均显一个点，R_f与β-谷甾醇基本一致。

化合物5 Pinoresinol :白色固体，C₂₀H₂₂O₆，¹HNMR （CD₃OD_， 600 MHz）: δ 6.95 （2H，s，H-2′，H- 2′′），6.81 （2H，d，J = 8.0 Hz，H-6′，H- 6′′），6.77 （2H，d，J = 8.0 Hz，H-5′，H-H-5′′），4.70 （2H，d，J = 4.2 Hz，H-2，H-6），4.22 （2H ，dd，J = 9.0，6.8 Hz，H_b-4，H-8），3.87 （6H，s，-OCH₃），3.86 （2H，dd，J= 9.3，3.7 Hz，H_a-4，H-8），3.03 （2H，m，H-1，H-5）. ¹³CNMR （CD₃OD_， 150 MHz）: δ147.7 （s，C-3′，C-3′′），145.9 （s，C-4′，C-4′′）， 132.4 （s，C-1′，C-1′′），118.6 （d，C-6′，C-6′′），114.4 （d，C-5′，C-5′′），109.6 （d，C-2′，C-2′′），86.1 （d，C-2，C-6），71.2 （t，C-4，C-8），55.0 （d，C-3′，C-3′′）。

化合物6 5，4′-dihydroxy-7-（4-hydroxybenzoyl）-3′-methoxyflavone：黄色粉末，MF：C₂₃H₁₆O₈，MW：420；EI-MS，420 [M]⁺；¹HNMR [CD₃OD，500 MHz]：δ 6.90 （2H，d，J = 8.6，H-3′′，5′′），7.82 （2H，d，J = 8.6，H-2′′，6′′），6.57 （1H，s，H-3），6.19 （1H，s，H-6），6.44 （1H，s，H-8），7.45 （1H，s，H-2′），6.92 （2H，d，J = 8.0，H-5′），7.47 （1H，d，J = 8.0，H-6′），3.95（3H，s，3′-OCH₃）; ¹³CNMR [CD₃OD，125 MHz]: δ 166.3 （s，C-2），103.8 （s，C-3），183.9 （s，C-4），100.1 （d，C-4a），163.2 （s，C-5），100.1 （s，C-6），166.6 （s，C-7），95.0 （d，C-8），159.4 （s，C-8a），123.2 （s，C-1′），107.0 （d，C-2′），149.1（s，C-3′），152.5 （s，C-4′），117.0 （d，C-5′），121.7 （d，C-6′），117.5 （s，C-1′′），129.4 （d，C-2′′，6′′），117.0 （d，C-3′′，5′′），162.8 （s，C-4′′），166.3 （s，C-7′′），64.1 （q，3′-OCH₃），其波谱数据与文献报道基本一致。

化合物7 4-methoxy-2，3，7-trihydroxyphenanthrene：白色粉末，MF：C₁₅H₁₂O₄，MW：256；ESI-MS：m/z 257[M+H]⁺，¹HNMR [（CD₃）₂CO，600 MHz]：δ 7.12 （1H，s，H-1），9.38 （1H，d，J = 9.3，H-5），7.20 （1H，d，J = 9.3，2.8，H-6），7.29 （1H，d，J = 2.8，H-8），7.98 （1H，d，J = 8.7，H-9），7.29 （1H，d，J = 8.7，H-10），4.07 （3H，s，4-OCH₃）；¹³CNMR [（CD₃）₂CO，125MHz]：δ 107.9 （d，C-1），155.2 （s，C-2），153.2 （s，C-3），156.7 （s，C-4），121.0 （s，C-4a），124.4 （s，C-4b），129.1 （d，C-5），115.8 （d，C-6），159.2 （s，C-7），115.9 （d，C-8），133.2 （s，C-8a），127.3 （d，C-9），125.1 （d，C-10），125.1 （s，C-10a），54.2 （q，3-OCH₃）。

化合物8 2-hydroxy-4，7-dimethoxyphenanthrene：紫色固体，MF：C₁₆H₁₄O₃，MW：254；ESI-MS：m/z 255[M+H]⁺，¹HNMR [（CD₃）₂CO，600 MHz]：δ 9.44 （1H，d，J = 9.4，H-5），7.64 （1H，d，J = 8.7，H-9），7.57 （1H，d，J = 8.7，H-10），7.32 （1H，d，J = 2.8，H-8），7.19 （1H，d，J = 9.4，2.8，H-6），6.94 （1H，d，J = 1.9，H-1），6.85 （1H，d，J = 1.9，H-3），4.11 （3H，s，4-OCH₃），3.95 （3H，s，7-OCH₃）；¹³CNMR [（CD₃）₂CO，125MHz]：δ 159.5 （s，C-4），156.7 （s，C-2），155.5 （s，C-7），134.8 （s，C-10a），133.1 （s，C-8a），129.0 （d，C-5），127.7 （d，C-9），127.1 （d，C-10），125.0 （s，C-4b），116.2 （d，C-6），114.7 （s，C-4a），108.7 （d，C-8），104.6 （d，C-1），99.5 （d，C-3），55.1 （q，4-OCH₃），54.6 （q，7-OCH₃），其波谱数据与文献报道基本一致。

化合物9 4，4′-dimethoxy-[1，1′-biphenanthrene] 2，2′，7，7′-tetrol：红色油状物，MF：C₃₀H₂₂O₆，MW: 478; ESI-MS：m/z 479 [M+H]⁺，¹HNMR [CD₃OD，600 MHz]: δ 9.49 （2H，d，J = 9.30，H-5，5′），7.14 （2H，dd，J = 9.30，2.7，H-6，6′），7.33 （2H，d，J = 9.2，H-9，9′），7.03 （1H，d，J = 9.2，H-10，10′），7.01 （2H，s，H-3，3′），7.09 （2H，d，J = 2.7，H-8，8′），4.18 （6H，s，4，4′-OCH₃）; ¹³CNMR [（CD₃）₂CO，125MHz]: δ 110.1 （d，C-1，1′），159.2 （s，C-2，2′），99.0 （d，C-3，3′），153.2 （s，C-4，4′），115.6 （s，C-4a，4a′），124.4 （s，C-4b，4b′），129.1 （d，C-5，5′），110.7 （d，C-6，6′），154.0 （s，C-7，7′），115.9 （d，C-8，8′），133.2 （s，C-8a，8a′），127.1 （d，C-9，9′），124.6 （d，C-10，10′），134.1 （s，C-10a，10a′），54.7 （q，4，4′-OCH₃），其波谱数据与文献报道基本一致。

化合物10 4，7，4′，9′-tetramethoxy-[1，1′-biphenanthrene]2，2′，7，7′-tetrol :红色油状物，MF: C₃₂H₂₆O₈，ESI-MS: m/z 537[M-H]⁺; ¹HNMR [（CD₃）₂CO，600 MHz]: δ 6.95 （1H，s，H-3），9.32 （1H，d，J = 9.4，H-5），7.20 （1H，dd，J = 9.4，2.4，H-6），7.76 （1H，d，J = 2.4，H-8），6.94 （1H，s，H-10），4.15 （3H，s，4-OCH₃），3.84 （3H，s，9-OCH₃），7.03 （1H，s，H-3′），9.25 （1H，s，H-5′），7.24 （1H，s，H-8′），7.39 （1H，d，J = 8.6，H-9′），7.01 （1H，d，J = 8.6，H-10′），4.24 （3H，s，4′-OCH₃），4.07 （3H，s，6′-OCH₃）; ¹³CNMR [（CD₃）₂CO，150 MHz]: δ 109.3 （s，C-1），159.4 （s，C-2），99.2 （d，C-3），159.5 （s，C-4），115.5 （s，C-4a），125.4 （s，C-4b），127.2 （d，C-5），122.4 （d，C-6），159.4 （s，C-7），109.0 （d，C-8），127.1 （s，C-8a），154.2 （s，C-9），101.0 （d，C-10），134.6 （s，C-10a），55.2 （q，4-OCH₃），55.1 （q，9-OCH₃），111.3 （s，C-1′），150.0 （s，C-2′），99.7 （d，C-3′），159.4 （s，C-4′），120.7 （s，C-4a′），124.9 （s，C-4b′），109.3 （d，C-5′），147.7 （s，C-6′），145.2 （s，C-7′），111.3 （d，C-8′），127.1 （s，C-8a′），126.7 （d，C-9′），124.5 （d，C-10′），134.2 （s，C-10a′），60.5 （q，4′-OCH₃），55.3 （q，6′-OCH₃）。

化合物11 Bavachinine:黄色粉末，MF: C₂₁H₂₂O₄，MW: 338; ESI-MS，361 [M+Na]⁺; ¹HNMR [CDCl₃，500 MHz]: δ 7.30 （2H，d，J = 8.0，H-3′，5′），6.91 （2H，d，J = 8.0，H-2′，6′），7.67 （1H，s，H-5），6.43 （1H，s，H-8），5.36 （1H，dd，J = 13.0，3.0，H-2），5.27 （1H，m，H-12），3.23 （2H，d，J = 7.5，H-11），3.03 （1H，dd，J = 17.0，，13.5，H-3a），2.78 （1H，d，J = 17.0，3.0，H-3b），1.72 （3H，s，H-14），1.68 （1H，s，H-15），3.85（3H，s，7-OCH₃）; ¹³CNMR [CDCl₃，125 MHz]: δ 80.2 （d，C-2），44.3 （t，C-3），192.6 （s，C-4），127.5 （d，C-5），125.5 （s，C-6），164.9 （s，C-7），99.3 （d，C-8），163.1 （s，C-9），114.2 （s，C-10），28.2 （t，C-11），122.1 （d，C-12），133.5 （s，C-13），18.1 （q，C-14），26.2 （q，C-15），130.8 （s，C-1′），128.3 （d，C-2′，6′），116.2 （d，C-3′，5′），157.2 （s，C-4′），其波谱数据与文献报道基本一致。

化合物12 3-hydroxy-phenpropionic acid-（2′-methoxy-4′-carboxy-phenol） ester ：红色晶体，MF: C₁₇H₁₆O₆，MW: 316; ESI-MS: m/z 317[M+H]⁺; ¹HNMR [（CD₃）₂CO，600 MHz]: δ 6.69 （1H，M，H-2），6.61 （1H，dd，J = 7.9，1.9，H-4），6.93 （1H，t，J = 7.9，H-5），6.91 （2H，m，H-6），2.79 （2H，t，J = 8.0，H-7），2.06 （2H，t，J = 8.0，H-8），7.60 （1H，s，H-3′），7.57 （1H，d，J = 8.0，H-5′），6.92 （1H，d，J = 8.0，H-6′），3.93 （3H，s，2′-OCH₃）; ¹³CNMR [（CD₃）₂CO，125MHz]: δ 143.2 （s，C-1），115.1 （d，C-2），161.7 （s，C-3），112.6 （d，C-4），130.0 （d，C-5），119.5 （d，C-6），29.3 （t，C-7），37.7 （t，C-8），170.0 （s，C-9），151.2 （s，C-1′），147.2 （d，C-2′），114.6 （d，C-3′），122.0 （s，C-4′），124.0 （d，C-5′），115.1 （d，C-6′），54.4 （q，2′-OCH₃），166.7 （s，-COOH）。

2.2   化合物7～12抗肿瘤活性筛选结果

对化合物7～12进行了人体肺癌细胞株（A549）、人体乳腺癌药物敏感细胞株（MCF-7/S）、人体卵巢癌细胞株（SKOV-3）抑制活性，见表1。

表 1 化合物7～12对3种细胞株的细胞毒活性IC₅₀ （μmol/L）

Table 1. Cytotoxic activities of compounds 7～12 on three cell lines IC₅₀ （μmol/L）

化合物 A549 MCF-7/S SKOV-3

7 41.33 43.30 41.57
8 87.08 92.87 40.59
9 51.69 2.16 56.05
10 23.33 5.09 23.08
11 44.34 40.47 20.11
12 15.73 12.30 22.95
DDP 22.02 10.02 14.15

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研究结果如上表，研究发现化合物9和10对MCF-7/S细胞株显示了很好的抑制活性，其IC₅₀分别为2.16，5.09 μmol/L，以上作用强于阳性对照品DDP。

3.   讨论

药用植物杜鹃兰分离鉴定化合物结构类型为：化合物1为吡喃酮类二聚体^[3]，化合物3～4为甾体化合物^[4-8]，化合物5为木脂素类化合物^[9]，化合物6为黄酮类化合物^[10]，化合物7～10为菲类化合物^[7-15]，化合物11为二氢黄酮类化合物^[16-17]，化合物12为酯类化合物^[16-17]。抗肿瘤活性测试结果表明化合物9和10对MCF-7/S细胞株显示了很好的抑制活性。该研究为杜鹃兰的开发和利用提供了基础研究。

近年来，国内学者Wang Y等^[18]从杜鹃兰中分离得到化合物Blestriarene A，Blestriarene B，使用 MTT 方法评估化合物对 A549 和 Bel7402 细胞系的细胞毒性，以bufalin作为阳性对照。在检测的化合物中，两个化合物对A549细胞株表现出较弱的细胞毒活性（IC₅₀分别为47.5、48.2 l M）。刘量等^[19] 从杜鹃兰分离出5种新的双菲cremaphenanthrenes A-E 以及6个已知的双菲，对所获得的化合物都在体外测试了对结肠（HCT-116）、宫颈（Hela）和乳腺癌（MDA-MB-231）癌细胞系的细胞毒性活性，所得二聚菲化合物均对三种细胞株表现出中等或弱的细胞毒性。《中国药典》中收载的中药材山慈菇，为兰科植物杜鹃兰、独蒜兰或云南独蒜兰的干燥假鳞茎。随着对山慈菇及其提取物生物活性研究的不断深入，其抗肿瘤、抗氧化、神经保护、抗菌、抗痛风、降脂降糖、提高造血功能及增强免疫等药理作用受到广泛关注；山慈菇还常与其他中药组成复方，在呼吸系统、消化系统、内分泌代谢系统等疾病的治疗方面疗效确切，具有很好的临床应用前景^[20～22]。

表 1 2组患者一般资料比较（$ \bar x \pm s$）

Table 1. Comparison of general data between the two groups （$ \bar x \pm s$）

组别	n	性别（n）	平均年龄（岁）	入院收缩压（mmHg）	糖尿病病程（a）	体重指数（kg/m²）	HYNA心功能分级
组别	n	男/女	平均年龄（岁）	入院收缩压（mmHg）	糖尿病病程（a）	体重指数（kg/m²）	Ⅱ级/Ⅲ级/Ⅳ级
对照组	32	18/14	74.6 ± 19.1	128.4 ± 7.7	5.88 ± 1.19	23.0 ± 1.2	10/16/6
研究组	32	19/13	74.8 ± 19.0	128.7 ± 8.8	5.87 ± 1.18	22.8 ± 1.1	9/17/6
χ²/t	−	0.064	0.042	0.145	0.034	0.695	0.075
P	−	0.800	0.967	0.885	0.973	0.490	0.784

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表 2 2组治疗前、治疗3个月及治疗半年LVEF、LVEDD指标情况比较（$ \bar x \pm s$）

Table 2. The LVEF and LVEDD indexes of the two groups before treatment，3 months and 6 months after treatment were compared （$ \bar x \pm s$）

组别	n	LVEF（%）			LVEDD（mm）
组别	n	治疗前	治疗3个月	治疗半年	治疗前	治疗3个月	治疗半年
对照组	32	41.2 ± 2.0	53.5 ± 1.8	54.4 ± 2.4	63.4 ± 5.0	58.4 ± 2.0	57.1 ± 1.0
研究组	32	41.9 ± 1.9	63.8 ± 3.5	64.9 ± 4.5	63.5 ± 5.1	54.2 ± 2.9	51.0 ± 1.9
t	−	1.435	14.804	11.646	0.079	6.744	16.071
P	−	0.156	0.001^*#	0.001^*#	0.937	0.001^*#	0.001^*#
与治疗前比较，^*P < 0.05；与对照组比较，^#P < 0.05。

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表 3 2组治疗前、治疗3个月及治疗半年E/e′、6 min步行距离指标情况比较（$ \bar x \pm s$）

Table 3. Comparison of E/e′ and 6 min walking distance indexes between the two groups before treatment，3 months and 6 months of treatment （$ \bar x \pm s$）

组别	n	E/e′			6 min步行距离（m）
组别	n	治疗前	治疗3个月	治疗半年	治疗前	治疗3个月	治疗半年
对照组	32	12.2 ± 2.7	10.0 ± 2.0	8.9 ± 1.7	302.3 ± 13.0	317.2 ± 14.0	387.1 ± 20.5
研究组	32	12.5 ± 2.8	8.1 ± 1.6	6.8 ± 1.2	306.7 ± 14.8	446.8 ± 18.7	472.6 ± 22.3
t	−	0.436	4.196	5.709	1.264	31.384	15.967
P	−	0.664	0.001^*#	0.001^*#	0.211	0.001^*#	0.001^*#
与治疗前比较，^*P < 0.05；与对照组比较，^#P < 0.05。

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表 4 2组炎性因子、N端脑钠肽前体水平变化情况对比（$ \bar x \pm s$）

Table 4. Comparison of changes in inflammatory factors and N-terminal pro-brain natriuretic peptide levels between the two groups （$ \bar x \pm s$）

组别	n	hs-CRP（mg/L）			TNF-α（ng/L）			NT-proBNP（ng/L）
组别	n	治疗前	治疗3个月	治疗半年	治疗前	治疗3个月	治疗半年	治疗前	治疗3个月	治疗半年
对照组	32	9.7 ± 1.1	7.3 ± 1.3	6.6 ± 0.9	82.6 ± 15.1	53.0 ± 10.5	40.9 ± 13.0	3084.6 ± 224.1	2166.4 ± 110.6	989.4 ± 28.8
研究组	32	9.9 ± 1.3	5.5 ± 1.2	4.7 ± 0.4	84.5 ± 13.1	34.5 ± 6.2	23.2 ± 1.6	3075.7 ± 219.8	1274.3 ± 119.4	622.6 ± 20.0
t	−	0.664	5.755	10.913	0.538	8.582	7.644	0.160	31.007	59.177
P	−	0.509	0.001^*#	0.001^*#	0.592	0.001^*#	0.001^*#	0.873	0.001^*#	0.001^*#
与治疗前比较，^*P < 0.05；与对照组比较，^#P < 0.05。

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表 5 2组不良反应情况对比（n）

Table 5. Comparison of adverse reactions between the two groups （n）

组别	n	胃肠道反应	泌尿系统感染	低血糖	发生率 [n（%）]
对照组	32	2	1	1	4（12.5）
研究组	32	1	1	1	3（9.4）
χ²	−	−	−	−	0.156
P	−	−	−	−	0.692

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1. 材料与方法
1.1 研究材料
1.2 植物来源
1.3 研究方法
2. 结果
2.1 化合物波谱数据
2.2 化合物7～12抗肿瘤活性筛选结果
3. 讨论

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[5]	姚利璇, 牛奔, 岳伟, 周文林, 张雅婷. 丙型肝炎病毒感染和2型糖尿病的相关性, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210815
[6]	周琼, 彭葆坤, 翁晓春, 菊珍, 孙诺批楚, 唐哲. 德钦藏族初诊断2型糖尿病临床特点及糖化血红蛋白影响因素, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210819
[7]	阮愕舒, 王烁, 苏惠, 尹凤琼, 钱忠义, 杨建宇. 人参皂苷Rg1对2型糖尿病大鼠的肾脏保护作用, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210625
[8]	王维雯, 李德霞, 张杰, 李琳. 射血分数降低的心力衰竭患者血清可溶性ST2与心脏重构的相关性, 昆明医科大学学报. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20210813
[9]	王金瑞, 杨莹. 2型糖尿病视网膜病变相关因素研究进展, 昆明医科大学学报.
[10]	沈志祥, 朱立勋, 徐伟红. 有氧运动对2型糖尿病大鼠AGE-RAGE轴及NF-κB通路的影响, 昆明医科大学学报.
[11]	王彪. 高脂饮食加链脲佐霉素诱导2型糖尿病大鼠的肝功能分析, 昆明医科大学学报.
[12]	韩文菊, 牛奔, 梁赟, 段晓燕, 苏恒, 薛元明. 甲状腺功能正常的2型糖尿病甲状腺激素与嘌呤代谢和体重的相关性, 昆明医科大学学报.
[13]	李燕萍. 射血分数保留的心力衰竭临床特征, 昆明医科大学学报.
[14]	向茜. 25羟维生素D与2型糖尿病肾病的关系, 昆明医科大学学报.
[15]	王祥芸. 牙周基础治疗对2型糖尿病伴牙周炎与超敏C-反应蛋白的影响, 昆明医科大学学报.
[16]	邓德耀. PGC-1α基因Gly482Ser多态性与2型糖尿病的相关性研究, 昆明医科大学学报.
[17]	杨莉. 双源螺旋CT与外周血管超声在老年2型糖尿病合并冠心病患者中的临床应用, 昆明医科大学学报.
[18]	杜娟. 大鼠2型糖尿病模型制备方法探讨, 昆明医科大学学报.
[19]	王存德. 恶性肿瘤与2型糖尿病关系的临床研究, 昆明医科大学学报.
[20]	李显丽. 艾塞那肽治疗肥胖2型糖尿病的临床疗效观察, 昆明医科大学学报.

留言板

达格列净在老年HFpEF合并2型糖尿病患者中的应用效果及对炎性因子的影响

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230405

作者简介:
苏建培（1979～），男，云南丽江人，医学学士，副主任医师，主要从事老年心血管内科方面的研究

通讯作者:
梁碧娟，E-mail：11887829@qq.com

计量

To Investigate the Application Effect of Dapagliflozin in Elderly Patients with HFpEF and Type 2 Diabetes Mellitus and Its Effect on Inflammatory Factors

1. 材料与方法

1.1 研究材料

1.2 植物来源

1.3 研究方法

1.3.1 提取与分离方法

1.3.2 抗肿瘤活性筛选方法

2. 结果

2.1 化合物波谱数据

2.2 化合物7～12抗肿瘤活性筛选结果

3. 讨论

期刊类型引用(4)

其他类型引用(1)

计量

目录

1. 材料与方法

1.1 研究材料

1.2 植物来源

1.3 研究方法

2. 结果

2.1 化合物波谱数据

2.2 化合物7～12抗肿瘤活性筛选结果

3. 讨论

化合物	A549	MCF-7/S	SKOV-3
7	41.33	43.30	41.57
8	87.08	92.87	40.59
9	51.69	2.16	56.05
10	23.33	5.09	23.08
11	44.34	40.47	20.11
12	15.73	12.30	22.95
DDP	22.02	10.02	14.15

留言板

达格列净在老年HFpEF合并2型糖尿病患者中的应用效果及对炎性因子的影响

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230405

作者简介: 苏建培（1979～），男，云南丽江人，医学学士，副主任医师，主要从事老年心血管内科方面的研究

通讯作者: 梁碧娟，E-mail：11887829@qq.com

计量

出版历程

To Investigate the Application Effect of Dapagliflozin in Elderly Patients with HFpEF and Type 2 Diabetes Mellitus and Its Effect on Inflammatory Factors

1. 材料与方法

1.1 研究材料

1.2 植物来源

1.3 研究方法

1.3.1 提取与分离方法

1.3.2 抗肿瘤活性筛选方法

2. 结果

2.1 化合物波谱数据

2.2 化合物7～12抗肿瘤活性筛选结果

3. 讨论

期刊类型引用(4)

其他类型引用(1)

计量

出版历程

目录

1. 材料与方法

1.1 研究材料

1.2 植物来源

1.3 研究方法

2. 结果

2.1 化合物波谱数据

2.2 化合物7～12抗肿瘤活性筛选结果

3. 讨论

作者简介:
苏建培（1979～），男，云南丽江人，医学学士，副主任医师，主要从事老年心血管内科方面的研究

通讯作者:
梁碧娟，E-mail：11887829@qq.com