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尿AD7c-NTP与P300检查在AD源性MCI诊断的价值

陀晓宇 李超 郭丽萍 赵华君

陀晓宇, 李超, 郭丽萍, 赵华君. 尿AD7c-NTP与P300检查在AD源性MCI诊断的价值[J]. 昆明医科大学学报, 2023, 44(4): 62-68. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230407
引用本文: 陀晓宇, 李超, 郭丽萍, 赵华君. 尿AD7c-NTP与P300检查在AD源性MCI诊断的价值[J]. 昆明医科大学学报, 2023, 44(4): 62-68. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230407
Xiaoyu TUO, Chao LI, Liping GUO, Huajun ZHAO. The Value of Urinary AD7c-NTP and P300 in the Diagnosis of AD-derived MCI[J]. Journal of Kunming Medical University, 2023, 44(4): 62-68. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230407
Citation: Xiaoyu TUO, Chao LI, Liping GUO, Huajun ZHAO. The Value of Urinary AD7c-NTP and P300 in the Diagnosis of AD-derived MCI[J]. Journal of Kunming Medical University, 2023, 44(4): 62-68. doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230407

尿AD7c-NTP与P300检查在AD源性MCI诊断的价值

doi: 10.12259/j.issn.2095-610X.S20230407
基金项目: 云南省科技厅-昆明医科大学应用基础研究联合专项基金资助项目(202001AY070001-103;202001AY070001-026);云南省教育厅科学研究基金资助项目(2019J1235);云南省昆明市卫生健康委员会卫生科研课题基金资助项目(2020-03-09-112)
详细信息
    作者简介:

    陀晓宇(1984~),男,云南昆明人,医学硕士,主治医师,主要从事中枢神经系统病理诊断工作

    通讯作者:

    赵华君,E-mail:txyhere@sina.com

  • 中图分类号: R749.1R741.044

The Value of Urinary AD7c-NTP and P300 in the Diagnosis of AD-derived MCI

  • 摘要:   目的  探讨联合尿AD7c-NTP水平检测与P300检查在AD源性轻度认知功能障碍(MCI)诊断中的价值。  方法  选取健康对照组78例,MCI组72例,AD组108例,通过MMSE及ADL量表评定,采用酶联免疫吸附法(ELLSA)测定各组患者尿液中AD7c-NTP值及对各组患者进行事件相关电位(ERP)P300检查。  结果  尿液AD7c-NTP含量检测及事件相关电位(ERP)P300检查潜伏期时间在健康对照组、MCI组及AD组中均有不同,差异有统计学意义(P < 0.05);进行两两比较,健康对照组与MCI组、MCI组与AD组、健康对照组与AD组均有不同,差异具有统计学意义(P < 0.05)。  结论  尿AD7c-NTP水平升高直接提示轻度认知功能障碍(MCI)至AD过程中神经元受损情况;而P300检查异常提示脑功能受损,二者具有共同的病理生理学过程。通过联合检验学与功能学检查,可以有效提高早期AD的检出率,从而可以作为临床早期诊断、治疗AD的重要参考指标,同时也可以作为筛查MCI与早期AD的参考依据。
  • 随着中国老龄化问题日益严重,痴呆疾病的发病率也逐年增加,目前阿尔茨海默病发病率约占痴呆疾病的40%~55%[1],已成为影响老年人群身心健康的最常见疾病,给家庭及社会造成沉重负担。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)以渐进性认知功能减退为主要临床表现,部分患者伴有精神病性症状。尽管AD是目前世界各国研究的热点,但AD的发病机制仍不清楚。已有研究发现,AD的特征性病理学改变为细胞外β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ) 沉积并形成老年斑(senile plaques,SP)和细胞内tau蛋白过度磷酸化引起神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)形成,导致了神经元坏死、凋亡。组织病理学表现为突触减少、缩短、继发胶质细胞增生,最终由于胆碱能神经元和突触大量丢失,引起脑实质大体上的萎缩[2]。在《2018年中国痴呆与认知障碍指南》中指出[3],AD的发生、发展是1个连续性的病理生理学过程,早在AD发生前15~20 a就已经出现了不同程度的病理生理改变,按其发展时序将AD分为3个阶段:AD临床前阶段、AD源性轻度认知功能障碍阶段及AD痴呆阶段。其中AD源性轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment,MCI)也被称为遗忘型MCI,表现为记忆力及其他认知能力进行性减退,但严重程度又达不到痴呆诊断标准,这是介于正常衰老和老年痴呆症之间的过渡病理状态,强调患者神经系统受损但又不影响其日常生活能力[4]。目前,全球60岁以上人群MCI患病率为5.0%~36.7%,我国目前MCI整体患病率约为14.7%[5]。研究发现在漫长的MCI临床前阶段过程中,Aβ已经开始在大脑楔前叶和皮质区域逐渐沉积,随后出现特定区域低代谢神经元丢失及突触的退变,伴随tau病理和海马体积缩小等改变,之后逐步出现认知障碍的临床表现,最终发展为经典型阿尔茨海默病性痴呆[6]。因此MCI是早期诊断AD,并介入治疗的关键时期[7]。但是目前尚无早期确诊MCI的直接检查手段,虽有许多检测早期AD方法的报道,包括生物学标志物、功能磁共振、基因检测等,但是大部分还处于研究阶段,局限于实验手段,距离临床应用还非常遥远。其中某些生物学标记物比如:阿尔茨海默病痴呆相关神经丝蛋白AD7c-NTP水平检测已经较为成熟并已开始投入临床诊疗实践中,目前研究证实AD7c-NTP与神经元变性、损伤水平有关,在确诊的AD患者脑脊液、血液、尿液中表达均有升高[8]。由于尿液检查的非侵入性、便捷性及可重复性特点,所以尿液AD7c-NTP检查在认知障碍诊断中的运用受到人们广泛关注。现有研究证实AD7c-NTP用于辅助AD诊断具有较高的特异性及敏感性,但对于应用在MCI诊断的价值依然存在争议,主要集中在AD7c-NTP检测的敏感性与特异性是否满足早期AD(MCI阶段)筛查要求;同时由于AD7c-NTP在MCI阶段中的机制尚不明确,特别是当患者出现AD7c-NTP表达异常时患者是否伴有大脑功能的异常尚无定论,这也成为了AD7c-NTP用于早期AD诊断及MCI筛查的主要阻力。

    事件相关电位(event-related potentials,ERPs)是1种特殊的脑电检查方法,其原理通过对大脑施加或撤销特定物理刺激,激发产生特定的、对大脑功能诊断有价值的脑电诱发电位[9]。其中P300就属于ERPs的1种,通过对人体感觉器官施加刺激进行诱发,过程为当受试者无法预测刺激的情况下,刺激会诱发较大而正的波峰,刺激后峰值约为300 ms;而这一成分会在受试者能预判下一次刺激时大大减小[10]。所以P300检查可以记录大脑皮质同步活动瞬时的锥体神经元突触后电位总和,是人对外界或环境刺激的心理反应,体现了大脑皮层的功能状况,因此用于间接评价认知功能[11-12]。由于P300检查可以实时、客观的评估大脑功能,在AD的发生发展各阶段脑电生理及脑功能评价方面具有重要参考价值。所以这个课题针对以上2个检查进行了研究,尝试通过联合检测尿液AD7c-NTP水平及P300检查,从AD病理生理学与脑电功能学2个层面共同探索其用于MCI阶段筛查的可行性,并初步探讨其潜在机制。

    选取在2019年10月至2022年1月部分云南省精神病医院住院部、门诊患者、部分社区普查以及通过向社会公开招选自愿者作为项目研究对象,总共纳入检查258例,男性106例,女152例,年龄在50~85岁。排除标准:(1)有严重精神疾病病史;(2)由于脑外伤、维生素缺乏、内分泌异常等原因引起的痴呆;(3)合并有严重躯体疾病患者如心力衰竭、呼吸衰竭等疾病,不能完成相关检查;(4)有明显抑郁、焦虑症状;(5)现在正在服用可能对神经系统造成影响的药物;(6)有对酒精依赖或慢性酒精中毒情况;(7)认知功能检查不能配合完成;(8)颅脑肿瘤疾病及感染性疾病病史;(9)有癫痫疾病病史;(10)听力及视力均不能满足检查需求。

    1.1.1   阿尔茨海默病性痴呆组(AD组)

    男性48例,女性60例。纳入标准:(1)按照《ICD-10精神与行为障碍分类》及《CCMD-Ⅲ》诊断标准进行精神疾病诊断[13];(2)发病年龄在55岁及以上;(3)简易智能精神状态检查量表MMSE评分在临界值以下,文盲17分、小学20分、初中及以上24分;(4)日常生活能力评定量表(ADL)评分大于22分,或者有2项及以上项目评分≥3分均判为生活功能有明显障碍[14]

    1.1.2   轻度认知障碍组(MCI)

    男性22例,女性50例。纳入标准:(1)发病年龄在50岁及以上;(2)病史中存在认知功能障碍,可以由自己发现或者同住者发现,也可由有经验的临床医师发现;(3)依据认知功能检查作为客观依据证实,认知功能损害范围为一个或多个领域;(4)仅有运用日常复杂工具的能力受到轻微破坏,但是维持正常生活的独立能力保持完好;(5)痴呆疾病的诊断标准证据不能满足;(6)简易智能精神状态检查量表(MMSE)评分17~24分之间;(8)日常生活能力评定量表(ADL)评分16~22分之间。

    1.1.3   健康对照组

    男性36例,女性42例。纳入标准:(1)年龄在50岁以上;(2)均无精神疾病病史;(3)血压、心电图正常,血常规、血糖、肝肾功能及血脂均在正常范围;(4)全部行头颅CT检查或MRI检查;(5)MMSE≥26分;ADL < 16分。

    本次研究通过云南省精神病医院医学伦理委员会审核同意(编号:YJLL-21-05),研究者或监护人均签署了本研究相关的知情同意书。

    1.2.1   认知功能评估

    研究者的诊断依据使用《ICD-10精神与行为障碍分类》及《CCMD-Ⅲ精神疾病诊断标准》,其认知评估依据《简易智能精神状态检查量表(MMSE)》及《日常生活能力评定量表(ADL)》[13-14]。量表评定时,如果研究者受教育年限≤12 a,则在测试成绩上加1分,从而校正受教育程度的偏倚。2量表测试时间大约为10~15 min。

    1.2.2   尿AD7c-NTP检测

    各组研究人员均在早晨留取中段尿10 mL,选取尿常规检查的清亮标本,剔除不合格标本。(合格标本判定标准:尿色清亮,无浑浊;尿比重在1.010~1.030,PH值在4.5~8.0之间;尿液中白细胞、红细胞、尿糖、尿酮体、胆红素、硝酸盐等均为阴性;无细菌滋生;尿液中无结晶。)留取合格标本置于存放试管中,于2 ℃~8 ℃的冰箱中保存。留存标本1周内完成检测,尿AD7c-NTP水平检测采用ELISA法。试剂盒购于(安群生物公司),严格按照说明书操作,1个标本复测3次,取其均值。

    1.2.3   P300检测

    每组研究人员取坐立位、闭目,保持头脑清醒、注意力集中、全身肌肉松弛状态下,在光线柔和、安静的检查室内进行检查。

    P300检测采用(MEB-9200K,日本光电),电极按照国际标准导联10-20系统放置,刺激采用纯音“Oddball”诱发模式。于中央中线位置(CZ)安放记录电极,耳垂位置(A1或A2)安放参考电极,前额中央位置接地线,电极与皮肤之间的电阻 < 5Ω。通过耳机对双耳进行声音刺激,分别给予比例为20%的2000 Hz靶刺激和80%的1000 Hz非靶刺激,2种刺激声音随机发出,时间间隔为1.5 s。嘱研究人员专心辨别靶刺激的声音,在听到声音后按下记录按钮,以此进行计数。由头皮电极引出脑电,检查结束后通过脑电图波形分析P300潜伏期时间。内容解析:脑电图主要有Nl、P2、N2、P3a、P3b 5种波形,时间以毫秒(ms)计;潜伏期在50~500 ms。该研究主要参考内源性成分P3b。健康对照P300图形示例,见图1;AD患者P300图形示例,见图2。以上全部由3位经过统一培训的医师进行测试和评定。

    图  1  健康对照P300检测,潜伏期为337ms
    Figure  1.  P300 test in Healthy control ,the incubation period is 337 ms
    图  2  AD患者P300检测,潜伏期为367 ms
    Figure  2.  P300 test in AD patient,the incubation period is 367 ms

    应用SPSS26.0统计软件,计量资料均使用均数±标准差($\bar x \pm s $)表示,多组间总体比较使用单因素方差分析;联合检测尿液AD7c-NTP及P300检查对MCI的诊断采用多因素非条件Logistic回归分析,应用ROC曲线分析两检查联合使用对早期AD诊断的价值。P < 0.05为差异有统计学意义。

    健康正常组年龄(60.48±6.93)岁,MCI组(60.80±7.14)岁,AD组(68.80±7.20)岁,进行统计分析,差异有统计学意义(P < 0.05)。3组性别进行比较,差异无统计学意义(P > 0.05);受教育年限进行比较:健康正常组(9.35±2.98)a,MCI组(8.90±2.50)a,AD组(8.51±2.27)a,差异无统计学意义(P > 0.05),见表1

    表  1  实验研究对象一般资料比较 [($ \bar x \pm s $)/n(%)]
    Table  1.  Comparison of general data of experimental subjects [($ \bar x \pm s $)/n(%)]
    项目健康对照组MCIADχ2/FP
    性别(男/女) 36/42 22/50 48/60 4.629 0.99
    年龄(岁) 60.48 ± 6.93 60.8 ± 7.14 68.8 ± 7.20 41.89 0.000*
    受教育年限(a) 9.35 ± 2.98 8.90 ± 2.50 8.51 ± 2.27 2.55 0.08
      *P < 0.05。
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    3组研究人员MMSE、ADL评分进行比较,健康对照组与MIC组分值不相同,差异有统计学意义(P < 0.05);健康对照组与AD组分值不同,差异有统计学意义(P < 0.05);MCI组与AD组分值不相同,差异有统计学意义(P < 0.05);见表2

    表  2  MMSE及ADL评分在不同分组中的比较[($ \bar x \pm s $)/n(%)]
    Table  2.  Comparison of MMSE and ADL scores in different groups [($ \bar x \pm s $)/n(%)]
    项目健康对照组MCIADχ2/FP
    MMSE评分(分) 26.61 ± 1.76 20.33 ± 2.39 11.05 ± 2.59 1063.7 0.001*
    ADL评分(分) 7.07 ± 3.31 19.06 ± 1.72 34.40 ± 5.78 954.54 0.001*
      *P < 0.05。
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    尿液AD7c-NTP含量在健康对照组、MCI组及AD组中均不同,两两比较也存在不同,差异有统计学意义(P < 0.05),见表3

    表  3  尿AD7c-NTP水平与P300在不同分组中的比较[($ \bar x \pm s $)/n(%)]
    Table  3.  Urinary AD7c-NTP levels compared with P300 in different groups[($ \bar x \pm s $)/n(%)]
    项目健康对照组MCIADFP
    尿AD7c-NTP(ng/mL) 0.82±0.14 1.50±0.48 2.55±0.75 228.15 0.001*
    P300潜伏期(ms) 330.7±16.41 363.7±15.29 389.3±26.64 174.6 0.001*
      *P < 0.05。
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    3组研究人员均能在受到刺激后引出波幅,其P300潜伏期时间为300~500 ms。3组研究人员潜伏期时间均不同,差异有统计学意义(P < 0.05);进行两两比较后MCI组与AD组潜伏期时间不同,差异有统计学意义(P < 0.05);MCI组与健康对照组比较,潜伏期时间也不同,差异有统计学意义(P < 0.05)。

    单独尿液AD7c-NTP水平检测、P300检查及两者联合检查ROC曲线面积比较,单独检测AD7c-NTP曲线下面积为0.843,单独P300检查曲线下面积为0.830,而两者联合检查曲线下面积为0.929,明显大于2指标单独检测,说明联合尿液AD7c-NTP水平检测及P300检查对MCI的检出率明显高于2指标单独检测,见图3表4

    图  3  单独尿液AD7c-NTP水平检测、P300检查及两者联合检查ROC曲线图
    Figure  3.  ROC curves of urine AD7c-NTP level alone,P300 and combined tests
    表  4  单独尿液AD7c-NTP水平检测、P300检查及两者联合检查对MCI的诊断效能
    Table  4.  Diagnostic efficacy of urine AD7c-NTP level alone,P300 and combined tests for MCI
    项目AUC(95%CI标准
    错误a
    渐近
    显著b
    P
    尿AD7c-NTP0.843(0.777~0.909)0.0340.0000.001*
    P300潜伏期0.830(0.764~0.897)0.0340.0000.001*
    2指标联合检测0.929(0.892~0.967)0.0190.0000.001*
      a.按非参数假定; b.原假设:真区域 = 0.5。*P < 0.05。
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    AD是1个年龄愈大患病率越高,呈缓慢进展的疾病[15],MCI是AD发生的早期阶段也是AD防治的最佳时期,如果在此阶段能够对患者进行有效干预、治疗,发展为AD的时间将大大延长,从而总体上降低AD发病率,但MCI阶段通常表现为隐匿起病,不易在早期发现,导致患者错失最佳治疗时机。

    通过本研究主要发现:(1)尿AD7c-NTP在早期AD即MCI阶段可出现异常,表达水平升高;(2)P300检查发现MCI阶段患者具有与AD患者类似的脑电功能异常表现;(3)通过联合使用尿AD7c-NTP检测与P300检查,可以提高MCI的检出率。通过分析实验结果,参考新近文献发现AD7c-NTP与P300脑电功能异常存在病理生理学联系,其潜在机制可能有以下几方面:(1)AD7c-NTP属于神经发育调控分子家族的成员,特异性分布于正常成人额叶和颞叶皮质神经元中,有研究发现其调控了DNA的合成,参与神经炎的发生和神经细胞的分化[16-17],AD7c-NTP在脑组织中过表达与神经元变性疾病的发生和突触丢失相关[18]。当神经元细胞变性受损后,脑脊液、血液、尿液中的AD7c-NTP表达水平明显升高[19]。本研究也发现尿AD7c-NTP在MCI及AD患者中表达水平明显高于健康人群,且认知受损严重程度与尿AD7c-NTP水平程度正相关。因此,AD7c-NTP升高与P300检查异常共同提示脑组织器质性损伤与功能损伤;(2)P300检查是直接反映脑功能学的检测手段,P300起源于突触后电位,经头皮电极记录到的脑电波幅反映了椎体细胞的神经传导过程,也是神经细胞电生理活动的表现,主要受大脑器质性病变影响,因此P300异常本质上反映了脑实质器质性病变[20-21]。目前在AD研究领域普遍认为神经元凋亡、轴突变性、tau蛋白累积以及营养不良相关神经疾病是P300异常的主要因素[22];(3)近年来部分研究体外细胞试验发现通过AD7c-NTP重组质粒转染PC12细胞,细胞内NOS活性明显增高[23],SOD活性明显降低,可见AD7c-NTP神经细胞发生了氧化损伤,最终抑制细胞增殖、导致细胞凋亡[24],这些结果共同提示AD7c-NTP参予MCI的发生发展并造成AD的早期病理改变,从而导致脑功能异常,体现为包括P300在内的脑功能异常改变。

    AD的发生发展是复杂的病理生理学过程,受多因素共同影响,但最终的病理学表现都是以中枢神经系统神经元的受损、凋亡以致脑萎缩。本研究发现尿AD7c-NTP水平升高与轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment ,MCI)至AD过程中神经元受损相关;而P300检查异常提示脑功能受损,二者具有共同的病理生理学基础。本研究发现,通过联合检验学与功能学检查,可以有效提高MCI的检出率,从而可以作为临床早期诊断、治疗AD的重要参考指标,同时也可以作为筛查MCI与早期AD的参考依据,而其病理生理学机制也将成为未来重要的研究方向。

  • 图  1  健康对照P300检测,潜伏期为337ms

    Figure  1.  P300 test in Healthy control ,the incubation period is 337 ms

    图  2  AD患者P300检测,潜伏期为367 ms

    Figure  2.  P300 test in AD patient,the incubation period is 367 ms

    图  3  单独尿液AD7c-NTP水平检测、P300检查及两者联合检查ROC曲线图

    Figure  3.  ROC curves of urine AD7c-NTP level alone,P300 and combined tests

    表  1  实验研究对象一般资料比较 [($ \bar x \pm s $)/n(%)]

    Table  1.   Comparison of general data of experimental subjects [($ \bar x \pm s $)/n(%)]

    项目健康对照组MCIADχ2/FP
    性别(男/女) 36/42 22/50 48/60 4.629 0.99
    年龄(岁) 60.48 ± 6.93 60.8 ± 7.14 68.8 ± 7.20 41.89 0.000*
    受教育年限(a) 9.35 ± 2.98 8.90 ± 2.50 8.51 ± 2.27 2.55 0.08
      *P < 0.05。
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    表  2  MMSE及ADL评分在不同分组中的比较[($ \bar x \pm s $)/n(%)]

    Table  2.   Comparison of MMSE and ADL scores in different groups [($ \bar x \pm s $)/n(%)]

    项目健康对照组MCIADχ2/FP
    MMSE评分(分) 26.61 ± 1.76 20.33 ± 2.39 11.05 ± 2.59 1063.7 0.001*
    ADL评分(分) 7.07 ± 3.31 19.06 ± 1.72 34.40 ± 5.78 954.54 0.001*
      *P < 0.05。
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    表  3  尿AD7c-NTP水平与P300在不同分组中的比较[($ \bar x \pm s $)/n(%)]

    Table  3.   Urinary AD7c-NTP levels compared with P300 in different groups[($ \bar x \pm s $)/n(%)]

    项目健康对照组MCIADFP
    尿AD7c-NTP(ng/mL) 0.82±0.14 1.50±0.48 2.55±0.75 228.15 0.001*
    P300潜伏期(ms) 330.7±16.41 363.7±15.29 389.3±26.64 174.6 0.001*
      *P < 0.05。
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    表  4  单独尿液AD7c-NTP水平检测、P300检查及两者联合检查对MCI的诊断效能

    Table  4.   Diagnostic efficacy of urine AD7c-NTP level alone,P300 and combined tests for MCI

    项目AUC(95%CI标准
    错误a
    渐近
    显著b
    P
    尿AD7c-NTP0.843(0.777~0.909)0.0340.0000.001*
    P300潜伏期0.830(0.764~0.897)0.0340.0000.001*
    2指标联合检测0.929(0.892~0.967)0.0190.0000.001*
      a.按非参数假定; b.原假设:真区域 = 0.5。*P < 0.05。
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  • [1] 王雪莹,李明,卢志明,等. 阿尔茨海默病生物标志物应用指南及研究进展[J]. 中华预防医学杂志,2022,56(3):262-269. doi: 10.3760/cma.j.cn112150-20210916-00902
    [2] Knopman D S,Petersen R C. Mild cognitive impairment and midementia: A clinical perspective[J]. Mayo Clin Proc,2014,89(10):1452-1459. doi: 10.1016/j.mayocp.2014.06.019
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出版历程
  • 收稿日期:  2023-01-28
  • 网络出版日期:  2023-04-24
  • 刊出日期:  2023-04-25

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