Voluntary Exercise Training Attenuated the Proliferation and Growth of Human Breast Cancer with BRCA1 Mutation by Regulating Caspase-3 Activity
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摘要:
目的 探讨自主运动训练在乳腺癌发生发展中的作用及其机制。 方法 将携带原发性人乳腺癌基因1（breast cancer gene 1，BRCA-1）突变基因的癌细胞在体外进行培养，用连续14 d自主跑轮运动鼠血清以及静坐鼠血清处理BRCA-1突变肿瘤细胞，并将上述条件血清培养的乳腺癌细胞注射到BALB/c裸鼠皮下，观察经过不同处理后体内外BRCA-1突变乳腺癌细胞及移植瘤的情况。 结果 在体外，与静坐鼠血清处理组相比，自主运动鼠血清处理后抑制了BRCA-1突变乳腺癌细胞的活力、生长，促进其凋亡，差异具有统计学意义（P < 0.05）；在体内，自主运动鼠血清培养的BRCA-1突变乳腺癌细胞移植瘤较静坐对照组体积减小、生长缓慢（P < 0.05），体内外自主运动组均呈现出增强的Caspase-3活性（P < 0.05）。 结论 自主跑轮运动可能通过增强Caspase3的活性、抑制了BRCA1突变乳腺癌细胞以及其在BALB/c裸鼠皮下异种移植瘤的增殖、促进肿瘤细胞凋亡，从而抑制其体内外的生长。 Abstract:Objective This study aims to explore the role and mechanism of voluntary exercise training in the development and progression of breast cancer. Methods Primary human Breast Cancer gene 1-mutation （BRCA-1 mutation） cancer cells were cultured in vitro, before treated with the serum of wheel running rats and sedentary rats for 14 consecutive days. The cells cultured in above conditions were injected subcutaneously into BALB/c nude mice to observe the in vitro and in vivo breast cancer cells with BRCA-1 mutation and tumor transplantation after different interventions. Results In vitro, compared with sedentary rat serum group, the activity and growth of BRCA-1 mutant breast cancer cells were inhibited and apoptosis was promoted after in the wheel running group. In vivo, the grafts of BRCA-1 mutated breast cancer cells cultured from in the wheel running group decreased in volume and grew slower compared with the sedentary group, and the wheel running group showed enhanced Caspase-3 activity both in vivo and in vitro. Conclusion Voluntary wheel running may attenuate the growth of BRCA1 mutant breast cancer cells and their proliferation and apoptosis in BALB/c nude mice by enhancing the activity of Caspase3, thus inhibiting the growth of breast cancer cells in vitro and in vivo. -
Key words:
- Breast cancer /
- Breast Cancer （BRCA） gene 1 /
- Voluntary running wheel /
- Proliferation /
- Apoptosis
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身体约束是重症监护病房常用的保护性护理措施，主要是用来约束烦躁、谵妄、意识不清和不配合的患者，防止非计划性拔管等不良事件的发生，从而保证医疗和护理工作不受干扰。目前，全球的身体约束率在不同的国家和地区差异较大，但都处于较高水平，据研究报道：国外ICU患者的身体约束率为0%～100%[1-4]不等，我国的身体约束率为38.8%～62.3%[5-8]。随着对身体约束的深入研究，越来越多的研究表明：不恰当或过度的身体约束可能导致患者遭受身体和心灵的双重创伤[9-10]，且有多项研究表明身体约束并不能有效预防非计划性拔管[11]，早在2004年，英国重症监护协会就呼吁：在身体约束前需要对患者进行详细规范的评估[12]，我国在2016年将“住院患者身体约束率”纳入13个护理质量敏感指标中[13]，但一直未出台相应的身体约束规范和指南，对于身体约束的时机以及相关评估工具的研究还处于起步阶段。肿瘤医院ICU大多都是癌症终末期患者，病情危重且复杂、病程长，预后差，癌痛明显、精神心理状况差，谵妄发生率高[14-17]。临床护士普遍采用经验性评估或仅结合携带管道重要程度和患者躁动程度进行简单评估，经验性评估主观性强，差异性大，无统一的评价标准，准确性也较难得知，往往导致身体约束使用不当以及滥用。因此，构建适合肿瘤医院ICU使用的身体约束评估量表势在必行。
1. 对象与方法
1.1 德尔菲专家咨询对象
选取广州、天津、长沙、成都、昆明5地三甲医院的26名专家进行咨询，纳入标准如下：（1）在肿瘤危重症领域有超过10 a工作经验；（2）副主任护师及以上职称；（3）本科及以上学历；（4）愿意配合本次研究，可以为本次研究提供建设性意见。
1.2 研究方法
1.2.1 成立课题研究小组
研究小组包括1名科主任、1名护士长、1名护理硕士研究生导师、1名护理质量管理专家、1名护理研究生、3名一线临床护理专家。研究小组的任务如下：（1）量表条目池的构建、专家函询表编制；（2）函询专家筛选，实施专家函询；（3）对各专家给出的意见与建议进行汇总、分析，并得出评分结果；（4）编制最终版肿瘤医院ICU患者身体约束评估量表。
1.2.2 确定条目池
课题组在前期文献回顾和半结构式访谈的基础上，根据护理专家意见，构建出包含：患者意识状态、谵妄、镇静-躁动程度、管道数量、管道危险程度、疼痛、用药情况、肌力、护患比、自杀自残风险、合作程度、年龄、性别14个评估条目的条目池。
1.2.3 制定专家函询表
研究小组依据条目池制定专家函询表。函询表由3部分组成：（1）专家信，向专家介绍此次函询的目的和意义；（2）《肿瘤医院ICU身体约束评估量表》专家咨询表[18-19]，包括2部分，第1部分为咨询表填写说明及要求，第2部分为问卷主体，共14个条目，并用LIKERT5级评分法对各条目“重要性”进行赋值，其中分数越高则重要性程度越高，同时设置补充、修改、删除栏，对专家关于各条目及等级划分的修改意见进行归纳整理；（3）函询专家信息表，包括职称、职务、学历、所从事领域及工作年限、年龄、对身体约束的熟悉程度（不熟悉0.2，不太熟悉0.4，一般熟悉0.6，较为熟悉0.8，非常熟悉1.0）、对本研究的判断依据等，见表1。
表 1 专家判断系数赋值Table 1. Assignment of expert judgment coefficient专家判断依据 大 中 小 理论依据 0.3 0.2 0.1 实践经验 0.5 0.4 0.3 国内资料 0.1 0.1 0.05 直觉 0.1 0.1 0.05 1.2.4 专家函询过程
研究小组提前与专家取得联系，征得专家同意后以电子邮件或现场发放的方式发放问卷，上一轮问卷回收后，及时进行统计分析，并根据专家意见形成下一轮函询问卷。本研究条目筛选标准如下：重要性赋值均值 > 4.0分且变异系数 < 0.2。两轮函询后专家意见趋于一致，结束函询，初步确定了肿瘤医院ICU身体约束评估条目，第二轮专家函询中加入了优序图法确定条目权重。经过两次函询，合并删除了4个条目，修改了6个条目，最终形成了包含10个条目的肿瘤医院ICU患者身体约束评估量表。
1.3 统计学处理
所有数据均由双人核对并录入，采用SPSS 17.0、Excel 2016录入数据并完成数据的处理和分析。用均数±标准差的方式表示正态分布的计量资料；用百分比和频数表示计数资料；用问卷回收率表示专家积极系数；用权威系数（Cr）表示专家权威程度；用均数和变异系数来表示专家意见的集中程度。
2. 结果
2.1 专家一般资料
本研究最终选定的咨询专家包括副院长、护理部主任、护理部副主任、科护士长、临床一线护理专家共26人，见表2。
表 2 函询专家基本资料（n = 26）Table 2. Basic information of experts consulted by correspondence （n = 26）基本情况 专家人数（n） 构成比（%） 年龄构成 30～39岁 5 19 40～49岁 12 46 50岁及以上 9 35 学历分布 本科 20 77 硕士及以上 6 23 职务 副院长 2 8 护理部主任 2 8 护理部副主任 4 15 护士长 11 42 临床一线护理专家 7 27 职称 主任护师 5 19 副教授 1 4 副主任护师 20 77 工作年限 10～19 a 5 27 20～29 a 11 42 30 a及以上 10 38 职业 护理管理 14 54 护理教学 5 19 临床护理 7 27 2.2 专家的积极系数
本研究分两轮进行，每轮共发出26份专家函询，均全部回收，两轮专家函询的有效回收率均为100%，所以两轮专家函询的积极系数为100%，其中有15位专家在第一轮咨询后就给出了建议，总计15条，说明专家有着较高的积极程度和合作程度，比较重视本项研究工作。
2.3 专家的权威系数（Cr）
专家熟悉程度以及专家判断依据共同决定了权威系数（Cr）值的大小，本研究第一轮函询专家的权威系数是0.916，第二轮为0.910，见表3。
表 3 两轮函询的专家权威程度Table 3. The degree of authority of experts in two rounds of correspondence函询轮数 专家人数 判断依据（Ca） 熟悉程度（Cs） 权威系数（Cr） 第一轮 26 0.917 0.915 0.916 第二轮 26 0.900 0.920 0.910 2.4 专家意见的协调程度和集中程度
可以通过专家变异系数（CV）和专家协调系数（W）两个系数反应出来，两轮函询结果的变异系数分别是0.04～0.31，0.07～0.17，两轮咨询的协调系数为0.309和0.349，差异具有统计学意义，见表4。
表 4 专家意见的集中程度及协调程度Table 4. The degree of concentration and coordination of expert opinions函询轮数 重要性均数 变异系数 Kendall系数 W χ2 P 第一轮 3.12～4.96 0.04～0.31 0.309 104.379 0.001 第二轮 4.00～4.88 0.07～0.17 0.349 81.687 0.001 2.5 条目修改情况
第一轮专家咨询后，课题组对变异系数 > 0.2，重要性赋值均值 < 4.0的条目，即用药情况、管道数量、性别、年龄进行了讨论并删除，结合专家文字意见对量表进行了如下修改：（1）将意识状态中“清醒”的表述修改为“意识清醒，定向力正常”；（2）将“意识模糊”的表述修改为“意识模糊，定向障碍”；（3）将“压迫止血的三腔二囊管，经消化道手术后的鼻胃管、鼻肠管，静脉滴注维持血流动力学稳定药物的管道”加入到高危管道中，将“无创呼吸机面罩”加入到中危管道中。第二轮专家函询后，每个条目的评分均值 > 4.0分且变异系数 < 0.2，条目未做新增和删除，专家又提出了一些新的意见和建议，课题组根据专家文字意见对量表条目进行了如下修改：采用《护士用自杀风险评估表NGASR》[20-21]来对肿瘤ICU患者进行自杀自残风险评估，风险等级划分为：NGASR ≤ 5分低自伤自杀风险；6分 ≤ NGASR ≤ 8分为中自伤自杀风险；9分 ≤ NGASR ≤ 11分为高自伤自杀风险；NGASR≥12分为极高自伤自杀风险；第二轮专家函询结果见表5。
表 5 第二轮专家函询结果（$\bar x \pm s $ ）Table 5. Results of the second round of expert consultation （$\bar x \pm s $ ）条目 重要程度 变异系数 权重系数 年龄 4.00 ± 0.68 0.17 2.09% 意识状态 4.85 ± 0.36 0.07 10.26% 镇静躁动程度 4.88 ± 0.32 0.07 12.22% 谵妄 4.88 ± 0.32 0.07 14.06% 自伤自杀风险 4.73 ± 0.59 0.13 12.09% 肌力分级 4.46 ± 0.75 0.17 9.79% 疼痛 4.73 ± 0.52 0.11 11.62% 合作程度 4.73 ± 0.44 0.09 10.81% 管道高危程度 4.62 ± 0.56 0.12 9.62% 监护情况 4.50 ± 0.69 0.15 7.44% 2.6 形成初表
经过两轮德尔菲专家咨询，最终形成包含年10个一级条目40个等级条目的肿瘤医院ICU身体约束评估量表，课题组结合临床实际情况和优序图法赋权的结果对量表进行赋分：谵妄、镇静躁动程度、自伤自杀风险、疼痛、合作程度，风险赋值给予最高分5分，意识状态给予风险赋值4分，管道高危程度、双上肢肌力分级，监护情况给予赋值3分，年龄给予赋值2分，基于赋分的评估见表6。
表 6 肿瘤医院ICU患者身体约束评估量表Table 6. Body restraint assessment scale for ICU patients in tumor hospital分值
评估条目0分 1分 2分 3分 4分 5分 年龄 18～64岁 ≥ 65岁 监护情况 家属陪护或者
护患比1∶1护患比1∶2 护患比1∶3 护患比1∶3以上 管道高危程度 无管道 低危 中危 高危 双上肢肌力分级 ≤ II级 Ⅲ级 IV级 V级 意识状态 昏迷 意识清醒，
定向力正常昏睡 嗜睡 意识模糊，
定向力障碍镇静躁动程度 RASS≤ −3 RASS：−2～0 RASS：1～2 RASS：3～4 谵妄 阴性或者不可
评估，睡眠中阳性 癌痛 无痛（CPOT：0～2） 轻度疼痛
（CPOT：3～4）中度疼痛
（CPOT：5～6）重度疼痛
（CPOT：7～8）自伤自杀风险 低自伤自杀风险
（NGASR≤ 5分）中自伤自杀风险
（6分≤ NGASR≤ 8分）高自伤自杀风险
（9分≤ NGASR≤ 11分）极高自伤自杀风险
（NGASR≥ 12分）配合程度 患者治疗依从性好，
完全能配合治疗依从性差，
劝说有效治疗依从性差，治疗时
较不配合，无对抗行为非自愿住院，治疗时
极不配合，有对抗行为2.7 约束等级划分
使用肿瘤ICU身体约束评估量表对云南省肿瘤医院ICU患者进行评估，根据评估量表得到的分值和患者实际约束情况从低到高将约束等级划分为三个等级：（1）得分 < 12分，不约束；（2）得分12～21分，应用约束替代措施，约束替代措施有效，不约束；约束替代措施无效，约束；（3）得分 ≥ 22分，根据情况选择合理的身体约束方式。
3. 讨论
3.1 本研究的科学性与可靠性
德尔菲专家咨询法是一种相当重要的决策和评估工具，其中最关键的是挑选专家，本研究咨询的26位专家均为本科及以上学历者（100%），硕士及以上学历者为6位（23%），拥有高级职称的专家比例为100%，均有11～38 （25.88±7.56）年相关领域的从业经验，说明咨询专家的护理教学、护理管理、临床一线护理经验十分丰富。本研究两轮专家函询拥有100%的回收率，有15位专家在第一轮咨询后就给出了建议，总计15条，说明专家有着较高的积极程度和合作程度，比较重视本项研究工作。本研究第一轮专家权威系数均值为0.916，第二轮为0.910，说明本研究结果可靠。第一轮咨询的专家协调程度为0.309，第二轮为0.349，具有统计学意义，说明专家意见集中程度较高，所以，本研究结果是科学可靠的，基于德尔菲法构建的《肿瘤医院ICU身体约束评估量表》较为科学、合理。
3.2 量表条目的形成
本量表经过文献回顾，半结构式深度访谈得到条目池，在制定第一轮德尔菲咨询问卷时，用GCS昏迷评分来评估患者的意识状态，但有小组成员认为GCS昏迷评分无法准确预测患者非计划性拔管的危险性，“昏迷、昏睡、嗜睡、意识模糊”的表述更为合理，分级更科学，经课题小组一致同意后，予以采纳。在第一轮德尔菲专家函询的过程中，有专家认为：（1）用药情况和谵妄相重复，有多位学者的Logistic回归分析显示：使用镇痛镇静药物，尤其咪达唑仑是ICU患者发生谵妄的独立危险因素[17, 22]，只需要保留谵妄这一条目即可。（2）攻击行为与镇静躁动程度相重复，临床上正常的患者是不会攻击医务人员的，只有当患者出现意识状态改变、定向障碍、幻觉，对周围的人和物产生恐惧等谵妄表现时，出于保护自我的目的才会出现攻击医务人员的行为，而在镇静躁动程度的评估中也有对患者攻击行为的评估，经课题小组讨论后，决定删除攻击行为。（3）高危管道的囊括不够全面，有一些重要的管道：比如压迫止血的三腔二囊管、消化道手术后的营养管和胃管也属于高危管道，当患者病情危重，循环不稳定，静脉输液管道就显得尤为重要，此时静脉输液管道就属于高危管道，课题组采纳了专家的意见。第二轮德尔菲专家咨询中，有专家认为：（1）对患者进行身体约束的主要目的是预防患者非计划性拔管，当双手肌力 > II级时患者才有能力进行非计划性拔管，建议将“肌力分级”的表述修改为“双上肢肌力分级”，课题组予以采纳。（2）自杀自残风险等级描述主观性太强，专家建议用《护士用自杀风险评估表NGASR》来评估患者的自伤自杀风险更为客观，同质化更高。陈璐的研究显示：ICU患者身体约束使用率为45.7%，其中65岁以上老年人占41.5%，65岁以上的老年人由于意识水平的下降使得对外界事物认知能力降低，不能较好地配合治疗护理，跌倒/坠床、非计划性拔管等不良事件风险增高，导致约束风险增加[23]，因此在年龄划分时，将65岁作为年龄等级划分的分界线是科学合理的。
3.3 构建肿瘤医院ICU身体约束评估量表的意义
ICU患者的身体约束与多方面因素有关，目前临床缺乏适用于肿瘤医院ICU的身体约束的客观评估量化工具，构建符合肿瘤医院使用的《肿瘤ICU身体约束评估量表》，可为肿瘤医院ICU医护人员提供量化的客观评估工具，有利于护理人员对非计划性拔管的高危因素和高风险病人有更加全面的认识，有针对性地进行重点预防与护理，避免不必要和不恰当的约束。
本研究在编制量表期间严格把控各个环节，所构建的肿瘤医院ICU身体约束评估量表测量内容全面，条目科学合理，具有良好的信度和效度，可以为肿瘤医院医护人员对肿瘤ICU患者进行身体约束决策提供参考和指导，但该研究纳入的样本量较小，规模也较小，所以该量表评估的准确性和有效性还有待于进一步研究。
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图 1 自主跑轮运动对荷瘤裸鼠体重的影响
Figure 1. Effect of voluntary wheel running on body weight of nude mice with tumor
图 2 自主跑轮运动鼠条件血清处理抑制了乳腺癌细胞的增殖活力
MTT检测各组条件血清处理BRCA1-mut细胞的增殖活力。自主运动鼠条件血清处理降低了肿瘤细胞在体外的增殖活力。与静坐鼠条件血清处理组相比：*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。
Figure 2. Conditioned serum treatment inhibits the proliferation of breast cancer cells
图 3 自主跑轮运动鼠条件血清处理促进了乳腺癌细胞的凋亡
流式细胞术检测自主运动鼠条件血清及静坐鼠条件血清处理后BRCA1-mut细胞在体外的凋亡情况。A：2组乳腺癌BRCA1-mut细胞的凋亡率比较；B：2组经流式检测显示乳腺癌BRCA1-mut细胞呈现不同的对PI（提示细胞死亡）与Annexin V-FITC荧光染料（提示细胞凋亡）的着色比率，自主运动鼠条件血清处理后有更多的细胞发生凋亡。与静坐鼠条件血清处理组相比：*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。
Figure 3. Conditioned serum treatment promotes apoptosis of breast cancer cells
图 4 自主跑轮运动抑制了BRCA1-mut乳腺癌移植瘤在裸鼠体内的生长
A：自BRCA1-mut细胞皮下注射开始至第77天期间2组裸鼠移植瘤的体积比较；B：BRCA1-mut细胞皮下移植注射后77天分离2组裸鼠皮下肿瘤的代表性对比图；C：BRCA1-mut细胞皮下注射后第77天观察结束时2组裸鼠移植瘤的重量比较。与静坐对照组相比：*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。
Figure 4. Voluntary running wheel exercise inhibites the growth of BRCA1-mut breast cancer grafts in nude mice
图 5 自主跑轮运动诱导了BRCA1-mut乳腺癌移植瘤的凋亡（×400）
自主运动对BRCA1-mut乳腺癌细胞裸鼠移植瘤细胞凋亡的检测，用TUNEL末端标记法对各组凋亡情况做检测。A：各组组织TUNEL染色着色细胞，箭头标示的为TUNEL阳性染色细胞，放大倍数为400倍；B：各组TUNEL阳性染色细胞计数结果。与静坐对照组相比：*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。
Figure 5. Voluntary running wheel induces the apoptosis of the BRCA1-mut breast cancer cells transplanted tumors in the nude mice （×400）
图 6 自由运动激活BRCA1-mut乳腺癌细胞及移植瘤的Caspase 3
自主运动对体外培养的BRCA1-mut乳腺癌细胞及裸鼠移植瘤内Caspase 3活性及活化片段的影响。A：自主运动组与静坐对照组中移植肿瘤内Caspase 3的活性比较；B：自主运动组与静坐对照组中移植肿瘤内Caspase 3活性片段的表达检测；C：自主运动鼠条件血清及静坐鼠条件血清处理后BRCA1-mut细胞Caspase 3的活性比较；D：自主运动鼠条件血清及静坐鼠条件血清处理后BRCA1-mut细胞Caspase 3活性片段的表达检测。O.D.405，405 nm 波长下酶标仪检测到的光密度值。与静坐鼠条件血清处理组相比：*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001。
Figure 6. Voluntary running wheel increases the Caspase 3 activity in either of BRCA1-mut breast cancer cells and transplanted tumorsin nude mice
表 1 携带BRCA1突变基因的乳腺癌患者BRCA1的突变状况及信息
Table 1. BRCA1 gene mutation status and clinical information of breast cancer patients
BRCA1 突变类型（n） 家庭表型（n） 患者年龄（岁）（n） 组织学分类（n） 肿瘤分期（0-Ⅳ期）（n） K679X（5） family BC#（16） < 30（1） 小叶型（5） ⅡA&（5） 185delAG（4） family OC（2） 30～35（8） 导管型（25） ⅡB（5） E1353X（5） family BC及 OC（1） 36～40（2） 混合型（1） ⅢA（8） 5382insC（4） 无（12） 41～45（6） ⅢB（7） S770X（4） 46～50（7） ⅢC（5） S868X（3） 51～55（4） Ⅳ（1） 231delAA（3） 56～60（2） 8548delAAGG（1） >60（1） 335delA（1） IVS17+2T>C（1） #，家庭表型，包括：家族性乳腺癌（family breast cancer，family BC），家族性卵巢癌（family ovarian cancer，family OC）；&，乳腺癌分期根据国际通用的UICC （union for international cancer control） 以及AJCC （American joint committee on cancer） 标准进行[11]。 
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